Perdarahan Uterus Disfungsional (Dysfunctional Uterine Bleeding)

DEFINISI Perdarahan Uterus Disfungsional (PUD) atau Dysfunctional Uterine Bleeding adalah perdarahan abnormal baik jumlah, frekuensi dan lamanya terjadi baik di dalam maupun di luar siklus menstruasi, karena gangguan fungsi mekanisme pengaturan hormon (hipotalamus-hipofisis-ovarium-endometrium), tanpa kelainan organik uterus, medikasi, penyakit sistemik maupun kehamilan. ETIOLOGI Etiologi PUD adalah karena adanya kondisi Estrogen breakthrough ataupun withdrawal bleeding, Progestin breakthrough/ withdrawal bleeding. KLASIFIKASI Usia: o Perimenars o Reproduksi o Perimenopause Etiologi: o Ovulatorik o Anovulatorik o Folikel o Persistens Kadar Hb: o Ringan o Sedang o Berat Klinis:

o Akut o Kronis PATOFISIOLOGI Patologi PUD bervariasi. Gambaran penting salah satunya yaitu gangguan pada hipotalamus-pituitari-ovarium sehingga menimbulkan siklus anovulatorik. Kurangnya progesteron meningkatkan stimulasi esterogen terhadap endometrium. Endometrium yang tebal berlebihan tanpa pengaruh progesterone, tidak stabil dan terjadi pelepasan irregular. Secara umum, semakin lama anovulasi maka semakin besar risiko perdarahan yang berlebihan. Ini adalah bentuk DUB yang paling sering ditemukan pada gadis remaja. Sekitar 90% perdarahan uterus disfungsional (perdarahan rahim) terjadi tanpa ovulasi (anovulasi) dan 10% terjadi dalam siklus ovulasi. Pada siklus ovulasi Perdarahan rahim yang bisa terjadi pada pertengahan menstruasi maupun bersamaan dengan waktu menstruasi. Perdarahan ini terjadi karena rendahnya kadar hormon esterogen, sementara hormon progesteron tetap terbentuk. DUB ovulatori dipikirkan disebabkan terutama karena dilatasi vascular Wanita dengan perdarahan ovulatori kehilangan darah pada kecepatan 3x lebih cepat daripada wanita dengan menstruasi normal, namun jumlah arteriole spiral tetap sama atau tidak meningkat Pembuluh yang mensuplai endometrium mengalami penurunan tonus vascular peningkatan kehilangan darah dari terjadinya dilatasi vascular Beberapa penyebab dari perubahan tonus vascular ini telah dipikirkan dan prostaglandin dipikirkan menjadi penyebab kuat. Korpus luteum persisten; dijumpai perdarahan dengan ovarium membesar. juga menyebabkan pelepasan endometrium tidak teratur (irregular shedding) Diagnosis irregular shedding dibuat dengan kerokan yang tepat pada waktunya, yakni menurut Mc Lennon pada hari ke-4 mulainya perdarahan dijumpai endometrium dalam tipe sekresi dan nonsekresi

Hipertensi; pada wanita dengan hipertensi dapat terjadi pecahnya pembuluh darah dalam uterus. Insufisiensi korpus luteum dapat menyebabkan premenstrual spotting, menoragia, atau polimenorrhea. Dasarnya ialah kurangnya produksi progesterone disebabkan oleh gangguan LH releasing factor. Diagnosis dibuat, apabila hasil biopsy endometrial dalam fase luteal tidak cocok dengan gambaran endometrium yangs seharusnya didapat pada hari siklus yang bersangkutan.

Kelainan darah, seperti purpura trombositopenik, dan gangguan dalam mekanisme pembekuan darah.

Pada siklus anovulasi Perdarahan rahim yang sering terjadi pada masa pre-menopause dan masa reproduksi. Hal ini karena tidak terjadi ovulasi, sehingga kadar hormon esterogen berlebihan sedangkan hormon progesteron rendah. Akibatnya dinding rahim (endometrium) mengalami penebalan berlebihan (hiperplasi) tanpa diikuti penyangga yang memadai. Kondisi inilah penyebab terjadinya perdarahan rahim karena dinding rahim yang rapuh. Saat ovulasi tidak terjadi tidak ada progesterone yang diproduksi endometrium tetap berada pada fase proliferative. Pada jaringan penghancuran stroma, pengurangan densitas arteriol, dan peningkatan kapilari yang berdilatasi dan tidak stabil Proliferasi tanpa peluruhan suplai pembuluh darah endometrium terus bertumbuh Jaringan endometrium menjadi tidak stabil, rusak dan keluar melalui uterus Endometrium yang mula-mula proliferatif dapat terjadi endometrium yang bersifat hyperplasia kistik. Jika gambaran itu dijumpai pada sediaan yang didapat dari kerokan, dapat diambil kesimpulan bahwa perdarahan bersifat anovulator. MANIFESTASI KLINIS

Terminologi yang sering digunakan untuk mendeskripsikan dysfunctinal uterine bleeding : Menorraghia - perdarahan uterus pada interval yang regular namun mengalami perpanjangan ( > 7 hari) atau perdarahan yang masive (>80 ml per hari) Metroraghia perdarahan uterus yang terjadi pada interval iregular dan lebih sering daripada interval yang normal (siklus pendek/polimenorrhea) Menometroraghia perdarahan uterus yang terjadi dengan interval iregular lebih sering dari normal dan mengalami perpanjangan atau perdarahan yang masive Intermenstrual bleeding perdarahan uterus dengan jumlah bervariasi terjadi diantara periode mens reguler Midcycle spotting atau flek flek terjadi tepat sebelum ovulasi, terutama dari estrogen level yang turun Postmenopause bleeding perdarahan berulang yang terjadi pada wanita menopause minimal 6 bulan hinggal 1 tahun setelah berhentinya mens. Pada siklus ovulasi Karakteristik perdarahan bervariasi, mulai dari perdarahan banyak tapi jarang hingga spotting atau perdarahan yang terus-menerus. Perdarahan ini kurang lebih 10/5 dari perdarahan disfungsional dengan siklus pendek (polimenorea) atau panjang (oligomenorea). Pada siklus anovulasi Perdarahan tidak terjadi bersamaan. Permukaan dinding rahim di satu bagian baru sembuh lantas diikuti perdarahan di permukaan lainnya. Jadilah perdarahan rahim berkepanjangan. DIAGNOSIS Evaluasi DUB meliputi menentukan penyebab dan mengeluarkan kanker endometrial sebagai penyeab. Algoritma dapat digunakan untuk memulai anamnesa. Faktor yang penting untuk ditanyakan seperti: umur pasien

 mens terakhir mens terakhir yang normal jumlah dan durasi perdarahan perdarahan postcoital pengobatan (hormon, NSAIDs, atau warfarin) riwayat kelainan endokrin gejala kehamilan gejala koagulopati riwayat KB riwayat trauma Pemeriksaan fisik umum fokus pada gejala endokrinopati seperti: polikistik ovary disease (obesitas dan hiperandrogenism) hiperprolaktinemia hipotiroidisme Pemeriksaan pelvis tidak diperlukan untuk pasien oligomenorrhea yang tidak aktif secara seksual dan dalam 18 bulan setelah haid pertama. Pemeriksaan gineklogik termasuk inspeksi vagina dan cervix untuk melihat adanya lesi (polip, leimyoma, robekan, malignancy, atau abortus inkomplet) atau infeksi Ukuran, bentuk, posisi, dan konsistensi uterus harus diperiksa Diperhatikan bila terdapat tanda kehilangan darah

Adanya kenaikan temperatur basal 0.3 0.6 derajat merupakan indikasi terjadinya ovulasi4 Juga dapat digunakan dengan mengukur serum progesterone pada fase luteal, bila lebih dari 3mg/dl mengindikasikan terjadinya ovulasi4

Pemeriksaan penunjang 1. Endometrial Biopsy

Merupakan yang paling sering dilakukan untuk diagnosa pada DUB. Memberikan sampel yang adekuat untuk diagnosis problem di endometrial pada 90-100% kasus namun gagal untuk mendeteksi polip dan leimyoma. Sebaiknya sample diambil pada akhir siklus agar dapat diketahui telah terjadi ovulasi atau tidak. Indikasi dilakukan biopsy endometrial pada pasien dengan dysfunctional uterine bleeding : wanita diatas 35 tahun atau lebih pasien obesitas wanita yang mengalami periode lama terpapar stimulasi estrogen wanita dengan anovulasi kronik Wanita dengan amenorrhea selama 1 tahun/lebih lalu mengalami perdarahan uterus Wanita dengan ketebalan endometrial lebih dari 12 mm2 Biopsy endometrium juga diindikasikan pada wanita dibawah 35 tahun bila terdapat factor resiko kanker endometrial seperti obesitas, anovulasi kronik, riwayat kanker payudara, riwayat pengobatan dengan tamoxifen, dan adanya riwayat keluarga dengan kanker payudara atau kanker kolon. 2. USG Memberikan informasi mengenai stage ovulatori dari endometrium yang memiliki 93% korelasi dengan diagnosis histologis ketebalan endometrium a. kurang dari 4 mm endometrial sampling tidak perlu dilakukan pada pasien tersebut.4 b. Normal 5 12 mm mungkin membutuhkan biopsy, terutama bila mereka memiliki faktor resiko untuk kanker endometrial, factor resikonya adalah umur 45 tahun ke atas, berat 90 kg atau lebih, memiliki sejarah infertilitas, riwayat keluarga dengan kanker kolon, dan nuliparitas.2 c. lebih dari 12 mm biopsy harus dilakukan

3. Dilatation & Curetage Memberikan sample yang lebih banyak dari kavitas uterus dan memiliki keuntungan diagnostik dan terapeutik

Memiliki sensitivitas yang lebih besar daripada biopsy endometrial, terutama dengan lesi in situ yang lebih kecil. Sering digunakan saat endometrial biopsy tidak cukup atau terjadi stenosis pada cervical os atau penanganan DUB gagal. D&C fraksional biasanya tidak digunakan pada remaja karena mereka jarang memilki kanker endometrial dan prosedurnya yang dapat merusak cervix atau uterus.

D&C terbagi menjadi D&C diagnostik dan fraksional. D&C diagnostik berguna untuk mengevaluasi histology dari endometrium, sedangkan D&C fraksional juga berguna untuk mengevaluasi endocervix dan untuk melakukan biopsy ektocervix dan zona transformasi.

Indikasi diagnostic: menorraghia suspek malignancy atau pre malignancy post menopausal bleeding abnormal cytology (cone biopsy untuk karsinoma cervix) terdapat sisa materi di kavitas endometrium untuk mengevaluasi temuan di dalam uterus setelah imaging seperti polip, atau fibroid mengevaluasi dan menyingkirkan sisa cairan dalam kavitas endometrium (hematometra, pyometra) dan untuk mengurangi cervical stenosis bila endometrial biopsy dalam lingkungan office gagal dilakukan karena cervical stenosis atau sample yang diambil kurang untuk diagnostik atau ssat USG terdapat bayangan karena adanya pelvic mass, leimyoma, atau usus untuk mengambil sample endometrial bersamaan dengan histeroskopi, laparoskopi Infertilitas

Indikasi terapeutik: mengambil sisa konsepsi (abortus inkomplit, missed abortion, abortus septic) atau polip prosedur suction untuk manajemen perdarahan uterus atau menometroraghia dysmenorrhea penanganan dan evaluasi untuk gestational tropoblastic disease perdarahan yang tidak merespon terhadap terapi hormon bersamaan dengan ablasi endometrial untuk mengevaluasi histology dari endometrium postpartum bleeding dan adanya sisa hematometra pencarian IUD yang hilang untuk memasukan zat radioaktif sebagai terapi pada malignancy uterus dan cervix Pada wanita dibawah usia 35-40 tahun yang mengalami perdarahan uterus, penanganan yang pertama dilakukan harus terapi hormon selama beberapa siklus dan bukan D&C.13 Kontraindikasi: cervical os tidak terlihat kehamilan obstruksi vagina

4. Histereskopi Lebih sensitive dibandingkan D&C fraksional, terutama untuk mendiagnosa polip dan submukosal leimyoma Bila dikombinasikan dengan biopsy endometrial, akurasi nya mencapai 100% dalam mendiagnosa displasia endometrial dan kanker. Kadang juga dibutuhkan untuk staging occult cancer

5. Saline infusion sonography Pada test ini, dilakukan transvaginal USG setelah cairan saline sterile dimasukkan ke dalam uterus. Prosedur ini memberikan gambaran yang lebih jelas mengenai bagian dalam uterus dan dapat lebih mendeteksi lesi kecil Algoritma diagnosis DUB

PENATALAKSANAAN TERAPI NSAIDs Asam Tranexamic Etamsylate Progestin oral COC (combination oral contraception) Androgen (danazol &gestrinone) GnRH agonis Levonesgestrel-containing intrauterine system Tablet besi OPERASI DILATATION & CURRETAGE HISTEREKTOMI NSAID Menorragia dapat dikurangi dengan obat anti inflamasi non steroid. Fraser dan Shearman membuktikan bahwa OAINS paling efektif jika diberikan selama 7 hingga 10 hari sebelum onset menstruasi yang diharapkan pada pasien DUB ovulatori, tetapi umumnya dimulai pada onset menstruasi dan dilanjutkan selama espisode perdarahan dan berhasil baik. Obat ini mengurangi kehilangan darah selama menstruasi ( mensturual blood loss / MBL ) dan manfaatnya paling besar pada DUB ovulatori dimana jumlah pelepasan prostanoid paling tinggi. NSAID

Mefenamic Acid Naproxen Ibuprofen Flurbiprofen Meclofenamate Other Classes COCs Tranexamic acid Norethindrone

500 mg tid for 5 days, beginning withBonnar, 1996 menses 550 mg on first day of menses, then 275 mg Hall, 1987 daily 600 mg daily throughout menses Makarainen, 1986a 100 mg bid for 5 days, beginning with Andersch, 1988 menses 100 mg tid for 3 days, beginning withVargyas, 1987 menses One orally daily 1 g qid for 5 days, beginning with menses Agarwal, 2001 Bonnar, 1996

5 mg tid days 5 through 26 of cycle Irvone, 1998 (ovulatory DUB). 5 mg tid days 15 through Higham, 1993 26 of cycle (anovulatory DUB) 100 mg or 200 mg daily throughout cycle

Danazol GnRH agonists LNG-IUS

Chimbira, 1980b

3.75 mg IM each month (maximum 6 Shamonki, 2000 months of use) Intrauterine placement Reid, 2005

ASAM TRANEXAMIC Antifibrinolitik memblok binding dari lysine pada plasminogen menyebabkan berkurangnya kadar plasmin dan menghilangkan aktvitas fibrinolitik dalam pembuluh endometrium untuk mencegah perdarahan. Pada wanita dengan DUB, terdapat peningkatan aktivitas fibrinolitik dalam endometrium. Asam Tranexamic hanya diberikan pada saat menstruasi dan memiliki efek samping yang minor sepeti fungsi gastrointestinal. dan menyebabkan peningkatan aktivitas trombotik sistemik.

ETAMSYLATE Agen hemostatik ini merupakan garam diethylammonium dari dihydroxy-2,5 Bekerja pada awal hemostasis dengan meningkatkan agregasi dan adesi platelet. Efektivitas nya bervariasi pada penelitian dari tidak ada hingga 50% mengurangi Dosis yang dianjurkan 500 mg, 4 kali sehari.

PROGESTIN ORAL Progestin memperlambat pertumbuhan endometrium dan pengeluaran yang terorganisasi dari endometrium Norethindrone/norethistherone atau medroxyprogesterone acetate 10 mg dimakan sekali sehari selama 10 hari, diikuti dengan pengurangan perdarahan 3-5 hari setelah terapi komplet COC Mengurangi dysmenorrhea dan memberi fungsi kontrasepsi Metode atrofi endometrium Bila terdapat perdarahan aktif 4 pil tiap 6 jam hingga perdarahan stop selama minimal 24 jam. Pendarahan akan menghilang dalam 48 jam Setelah perdarahan stop 3 pil per hari selama 3 hari kedepan , lalu diikuti dengan 2 pil per hari untuk 3 hari. Lalu selanjutnya diberikan regimen sehari sekali selama 21 hari. Hingga menstruasi berkurang. Setelah itu COC dapat di stop atau dilanjutkan untuk mengontrol siklus ANDROGEN-DANAZOL Untuk terapi jangka panjang, dosis yang sama diberikan selama 16-25 hari mengikuti siklus awal menstruasi. Menorraghia ovulatori tidak merespon terhadap progestin oral.

Danazol adalah derivatif isoxazole dari steroid sintetik 17 alfa-ethinyl testosterone. Danazol menyebabkan lingkungan yang hypoestrogenic hyperandrogenic atrofi endometrial,amenorrhea1

Untuk perdarahan menstruasi berat, direkomendasikan dosis 100-200 mg diberikan per oral setiap hari Efek samping androgenic : penambahan berat badan, muka berminyak, dan jerawat.

ANDROGEN-GESTRINONE Gestrinone adalah derivat sintetik dari nucleus steroid 19-nortestosterone. Mekanisme aksi, efek samping, dan indikasinya untuk terapi menorraghia sama dengan danazol. Dosis rekomendasi nya untuk terapi menorraghia adalah 2.5 mg setiap hari nya tiap 3-4 hari. GnRH AGONIS Efek hypoestrogenik yang dihasilkan oleh obat ini memicu atrofi endometrial dan amenorrhea pada kebanyakan wanita. Efek sampingnya dapat dramatis termasuk gejala menopause, efek samping jangka panjang berupa hilangnya masa tulang. Obat jenis ini dapat berguna untuk penggunaan jangka pendek untuk memicu amenorrhea dan memberi wanita waktu untuk mengumpulkan kembali sel darah merah setelah operasi Brand Name Decapeptyl Lupron Zoladex Synarel Geberic Name Triptorelin Leuprolide Acetate Goserelin Nararelin Dosage 3.75 mg depot IM monthly 3.75 mg depot IM monthly 3.6 mg depot SC monthly 200 mg taken twice daily as one spray into one nostril in the morning and one spray into the other nostril in the evening DILATATION & CURETAGE

Curet jarang digunakan untuk terapi jangka panjang karena efeknya hanya sementara Pada beberapa wanita, D&C dilakukan untuk menghentikan perdarahan massif yang disebabkan pemberian estrogen dosis tinggi1 Pada wanita dibawah usia 35-40 tahun yang mengalami perdarahan uterus, penanganan yang pertama dilakukan harus terapi hormon selama beberapa siklus dan bukan D&C.

HISTEREKTOMI Pengangkatan uterus merupakan terapi yang paling efektif untuk perdarahan dan kepuasan pasien mencapai 85% Kerugian dari histerektomi termasuk lebih seringnya terjadi komplikasi intraoperasi atau postoperasi dibandingkan dengan metode lainnya. Dana yang dikeluarkan juga lebih besar, waktu untuk operasi, rawat inap, dan pemulihan juga lebih besar.

PROGNOSIS Kontrasepsi hormonal dapat mengurangi kehilangan darah hingga 40-70% saat digunakan jangka panjang Setelah 48 bulan prosedur ablasi, 29% individu memerlukan prosedur lainnya Walaupun terapi medical sering digunakan pada awalnya, namun lebih dari setengah wanita dengan dysfunctional uterine bleeding menjalani histerektomi dalam 5 tahun.8 Histerektomi efektif dalam menangani masalah DUB pada 94.4% wanita. KOMPLIKASI Konsekuensi jangka panjang dari anovulasi kronik adalah hyperplasia endometrial dan karsinoma. Wanita yang mengalami anovulasi kronik memiliki 3 kali kemungkinan lebih untuk resiko terjadinya kanker endometrial. Hyperplasia endometrial

terjadi pada

5% dan kanker endometrial terjadi pada 0.5% wanita

premenopause yang menjalani sampling saat mengalami pendarahan disfungsional uterus Infertillitas akibat gangguan keseimbangan hormon kronik yang memblok terjadinya ovulasi. Anemia defisiensi besi terjadi pada 30% wanita yang menderita DUB.