TRIFAMOX IBL TITULO : "Cuarenta Aos de Investigacin sobre -Lactmicos." AUTOR : Rolinson GN.

CITA : Journal of Antimicrobial Chemotherapy 41: 589-603, 1998. REVISTA : [Forty Years of -Lactam Research] MICRO : Los antibiticos -lactmicos constituyen hoy en da un campo altamente desarrollado, pero muchos de los conocimientos actuales tienen sus races en estudios realizados hace muchos aos. RESUMEN Introduccin Por lo general, seala el autor, se considera que la historia de los antibiticos -lactmicos comienza en 1928, cuando Alexander Fleming descubri que el hongoPenicillium produca un agente difusible con actividad antibacteriana in vitro, que denomin penicilina. Sin embargo, no fue hasta 1940 que Florey y Chain demostraron que la administracin subcutnea de penicilina resultaba sumamente eficaz frente a una inyeccin letal de estreptococos en ratones. La introduccin de la penicilina a la prctica clnica constituy por si misma un estmulo para el descubrimiento de muchos otros antibiticos en los aos 40 y 50, incluyendo estreptomicina, cloranfenicol, clortetraciclina, eritromicina, vancomicina y kanamicina. La mayor expansin de los lactmicos se produjo en la dcada del 60 con la obtencin de las penicilinas semisintticas, destaca, pero antes de este desarrollo fue necesario una investigacin intensiva durante las 2 dcadas previas acerca del proceso de fermentacin para la produccin de penicilina. Estudios sobre fermentacin de la penicilina, 1952-1954. El ncleo 6-APA, 1956-1957 Estos trabajos comenzaron con los estudios sobre la utilizacin de lpidos y carbohidratos en la fermentacin y sobre la relacin entre la produccin de penicilina y la aireacin del cultivo. Hacia fines de 1955, comenta el autor, Ernst Chain postul que podran obtenerse

propiedades tiles si se modificaba qumicamente la cadena lateral acilo de la penicilina. Los experimentos realizados para llevar adelante esta idea permitieron establecer que si la fermentacin se realiza en ausencia de sustancias que aporten cadenas laterales, el ncleo de la molcula de penicilina se sintetiza sin estas cadenas. Este ncleo, denominado cido 6-aminopenicilnico (6-APA), contiene un grupo amino libre, el cual hizo posible el desarrollo de las penicilinas semisintticas, recalca, al permitir el acople de nuevas cadenas laterales. Produccin del 6-APA por hidrlisis enzimtica de la penicilina, 1959-1960 Sin embargo, el rendimiento de 6-APA por este procedimiento era siempre mucho menor que el rendimiento de penicilinas G o V. En 1959 el laboratorio del autor desarroll un mtodo enzimtico de remocin de la cadena lateral de las penicilinas con deacilasas bacterianas que permiti obtener 6-APA en grandes cantidades. Las penicilinas semisintticas, 1959-1970 La primer penicilina semisinttica utilizada clnicamente fue la feneticilina, un anlogo de la penicilina V, la cual fue seguida por la ampicilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucoxacilina, carbenicilina, amoxicilina y ticarcilina. Meticilina y estafilococos meticilino-resistentes, 1960-1963 La meticilina fue la primera penicilina semisinttica estable ante las lactamasas de estafilococos, destaca, y la primera eficaz contra cepas de S. aureus resistentes a penicilina. Sin embargo, poco despus de su introduccin a la prctica clnica, se detectaron 3 cepas con menor sensibilidad a este antibitico. Hoy se sabe que el mecanismo de resistencia de estas cepas es la produccin de una protena ligadora de penicilina adicional (PBP2a), la cual tiene baja afinidad por meticilina y por otros -lactmicos. Ampicilina y el rol de las beta lactamasas en la resistencia, 1961-1964

Uno de los objetivos de la obtencin de penicilinas semisintticas, resalta el autor, era contar con antibiticos con un espectro de actividad antibacteriana mayor que el de las penicilinas G y V. El primer antibitico de este tipo utilizado clnicamente fue la ampicilina, que mostr una mayor actividad frente a varios patgenos gramnegativos, aunque con diferencias entre distintas cepas de una misma especie. Las investigaciones acerca de este ltimo punto permitieron determinar que la resistencia a la ampicilina se debe en algunos casos a la produccin de -lactamasas y en otros casos a mecanismos intrnsecos. La oxacilina y la cloxacilina fueron introducidas en 1962, apunta, seguidas poco tiempo despus por otros 2 antibiticos del mismo grupo: dicloxacilina y flucloxacilina. Estas penicilinas resultaron ms activas que la meticilina frente a los estafilococos resistentes a penicilina y presentaban la ventaja de poder ser administradas por va oral. Los estudios realizados entre 1959 y 1972 acerca de los niveles sricos de distintas penicilinas proveyeron las bases para la eleccin del rgimen teraputico a utilizar clnicamente. Por ejemplo, indica el autor, se determin que a pesar de que la amoxicilina y la ampicilina tienen estructuras y propiedades qumicas muy similares, las concentraciones sricas de la primera son casi el doble de las obtenidas con la segunda luego de la administracin oral. Beta lactmicos contra Pseudomonas aeruginosa El primer antibitico -lactmico que mostr actividad clnicamente significativa frente aPseudomonas aeruginosa fue la carbenicilina, resalta. Cuando se la introdujo en 1967, eran pocos los antibiticos disponibles para el tratamiento de las infecciones por este patgeno y la gentamicina haba sido lanzada slo recientemente. El latamoxef, el imipenem y las cefalosporinas activas contra esta bacteria aparecieron recin entre fines de los aos 70 y comienzos de los 80. En los estudios in vitro, seala, la carbenicilina ejerca una actividad bactericida inicial, pero el recuento bacteriano aumentaba posteriormente. Las investigaciones revelaron que la adhesin al vidrio permita a las bacterias crecer relativamente no influenciadas por la presencia de

antibitico. Actualmente se conoce la importancia del crecimiento bacteriano en pelculas biolgicas para el desarrollo de resistencia, pero no se conocen los mecanismos involucrados. Estudios acerca del efecto de los beta lactmicos sobre la clula bacteriana, 1973-1980 Poco tiempo despus de la introduccin de la penicilina al uso clnico, comenta el autor, se demostr que cuando los estafilococos o los estreptococos son expuestos a penicilina y luego transferidos a un medio libre de antibitico, se produce un perodo de recuperacin durante el cual el nmero de bacterias viables se mantiene constante. Posteriormente, este efecto fue denominado efecto posantibitico, y se demostr que no se produce en bacterias gramnegativas. Entre 1974 y 1975 los trabajos realizados en el laboratorio del autor demostraron que la ampicilina, la amoxicilina, la carbenicilina, la cefalexina y la cefaloridina producen inicialmente la inhibicin de la divisin celular de E. coli pero no de su crecimiento, con lo cual se obtienen clulas ms largas que lo normal. La lisis celular posterior ocurre en un perodo temprano con amoxicilina pero se produce tardamente con la ampicilina. Estas diferencias pueden correlacionarse, seala, con la afinidad de los antibiticos por las PBP especficas. Induccin de beta lactamasas
Pseudomonas aeruginosa

produce una -lactamasa clasificada como tipo

Id, la cual se consideraba tpicamente inducible. Sin embargo, en 1980 el autor demostr que algunas variantes de la bacteria (mutantes desrreprimidas) producen la enzima en forma constitutiva. Estas variantes mostraban un alto nivel de resistencia frente a ciertos lactmicos, incluyendo azlocilina y piperacilina. Posteriormente se hallaron variantes deP. aeruginosa y Enterobacter spp. de este tipo en la prctica clnica. A diferencia de la-lactamasa inducible, cuya expresin es transitoria, la expresin de la -lactamasa constitutiva es permanente.

Inhibidores de las beta lactamasas, 1967-1994 En 1967 el autor comenz a estudiar la posible produccin natural de inhibidores de las-lactamasas. Los primeros compuestos de este tipo fueron detectados enStreptomyces olivaceous, por lo que se los denomin cidos olivnicos. Estos compuestos no tuvieron aplicacin clnica, pero posteriormente se descubri el cido clavulnico y en 1981 se lanz al mercado la combinacin de este inhibidor y amoxicilina. Esto estimul investigaciones similares en otros laboratorios, las que llevaron al descubrimiento del sulbactam y el tazobactam. Actualmente, seala el autor, los -lactmicos constituyen un campo altamente desarrollado, tanto por la cantidad de drogas disponibles como por el conocimiento de sus aspectos bsicos. Sin embargo, concluye, muchos de los desarrollos de hoy tienen sus races en estudios llevados a cabo hace muchos aos. Resumen objetivo elaborado por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC en base al artculo original completo publicado por la fuente editorial. Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica (SIIC) 2002