La ingesta diettica de trigo y otros granos y su papel en la inflamacin

Karin de Punder 1 y 1,2 Pruimboom Leo, * 1 Universidad de Girona, Plaa Sant Domnec, 3Girona, Espaa; 2 Uni for Life de la Universidad de Graz, Austria

Resumen: El trigo es uno de los cereales ms consumidos en todo el mundo y constituye una parte sustancial de la dieta humana. Aunque el gobierno apoyado por guas alimentarias en Europa y los EE.UU. asesorar a las personas a comer cantidades adecuadas de productos de cereales (enteros) por da, granos de cereales contienen anti-nutrientes, tales como gluten y lectina que en los seres humanos pueden provocar disfuncin y enfermedad. En esta revisin se discute la evidencia de in vitro, in vivo en estudios de intervencin humana y que describen cmo el consumo de trigo, pero tambin otros granos, pueden contribuir a la manifestacin de la crnica inflamacin y enfermedades autoinmunes mediante el aumento de la permeabilidad intestinal y la iniciacin una respuesta inmune proinflamatoria. 1. introduccin La inflamacin es la respuesta del sistema inmune innato desencadenada por estmulos nocivos, microbianos patgenos y lesiones. Cuando el detonante permanece, o cuando las clulas inmunes son activadas de forma continua, una respuesta inflamatoria puede ser autosostenible y crnica. La inflamacin crnica se ha asocian con muchos trastornos mdicos y psiquitricos, incluyendo la enfermedad cardiovascular , sndrome metablico, el cncer, las enfermedades autoinmunes, la esquizofrenia y la depresin [1-3]. Adems, es habitualmente asociada con niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias y protenas de fase aguda, tales como interferones (IFNs), interleuquina (IL) -1, IL-6, factor de necrosis tumoral- (TNF-) y la protena C-reactiva (CRP). Si bien claras las fuentes de perifricos para esta inflamacin crnica son evidentes en algunas condiciones (es decir, la produccin de grasa de las citoquinas en el sndrome metablico), en otros trastornos, tales como mayor la depresin, la fuente inflamatoria no se entiende completamente. Vulnerabilidad gentica, estrs psicolgico y los malos hbitos alimentarios han sido repetidamente implicados como de importancia significativa en el desarrollo de un fenotipo inflamatorio [3-5]. Los factores dietticos asociado con la inflamacin incluyen un cambio hacia un mayor n-6: n-3 cidos grasos [5] y un alto la ingesta de azcares simples [6]. Otras sustancias en nuestra alimentacin cotidiana, como las que se encuentran en el trigo y otros los granos, tambin son capaces de activar las vas proinflamatorias.

2. Trigo, gluten y enfermedad 2,1. Trigo Alergia e Intolerancia La ingestin de productos de trigo se ha informado que es responsable de alrgica mediada por reacciones IgE. Trigo-dependiente inducida por el ejercicio anafilaxia es un sndrome en el que la ingestin de una trigo que contenan el producto seguido por el ejercicio fsico puede resultar en una respuesta anafilctica. Varias protenas presentes en el trigo, sobre todo protenas de gluten se ha demostrado que reaccionan con IgE en pacientes [7]. Otras respuestas alrgicas que parecen estar relacionados con una serie de protenas de trigo incluidas el asma del panadero, la rinitis y la urticaria de contacto [7,8]. Ms comn que las alergias de trigo son las condiciones que implican intolerancia trigo, incluyendo celaca enfermedad (CD), que se estima que afecta a 1% de la poblacin de Europa occidental, y dermatitis herpetiforme, que tiene una incidencia entre aproximadamente 2 veces y 5 veces menor que CD [9]. El cierre asociacin entre diabetes tipo 1 y CD [10] y la observacin de que las enfermedades autoinmunes parecen a ser ms frecuentes en los pacientes celacos y sus familiares [11] vincula la ingesta de trigo con varias otras condiciones. 2,2. Grano de trigo y gluten El gluten es el complejo principal protena estructural de trigo consta de gluteninas y gliadinas. Cuando harina de trigo se mezcla con agua para formar la pasta, las protenas del gluten forman una red continua que proporciona la cohesin y la viscoelasticidad que permite que la masa se transforme en pan, fideos y otros alimentos. Los contenidos de protena de trigo vara la constitucin de gluten entre 7% y 22% aproximadamente 80% de la protena total de la semilla [9]. Las Gluteninas son la fraccin de protenas de trigo que son solubles en cidos diluidos y son polmeros de protenas individuales. Las prolaminas son el alcohol soluble protenas de cereales y son expresamente mencionadas gliadinas del trigo. Las gliadinas son protenas monomricas y se clasifican en tres grupos: / -gliadinas, -gliadinas, y gliadinas[7]. 2,3. Gluten, gliadina y CD Gliadina eptopos de gluten de trigo y prolaminas relacionados de otros cereales que contienen gluten, incluyendo el centeno y la cebada, pueden desencadenar CD en personas genticamente susceptibles. Los sntomas de la esta enfermedad son la inflamacin de la mucosa, atrofia de las vellosidades pequeo intestino, aumento de la permeabilidad intestinal y mala absorcin de macro y micronutrientes. CD, un trastorno inflamatorio crnico mediado por Clulas T, es precedida por cambios en la permeabilidad intestinal y la actividad proinflamatoria de la innata sistema inmune. Pptidos de gliadina inmunomoduladores pueden ser reconocidos por clulas T especficas, un proceso que puede ser mejorado por la desamidacin de eptopos de gliadina por transglutaminasas tisulares que convierten en particular residuos de glutamina en cido glutmico resulta en una mayor afinidad por HLADQ2 o DQ8 expresado en las clulas presentadoras de antgeno-(APC) [10]. Los anticuerpos del suero, entre los cuales son anticuerpos contra transglutaminasas tisulares, se encuentran tambin en CD. El HLA-DQ2 o HLA-DQ8 se expresa en 99,4% de los pacientes que sufren de CD [10], sin embargo, curiosamente, hay un grupo de los pacientes que sufren de HLA-DQ2/DQ8-

negativo sntomas gastrointestinales que responden bien a un dieta libre de gluten. Este grupo de pacientes sensibles al gluten no tiene el CD y serologa histopatologa, pero s presenta los mismos sntomas y mejoras espectculos cuando a raz de una dieta libre de gluten [12,13]. 2,4. La gliadina y la inmunidad Hay por lo menos 50 eptopos de gliadina que ejercen inmunomodulador, citotxicos y gutpermeaabilidad actividades que pueden ser parcialmente remontan a diferentes dominios de -gliadina. Donde algunos pptidos inmunomoduladores gliadina activar clulas T especficas, otros son capaces de inducir una pro-inflamatoria respuesta inmune innata [10]. La estimulacin de las clulas inmunes por gliadina es no slo imitado a los pacientes de CD; la incubacin de clulas mononucleares de sangre perifrica (PBMC) de sano. Pacientes HLADQ2-los controles positivos y CD con pptidos de gliadina estimul la produccin de IL-23, IL1 y TNF -en todos los donantes probados. Sin embargo, la produccin de citoquinas fue significativamente mayor en PBMC derivadas de pacientes con EC [14]. Se obtuvieron resultados similares por Lammers et al. [15], quien demostr que la gliadina indujo una respuesta inmune inflamatoria en pacientes con EC y ambos controles sanos, aunque la IL-6, IL-13 e IFN- se expresaron en niveles significativamente ms altos en CD pacientes. IL-8 se expresa slo en un subconjunto de individuos sanos y CD despus de la estimulacin con un pptido de gliadina especfico y pareca dependiente de la quimioquina CXCR3 receptor slo en los pacientes con EC. Sapone et al. [16] mostr que en un subconjunto de pacientes con CD, pero no en sensibilidad al gluten pacientes (el 36% de los individuos estudiados en este grupo es HLA-DQ2/DQ8-positive), hay un incremento en la expresin de ARNm de IL-17 en el intestino delgado mucosa en comparacin con controles sanos. El mismo grupo mostr que en un subconjunto de sensibilidad al gluten pacientes (con aproximadamente 50% de los individuos estudiados son HLA-DQ2/DQ8-positive) hay una estimulacin predominante del sistema inmunitario innato, mientras que en CD, tanto la innata y adaptativa inmune sistema estn involucrados [13]. 2,5. Gliadina y permeabilidad Intestinal A fin de que la gliadina interactue con las clulas del sistema inmune, se tiene que superar la barrera intestinal. Pptidos de la gliadina atraviesan la capa epitelial por transcitosis o el transporte paracelular. El transporte paracelular se produce cuando la permeabilidad intestinal se incrementa, un rasgo que es caracterstico para CD [17]. Lo est indicado por varios estudios que el aumento de la permeabilidad intestinal precede a la aparicin de CD y no es slo una consecuencia de la inflamacin crnica intestinal [18,19]. Gliadina se ha demostrado que aumentar la permeabilidad en clulas humanas Caco-2 clulas epiteliales intestinales mediante la reorganizacin de los filamentos de actina y alterando la expresin de las protenas de unin complejos [20]. Varios estudios realizados por Fasano et al. muestran que el unin de gliadina en el receptor de quimiocinas CXCR3 en clulas epiteliales IEC-6 y Caco2 comunicados zonulina, una protena que directamente compromete la integridad del complejo de unin [21,22]. Aunque los niveles de zonulina fueron ms regulados hasta en los pacientes con EC, zonulina fue activado por la gliadina en intestinal las biopsias de los pacientes de CD y CD-no [21,22], lo que sugiere que la gliadina puede aumentar la

permeabilidad intestinal tambin en pacientes no-CD, sin embargo, aument la permeabilidad intestinal no se observ en un grupo de sensibilidad al gluten pacientes [13]. 3. Aumento de la permeabilidad intestinal 3,1. Aumento de la permeabilidad intestinal se asocia con enfermedad Permeabilidad intestinal crnica aumentado (o sndrome de intestino permeable) permite el aumento de la translocacin de ambos antgenos microbianos y la dieta a la periferia, que puede entonces interactuar con las clulas del sistema inmune. Compartidas motivos de aminocidos entre los pptidos exgenos (HLA-pptidos derivados y auto-tejido) puede producir reactividad cruzada inmunolgica a travs de mimetismo con la consiguiente perturbacin tolerancia inmune en individuos genticamente susceptibles [23]. Como era de esperar, el aumento intestinal permeabilidad se ha asociado con enfermedades autoinmunes, tales como diabetes tipo 1 [24], reumatoide artritis, esclerosis mltiple [18], pero tambin con las enfermedades relacionadas con la inflamacin crnica como la enfermedad inflamatoria intestinal [18,25], el asma [26], el sndrome de fatiga crnica y depresin. Este ltimo dos condiciones de ver a los pacientes con valores significativamente mayores de suero IgA e IgM contra el LPS de gram-negativa enterobacterias comparacin con los controles, lo que implica la permeabilidad intestinal se increment en estos pacientes [27-29]. 3,2. Funcin de la barrera intestinal y la inflamacin La barrera intestinal permite la absorcin de nutrientes y protege contra el dao de daino sustancias desde el lumen intestinal. Macromolculas que pueden ser inmunognicas como protenas, pptidos grandes, pero tambin las bacterias y lectinas, puede endocitosis o fagocitosis por los enterocitos que forman el epitelio capa de la tripa. Protenas absorbidas generalmente entrar en la ruta lisosomal y se degradar a pptidos pequeos. Normalmente, slo pequeas cantidades de antgeno de pasar la barrera por transcitosis e interactuar con el sistema inmune innato y adaptativo situado en la lmina propia. Altamente especializado epiteliales micropliegues (M) clulas funcionan como transportadores activos de antgenos de la dieta y microbiana de la gut lumen para el sistema inmune, donde ya sea una respuesta inmune proinflamatoria o tolerognicas pueden ser generado. La ruta paracelular est regulada por el complejo de unin que permite el paso de agua, solutos e iones, pero en condiciones normales proporciona una barrera a pptidos ms grandes y tamao protenamolculas. Cuando la funcin de barrera se rompe, existe un aumento del paso de antgenos dietticos y microbianos que interactan con las clulas del sistema inmune [25,30] 3,3. El papel de la zonulina sealizacin sobre la permeabilidad intestinal La permeabilidad intestinal es una medida de la funcin de barrera del intestino, que se refiere a la espacio paracelular rodea la superficie de borde en cepillo de los enterocitos y la unin complejos constituidos por uniones estrechas, uniones adherentes, desmosomas y uniones gap [31]. La complejos de unin estn reguladas en respuesta a estmulos fisiolgicos e inmunolgicos, como el estrs, citoquinas, antgenos dietticos y productos microbianos [31]. Como se ha mencionado antes, la zonulina, una protena identificado como prehaptoglobulin-2 (el precursor de la haptoglobina-2) tambin es un regulador de intestinal permeabilidad.

Haptoglobina-2, junto con haptoglobina-1, es una de las dos variantes genticas de la haptoglobina protena multifuncional y se asocia con un riesgo aumentado de CD (y homocigotos heterocigotos) y grave de mala absorcin (homocigotos) [32,33]. El alelo haptoglobulin-2/zonulin tiene una frecuencia de aproximadamente 0,6 en Europa y los EE.UU., sino que vara en todo el mundo en funcin de origen racial [34] 3,4. Los niveles altos de zonulina se observan en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias Zonulina de sealizacin se propone para causar reordenamientos de los filamentos de actina e induce la desplazamiento de las protenas del complejo de unin, de tal modo aumentando la permeabilidad [18,32,35]. Pptidos de la gliadina iniciar la permeabilidad intestinal a travs de la liberacin de la zonulina, lo que permite translocacin paracelular de gliadina y otros antgenos de la dieta y microbiana, que al interactuar con el sistema inmune dar lugar a la inflamacin. De esta manera, un crculo vicioso en el que se crea, como consecuencia de la presencia persistente de mediadores pro-inflamatorios, la permeabilidad intestinal se aumentar an ms. Los niveles altos de zonulina (junto con la permeabilidad intestinal aumentada) han sido observada en enfermedades autoinmunes e inflamatorias como el CD, la esclerosis mltiple, el asma y enfermedad inflamatoria del intestino y el polimorfismo de la haptoglobina est asociado con la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la esquizofrenia y ciertos tipos de cncer [32]. El inhibidor de la zonulina acetato Larozotide fue probado en un paciente hospitalizado, doble ciego y aleatorizado controlado con placebo. El grupo de pacientes con EC en el grupo de placebo que fueron expuestos al gluten mostr un incremento del 70% en la permeabilidad intestinal, mientras que no se observaron cambios en el grupo expuesto a Larazotide acetato. Tambin sntomas gastrointestinales fueron significativamente ms frecuentes en el grupo placebo grupo [32]. Estos resultados sugieren que en pacientes con EC, cuando la funcin de barrera intestinal se restablece, autoinmunidad desaparecer mientras el gatillo (gluten) sigue ah. Adems de la gliadina del gluten de trigo, la lectina aglutinina de germen de trigo (WGA) tambin se ha demostrado que estimula las clulas del sistema inmune y aumentar la permeabilidad intestinal, como ahora a discutir ms. 4. Aglutinina de germen de trigo (WGA) 4,1. Diettica WGA Las lectinas estn presentes en una variedad de plantas, especialmente en semillas, donde sirven como defensa mecanismos contra otras plantas y hongos. Debido a su capacidad para unirse a prcticamente todos los tipos de clulas y causar daos a varios rganos, las lectinas son ampliamente reconocidos como anti-nutrientes en los alimentos [36]. La mayora de las lectinas son resistentes al calor y los efectos de los enzimas digestivos, y son capaces de unirse a varios tejidos y rganos in vitro e in vivo (revisado por Freed 1991 [37]). La administracin de la lectina WGA a animales de experimentacin causada crecimiento hiperplsico y hipertrfica del intestino delgado, crecimiento hipertrfico de la atrofia del timo y pncreas [36]. Actividad de lectina se ha demostrado en trigo, centeno, cebada, avena, maz y arroz, sin embargo la mejor estudiada de las lectinas de granos de cereal es WGA [38]. Las concentraciones ms altas de WGA se encuentra en el germen de trigo (hasta 0,5 g / kg [39]). Aunque germen de trigo sin procesar, como muesli, contiene cantidades mucho ms altas de activo WGA que se

procesa productos de germen de trigo, la actividad WGA todava es evidente en varios cereales para el desayuno elaborados segn la evaluacin por ensayos de hemaglutinacin y aglutinacin bacteriana [40,41]. 4,2. WGA liga a glicoconjugados de superficie celular WGA se une al cido N-glicolilneuramnico (Neu5Ac), el cido silico encuentra predominantemente en los seres humanos [44], lo que le permite adherirse a las superficies celulares, como la capa epitelial del intestino. La superficie de muchas clulas procariotas y eucariotas estn cubiertos con una capa densa de glicoconjugados, tambin llamado glycocalyx. Los cidos silicos son una amplia familia de azcares de nueve carbonos que se encuentran tpicamente en la posiciones terminales de muchos glicoconjugados de superficie expuesta y la funcin de reconocimiento de s mismo en el vertebrado sistema inmune, pero tambin puede ser utilizado como una diana de unin para los patgenos extrnseca receptores y toxinas moleculares [45-47]. WGA unin a Neu5Ac del glicocalix de clulas humanas (Y los patgenos que expresan Neu5Ac) permite la entrada a la clula y podra perturbar la tolerancia inmune por evocar una respuesta inmune proinflamatoria (discutido a continuacin). 4,3. WGA y la inmunidad WGA induce respuestas inflamatorias por las clulas inmunes. Por ejemplo, WGA se ha demostrado que desencadenar la secrecin de la histamina y la extrusin de grnulos a partir de clulas no estimuladas mastocitos peritoneales de rata [48], inducir NADP-oxidasa en neutrfilos humanos [49] y estimular la liberacin de las citoquinas IL-4 e IL 13-a partir de basfilos humanos [50]. En PBMC humanas, WGA indujo la produccin de IL-2, y al mismo tiempo la inhibicin de la proliferacin de los linfocitos activados [51]. WGA estimulado la la secrecin de IL-12, de una manera T y de clulas B independiente-en las clulas de bazo murino. IL-12, a su vez, activa la secrecin de IFN- por T o clulas asesinas naturales [52]. En macrfagos peritoneales murinos WGA indujo la produccin de las citocinas pro-inflamatorias TNF-, IL-1, IL-12 e IFN- *53+. Resultados similares se han observado en PBMC humano aislado, dado que las concentraciones nanomolares de WGA estimulaba la liberacin de varias citoquinas pro-inflamatorias. En el mismo estudio un significativo aumento en la acumulacin intracelular de IL-1 se midi en monocitos despus de WGA exposicin [54]. Estos resultados indican que, cuando se administra in vitro, es capaz de WGA directamente estimular monocitos y macrfagos, clulas que tienen la capacidad para iniciar y mantener respuestas inflamatorias. Clulas monocticas se ha demostrado que engullen WGA va mediada por el receptor endocitosis o por unin a glicoprotenas no receptor [55]. Los datos en humanos que muestran la influencia de la ingesta de WGA en los marcadores inflamatorios se carece, sin embargo, anticuerpos frente a WGA han sido detectados en el suero de individuos sanos [56]. Significativamente ms alto los niveles de anticuerpos a WGA se midieron en pacientes con EC en comparacin con pacientes con otras intestinal trastornos. Estos anticuerpos no reaccionan de forma cruzada con antgenos de gluten y por lo tanto, podran desempear un papel importante en la patognesis de esta enfermedad [57]. 4,4. WGA y la permeabilidad intestinal

Despus de la ingestin, WGA es capaz de cruzar la barrera intestinal. En modelos animales, WGA tiene Se ha demostrado que alcanzan la membrana basolateral y las paredes de los vasos sanguneos pequeos en la subepitelio del intestino delgado [36]. WGA pueden ser fagocitados por la unin a la membrana receptores no glicoprotenas, un proceso que se ha observado en clulas Caco-2 [58]. WGA puede ser tambin endocitosis por muestreo de antgeno clulas M [59,60] o por la unin a travs de los enterocitos de crecimiento epidrmico receptores de factores de [61]. Otra posible ruta para la entrada de lectina en la periferia es por paracelular transporte, un proceso que puede agravarse an ms por la unin de gliadina en el receptor de quimioquinas CXR3 en enterocitos. WGA en s se ha encontrado que afectan a la permeabilidad enterocito. Las investigaciones realizadas por Dalla Pellegrina et al. [54] demostr, in vitro, que la exposicin a concentraciones micromolares de WGA daen la integridad de la capa epitelial intestinal, permitiendo el paso de molculas pequeas, como las lectinas. En el lado basolateral del epitelio, las concentraciones de WGA en el rango nanomolar indujo la la secrecin de citocinas pro-inflamatorias por las clulas inmunes [54]. Esto puede afectar an ms la integridad de los la capa epitelial, elevando el potencial de un bucle de realimentacin positiva entre el WGA, epitelial clulas y clulas inmunes. Cuando se combinan, estos mecanismos son probablemente capaces de aumentar significativamente la porcentaje de consumo WGA que puede atravesar la capa epitelial en comparacin con el bajo porcentaje de WGA cruce por medio de transcitosis (0,1%) solo [54]. Esto sugiere que, junto con la gliadina, WGA puede aumentar la permeabilidad intestinal, resultando en un aumento de la translocacin microbiana y antgenos de la dieta interactuar con las clulas del sistema inmune. 5. Los datos en animales sobre ingesta de cereales de grano Hay dos modelos de roedores de tipo 1 de diabetes espontnea: la no-diabticos obesos (NOD) ratn y la diabetes propensa a BioBreeding (BBdp) rata. En estos animales, una dieta a base de cereales que contiene el trigo inducido el desarrollo de la diabetes tipo 1, mientras que los animales alimentados con una dieta hipoalergnica (sin gluten) o una dieta hipoalergnica suplementado con casena mostr una disminucin en la incidencia y un retraso en la aparicin de esta enfermedad. BBdp ratas alimentadas con una dieta a base de cereales mostraron aumento de la permeabilidad intestinal y una aumento significativo en el porcentaje de IFN- productoras de linfocitos Th1 en la linfa mesentrica los nodos en el intestino [30]. En comparacin con los animales alimentados con una dieta hipoalergnica, los ratones NOD alimentados con una base de trigo dieta expresaron mayores niveles de ARNm de las citoquinas pro-inflamatorias IFN- y TNF -y el marcador inflamatorio NO-sintasa inducible en el intestino delgado. Si bien estos cambios inducidos por la dieta en la pared intestinal inflamatoria actividad no se tradujo en aumento de mRNA de citoquinas en placas de Peyer, estructuras que contribuyen a la regulacin inmune a los antgenos exgenos, es posible que la seal de intestino puede promover la inflamacin sistmica a travs de otros mecanismos, tales como la activacin intraepitelial linfocitos y clulas de ndulos linfticos mesentricos [62]. Estos resultados in vivo muestran que, en dos roedores modelos de tipo 1 espontneo diabetes, una dieta de cereales que contiene induce la aparicin (temprano) de la enfermedad y aumenta los marcadores de inflamacin. Adems, Chignola et al. [63] han demostrado en ratas que una WGA-agotado dieta estaba asociada con una respuesta reducida de linfocitos de primaria y los rganos linfoides secundarios in vitro despus de la estimulacin y proliferacin

atenuada espontnea cuando en comparacin con los linfocitos de ratas alimentadas con una dieta que contiene WGA, lo que indica el efecto estimulador de WGA en clulas del sistema inmune. 6. Estudios Humanos en la ingesta de cereales de grano y la inflamacin 6,1. Datos epidemiolgicos sobre el consumo humano de cereal de grano e inflamacin Estudios observacionales prospectivos y transversales muestran que la ingesta de cereales integrales se asocia con un menor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, la obesidad y algunos tipos de cncer [64]. La inflamacin est asociada con estas condiciones y tienen algunos estudios demostrado que las asociaciones entre el consumo de granos enteros y la disminucin de los marcadores de inflamacin (PCR, IL-6) se encuentran [65]. Los estudios de intervencin, sin embargo, no demuestran un claro efecto del consumo de granos enteros en la inflamacin [66-71] y, por tanto, podra ser que los otros componentes de la dieta modulen la respuesta inmune. Se ha demostrado que el consumo de granos enteros se asocia a factores de la dieta saludable y un estilo de vida saludable en general. En un escandinavo estudio transversal, la ingesta de cereales integrales era directamente relacionado con la duracin de la educacin, la ingesta de verduras, frutas, productos lcteos, pescado, mariscos, caf, t y margarina e inversamente asociado con el tabaquismo, ndice de masa corporal y la ingesta de rojo carne, pan blanco, alcohol, pasteles y galletas [72]. Los estudios epidemiolgicos de buena calidad intentar controlar estos factores de confusin, pero con la consecuencia de que las asociaciones son atenuadas o se vuelven insignificantes. 6,2. Ensayos de intervencin sobre el consumo humano de cereal de grano y la inflamacin Para estimar con precisin la relacin causal de la ingesta de granos de cereales y la intervencin inflamacin, ensayos nos proporcionan una mejor evidencia. Wolever et al. [71] demostraron que una dieta con un ndice glucmico bajo (Que contiene granos enteros) en comparacin con el alto (que contiene productos de granos refinados), result en reducciones en la glucosa postprandial y los niveles de PCR en el largo plazo en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con una dieta. Un grano refinado es un grano integral que ha sido despojado de su capa externa (fibra) y su germen, dejando slo el endospermo, lo que resulta en menores niveles de macro y micronutrientes y un alto ndice glucmico diettico para los granos refinados en comparacin con los granos enteros. Productos refinados del trigo contienen menos WGA, pero todava contienen una cantidad sustancial de gluten. Cabe sealar que los granos enteros contienen fitoqumicos, tales como polifenoles, que pueden ejercer efectos antiinflamatorios que podran posiblemente compensar los posibles efectos pro-inflamatorios de gluten y lectinas [73]. La sustitucin de grano entero (principalmente a base de trigo molido) para los productos de granos refinados del dieta diaria de los adultos sanos con sobrepeso moderado durante seis semanas no afect la sensibilidad a la insulina o marcadores de la peroxidacin de lpidos y la inflamacin [66]. Consistente con estos hallazgos son los resultados de los Brownlee et al. [67], que mostr que las infrecuentes integrales consumidores, al aumentar grano entero consumo (incluidos los productos de trigo integral), respondi sin mejoras del estudio biomarcadores de la salud cardiovascular, incluyendo sensibilidad a la insulina, el perfil de lpidos en plasma y los marcadores de inflamacin. La sustitucin de los granos de cereales refinados y el pan blanco con tres porciones de todo trigo

porcin de alimento o uno de los alimentos de trigo integral se combina con dos porciones de avena significativamente disminucin de la presin arterial sistlica y la presin del pulso en personas de mediana edad, hombres saludables, sobrepeso y mujeres, pero ninguna de las intervenciones afectaron significativamente los marcadores sistmicos de inflamacin [70]. En adultos obesos que sufren de sndrome metablico, hubo descensos significativamente mayores en el CRP y el porcentaje de grasa corporal en la zona abdominal en los participantes que consumen granos enteros en comparacin a los granos refinados consumidores. Cabe sealar que ambas dietas fueron hipocalrica (reducido por 500 kcal / d) [69]. La mayora de los estudios de intervencin mencionados anteriormente intent aumentar grano enteroconsumo y estaban utilizando dietas con cereales refinados como los controles, lo que hace que sea muy difcil sacar cualquier conclusiones sobre el papel independiente de los granos de cereales en la enfermedad y la inflamacin. 6,3. Efectos sobre la salud de la dieta del Paleoltico Existen pocos estudios que investigan la influencia de una dieta paleoltica tipo que comprende carne magra, frutas, verduras y frutos secos, y excluyendo los tipos de alimentos, como lcteos, las legumbres y los cereales, sobre salud. En los cerdos domsticos, la dieta paleoltica confiere mayor sensibilidad a la insulina, la PCR ms y ms la presin arterial en comparacin con una dieta a base de cereales [74]. En los seres humanos sanos sedentarios, el consumo a corto plazo de una presin de tipo paleoltico sangre mejora de la dieta y la tolerancia a la glucosa, disminucin de la secrecin de insulina, aumento de la sensibilidad de insulina y mejores perfiles de lpidos [75]. Glucosa Tambin mejor la tolerancia en los pacientes que sufren una combinacin de enfermedad isqumica del corazn y ya sea intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 y que haban sido advertidos de seguir una dieta paleoltica. Controle los sujetos a quienes se aconsej seguir una dieta parecida a la mediterrnea basada en granos enteros, lcteos bajos en grasa productos, pescado, frutas y verduras no mejor significativamente su tolerancia a la glucosa a pesar de disminuciones en peso y la circunferencia de cintura [76]. Similares resultados positivos en el control glucmico fueron obtenido en pacientes diabticos cuando la dieta paleoltica se compar con la dieta de la diabetes. Los participantes estaban en cada dieta durante tres meses, por lo que la dieta paleoltica como resultado un menor ndice de masa corporal, peso y circunferencia de la cintura, mayor HDL promedio, menores niveles medios de hemoglobina A1c, triglicridos ypresin sangunea diastlica, aunque los niveles de CRP no fueron significativamente diferentes [77]. Aunque elestudios de la dieta paleoltica son pequeos, estos resultados sugieren que, junto con otros cambios en la dieta, los retirada de los granos de cereales de la dieta tiene un efecto positivo en la salud. Sin embargo, debido a que estos estudios son confundidos por la presencia o ausencia de otros componentes dietticos y por las diferencias en energa y macronutrientes, los factores que pueden afectar a todos los marcadores de inflamacin, es difcil hacer una breve declaracin sobre el impacto de los granos de cereales en estos resultados de salud.

6,4. Reintroduccin del frmaco de prueba de los efectos de la dieta sin gluten Un estudio de intervencin humana centrada especficamente en los efectos de gluten de la dieta sobre la inflamacin. Biesiekierski et al. [12] llev a cabo un estudio doble ciego aleatorizado, controlado con placebo reexposicin a investigar la influencia de gluten en individuos con sndrome de intestino irritable, pero sin caractersticas clnicas del CD, que lleg a niveles satisfactorios de control de los sntomas con una dieta libre de gluten. Despus cribado de los participantes, aproximadamente el 50% de los individuos tanto en el gluten y el grupo placebo eran HLA-DQ2 y / o HLA-DQ8 positivos. Los participantes recibieron ya sea placebo o gluten, junto con una dieta sin gluten durante seis semanas. Los puntos finales del estudio fueron la evaluacin de sntomas y biomarcadores de inflamacin y la permeabilidad intestinal. Los pacientes que reciben gluten reportaron significativamente ms sntomas en comparacin con el grupo placebo. El resultado ms sorprendente de este estudio es que para todos los puntos finales medidos, no hubo diferencias en los individuos con o sin HLADQ2/DQ8, lo que indica que la ingestin de gluten tambin puede causar sntomas en individuos sin esta especfica HLA-perfil. No se observaron diferencias en los biomarcadores de inflamacin y la permeabilidad intestinal se encontraron entre ambos grupos, sin embargo, los mediadores inflamatorios se han implicado en el desarrollo de sntomas en pacientes con sndrome del intestino irritable [78]. Por lo tanto, se puede inferir que la marcadores utilizados para medir la inflamacin y la permeabilidad intestinal no eran suficientemente sensibles para detectar cambios sutiles en el nivel de los tejidos.

7. Conclusin En la presente revisin, se describe cmo el consumo diario de productos derivados del trigo y otros granos podran contribuir a la manifestacin de la inflamacin crnica y enfermedades autoinmunes. Tanto in vitro como en estudios in vivo demuestran que la gliadina y WGA puede aumentar la permeabilidad intestinal y activar el sistema inmune. Los efectos de la gliadina en la permeabilidad intestinal y el sistema inmune tambin se ha confirmado en seres humanos. Otros granos de cereales que contienen prolaminas y lectinas no han sido tan extensamente estudiados y, por lo tanto, se requiere ms investigacin sobre su impacto en la permeabilidad intestinal y la inflamacin. Sera interesante para dilucidar el papel de otras prolaminas sobre la liberacin de la zonulina y de la permeabilidad intestinal. En las personas de CD y sensible al gluten, las reacciones adversas a la ingesta de trigo, el centeno y la cebada son clnicamente evidente, sin embargo, es importante para obtener una mejor percepcin de los efectos del consumo de estos cereales en otros grupos de pacientes y en individuos sanos. Sera de gran inters para los investigar los efectos de la retirada de los productos de granos de cereales de la dieta sobre inflamatorio marcadores y la permeabilidad intestinal en sujetos sanos y en pacientes que sufren de enfermedades relacionadas con la inflamacin y miden los mismos parmetros en un ensayo reexposicin. Idealmente, en tales un estudio de intervencin, la dieta debe ser completamente controlada y se combina con el apropiado sustitucin de los alimentos en el cereal de grano privados dieta, de manera que pequeas variaciones dietticas y modificaciones en la ingesta de energa se puede evitar y no puede potencialmente influir en los marcadores inflamatorios. Hasta ahora, los estudios

epidemiolgicos humanos y la intervencin de la investigacin de los efectos de salud de todo la ingesta de granos fueron confundidos por la dieta y otros factores del estilo de vida y, por lo tanto, bien diseados estudios de intervencin que investigan los efectos de los granos de cereales y sus componentes individuales en la permeabilidad intestinal y la inflamacin estn garantizados.

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