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ACTA MEDICA 1998;8(1):48-53

Aminoglucsidos
Dra. EVA BARRANCO HERNNDEZ1
RESUMEN Se observa que a pesar de sus efectos txicos indeseables, los aminoglucsidos continan mostrando su utilidad en la prctica clnica, dada su rpida accin dosisdependiente. Su terapia combinada es de gran utilidad en pacientes neutropnicos y de alto riesgo, por trasmitir una importante actividad bactericida, sinergismo, as como reduccin de su resistencia. Su administracin en dosis simple avalada por su prolongado efecto posantibitico, ha resultado de gran impacto, con reduccin de dosis de costo y facilita mejor bienestar al paciente, sin prdida de su efectividad. Descriptores DeCS: AMINOGLUCOSIDOS.

INTRODUCCIN Los aminoglucsidos (AG), conocidos hace ms de medio siglo, continan siendo drogas de eleccin en infecciones de bacilos aerobios gramnegativos y endocarditis bacteriana. Fueron dados a conocer en clnica desde 1944, con la introduccin del uso de la estreptomicina.1 En la actualidad, el desarrollo farmacolgico ha ampliado notablemente la variada disponibilidad de esta familia de antimicrobianos y ofrece alternativas importantes de su uso.1,2 A pesar de sus indeseables efectos txicos sobre odo y rin, su exitoso y continuo uso se atribuye a factores tales como: rpido efecto bactericida dosisdependiente, sinergismo con los betalactmicos, baja resistencia y bajo costo.1-3 Hay varios tipos de aminoglucsidos, ellos son: Por fermentacin: estreptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina y tobramicina. Semisintticos: amikacina, dibekacina, netilmicina, sisomicina y isepamina. ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIN Su accin bacteriana principal est dirigida sobre grmenes gramnegativos con muy poca accin sobre anaerobios y limitada sobre los grampositivos. Constituyen molculas hidroflicas formadas por 2 o ms azcares, unidos a un ncleo hexosa, que suele
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estar en posicin central, mediante enlaces glucosdicos. A travs de la difusin, atraviesan la membrana externa bacteriana y alcanzan el espacio periplasmtico. Posteriormente y a travs de un mecanismo activo oxigenodependiente, penetran la membrana interna citoplasmtica y provocan en sta, alteraciones de su funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben la sntesis bacteriana. Su sitio intracelular de accin es la subunidad ribosmica 30s, que provoca error de lectura del RNAmensajero con produccin de una protena anmala, la cual unido a las alternativas funcionales de la membrana, (induce fuga de sodio, potasio y otros componentes esenciales) producen la muerte bacteriana.1,2 ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y EXCRECIN Por su condicin de cationes altamente polares, los AG se consideran antibiticos sin absorcin digestiva. Slo la neomicina se comercializa en comprimidos orales, pero cerca del 97 % de la dosis administrada escapa y se elimina sin modificaciones por las heces.1 Se absorben rpidamente por va parenteral, y alcanzan concentraciones plasmticas mximas entre 30 y 90 minutos por va intramuscular (IM) y 30 minutos por va endovenosa (EV). Su distribucin en secreciones y tejidos es baja, poseen una despreciable unin a la protena (0 - 10 %) y

Especialista de II Grado en Nefrologa.

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su volumen de distribucin (VD) aparente, es de aproximadamente el 25 % del peso corporal magro. Sus concentraciones mayores se alcanzan en corteza renal endolinfa y perilinfa del odo interno. Las concentraciones obtenidas en el lquido cefalorraqudeo son menores del 10 % del nivel plasmtico y a pesar de que en estados inflamatorios de cavidades peritoneal y pericrdica aumentan su penetracin, no se consideran tratamiento de eleccin en la meningitis a gramnegativo, ya que slo se logran niveles inferiores al 20 %. La filtracin glomerular (FG) constituye su va de excrecin, con una vida media que oscila entre 2 a 3 horas en sujetos con funcin renal normal y llegan a valores superiores de 20 a 40 veces de lo normal en individuos anfricos.1-5 RESISTENCIA BACTERIANA A pesar de que su nivel de resistencia es bajo (< 10 %), existen grmenes patgenos capaces de resistir a su actividad antimicrobiana. Su resistencia natural por falla de penetracin de la membrana citoplasmtica, se le atribuye fundamentalmente a los anaerobios, los cuales carecen del transporte de oxgeno requerido para esta etapa. 1,3,5 Estudios de mecanismos moleculares han observado resistencia ribosomal por mutacin cromosmica (resistencia adquirida) en grmenes tales como la Neisseria, Enterococos, Pseudomona aeruginosa , etc. 5,6 Con mayor importancia en la prctica clnica se presenta la resistencia adquirida extracromosmica provocada por enzimas bacterianas capaces de fosforilar, adenilar o acetilar grupos hidrxilos o aminos especficos. Esta resistencia es mediada por plsmidos y factores de transferencia de resistencia, los cuales codifican un gran nmero de enzimas. Los Enterococos y Estafilococos meticilln resistentes son ejemplos clsicos de esta resistencia. 2,6-8 A pesar de la gran utilidad lograda con la asociacin de betalactmicos contra esta accin de resistencia, actualmente comienzan a observarse cepas de enterococos capaces de adquirir plsmidos con codificacin para betalactamasas.1,4

piedades de sta (fusin y/o agregacin liposomal), constituye el paso esencial en la nefrotoxicidad de esta familia de policationes orgnicos.9,10
OTOTOXICIDAD

Aunque ha habido un gran avance en los estudios moleculares, farmacolgicos y farmacocinticos, un nmero importante de casos con prdida de la audicin se reportan cada ao. Los efectos ototxicos de los AG se observan con una frecuencia del 25 % aproximadamente y su accin txica se observa fundamentalmente en tratamientos prolongados, ya que su vida media es 5 veces mayor en los lquidos ticos que en el plasma.11,12 La accin ototxica ocurre tanto sobre las clulas vestibulares como cocleares, en ambas, la suspensin temprana del frmaco puede permitir la recuperacin antes del dao irreversible de las clulas vellosas. Aunque todos los AG son capaces de provocar estas alteraciones, existe una toxicidad preferencial: la vestibular es ms vista durante el uso de estreptomicina y gentamicina; la kanamicina, amikacina y neomicina afectan principalmente la funcin auditiva, la tobramicina, ambas.1,2 Su mecanismo fisiopatognico aun no ha quedado totalmente dilucidado. Estudios genticos en humanos han demostrado que la hipersensibilidad a los AG es conferida por variaciones genticas mitocondriales.11,12 Otros autores, en investigaciones en animales, han demostrado la participacin de los niveles hsticos de glutation en la toxicidad de la gentamicina, al alertar su uso en pacientes crticos.13
NEFROTOXICIDAD

EFECTOS SECUNDARIOS La unin de los AG a los fosfolpidos de membrana con las consecuentes modificaciones crticas de las pro-

Desde 1983 se demostr que la toxicidad renal era el resultado de su cmulo y retencin en las clulas del tbulo proximal renal.1,2 Entre el 8 y el 25 % de los casos presentan, durante su uso, deterioro leve de la funcin renal, casi siempre reversible, y existen factores de riesgo que condicionan el desarrollo de sta: dosis inadecuada, tratamiento prolongado, deplecin de sodio, deplecin de volumen, uso de furosemida, etc.2 El mecanismo fundamental de nefrotoxicidad de los AG est relacionado con su concentracin en el tbulo proximal y su capacidad de interactuar y disrumpir en el metabolismo de los fosfolpidos aninicos, que provocan cambios en las propiedades de la membrana, condicio-

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nada por el alto potencial que poseen para inhibir la actividad de la fosfolipasa mitocondrial. El cido poliasprtico, un pptido polianinico, protege contra esta toxicidad, al formar complejos con los AG e inhibir su interaccin sobre los elementos intracelulares.3,14,15 Otro estudios in vitro han demostrado que la gentamicina induce disminucin del FG por contraccin de las clulas mesangiales, modulado por la sntesis y liberacin del xido ntrico.16 La actividad urinaria de enzimas tubulares se considera un parmetro de utilidad para determinar la dimensin de este efecto txico.17

CUADRO 1. Aminoglucsidos. Dosis Dosis Habitual Mantenimiento

Inicial Simple Amikacina Gentamicina Tobramicina Netilmicina

Dosis

10 mg/kg 2 mg/kg 2 mg/kg 2,2 mg/kg

7,5 mg c/12 h 1,7 mg c/8h 1,7 mg c/8h 2 mg c/8h

15 mg/kg/da 5 mg/kg/da 5 mg/kg/da 6,5 mg/kg/da

OTROS EFECTOS INDESEABLES

En la actualidad, se dispone de variados medios relativamente simples para modificar favorablemente el efecto antibitico o tolerancia antinfecciosa.28,29 Las medidas para mejorar la tolerancia y disminuir la toxicidad de los aminoglucsidos son: Aporte sdico Inhibidores clcicos Uso de los AG en la insuficiencia renal Dactomicina Acido-Pol- 1-L-Asprtico

Parlisis neuromuscular. Todos los AG son capaces de provocarla, ya que parte del mecanismo de accin de estos frmacos a nivel de la unin neuromuscular, es calciodependiente, e inhiben la liberacin de la acetilcolina. Por ello, deben ser utilizados con precaucin en el botulismo, miastenia gravis, etc., y durante la administracin de anestesia u otros agentes bloqueantes musculares.1,18 Su potencial alergnico es pobre, por lo que la anafilaxia y erupciones son manifestaciones inusuales. VAS DE ADMINISTRACIN Y DOSIS Por su casi nula absorcin digestiva, limitada a la neomicina, la administracin parenteral constituye la va de eleccin de los AG. Durante aos, los AG han sido administrados en dosis fraccionadas con monitoreo srico. Sin embargo, en la actualidad, cada da se reportan resultados beneficiosos durante el uso de dosis simple: reduccin de la dosis, monitoreo y costos; menos incidencia de efectos txicos e igual efectividad que con dosis tradicional.15,19,22 Todo ello se justifica, ya que a pesar de que la vida media de los AG es de 2 a 3 horas, su cintica bacteriana dosisdependiente y su prolongado efecto posantibitico (PAE) contra grmenes gramnegativos y positivos,5,23,24 garantizan picos sricos mximos con menor toxicidad, que reducen igualmente el potencial adaptativo de resistencia posexposicin al frmaco, por menos tiempo de contacto entre el germen y la droga.25,26 La utilidad de la dosis nica ha sido igualmente demostrada en pacientes neutropnicos febriles,16,27 a pesar de que los niveles de tolerancia de estos casos se encuentran netamente disminuidos (cuadro 1).

USO DE LOS AG EN LA INSUFICIENCIA RENAL Dada las condiciones fisiopatolgicas que acompaan a las enfermedades renales y que alteran la farmacocintica normal de los medicamentos, la frecuencia de toxicidad en la insuficiencia renal es de 3 a 4 veces mayor que en pacientes con funcin renal normal. El estrecho margen que poseen estos frmacos entre su efecto txico y teraputico, impone el imprescindible ajuste de sus dosis, pues su incumplimiento constituye el error fundamentalmente cometido durante su uso. La frmula de Cockcroft y Goult constituye una ayuda importante de fcil aplicacin en la prctica clnica.
(140-edad en aos) (Peso seco en Kg) Aclaramiento de creatinina 72 x creatinina srica en mg/dL

(en mujeres multiplicar resultados por 0,85) Conocido el FG, el ajuste de la dosis puede obtenerse en tablas realizadas al respecto (cuadro 2) o en su defecto ser calculada directamente. Para ello se hace necesario conocer la fraccin del medicamento eliminada por va renal (Fr) y el factor de correccin (Fc). Anexo. En el caso de los AG en que prcticamente son elimininados en su totalidad por rin, en adultos medios se puede considerar como normal un FG de 100 mL/min y una Fr igual a 1, por lo que basta dividir la dosis diaria

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CUADRO 2 . Dosis simple ajustada a la insuficiencia renal por Fg Dosis C/24 horas (mg/kg) 60-80 60-40 12 12 12 4 4 7,5 7,5 7,5 3,5 3,5 Dosis C/48 horas 20 - 10 4 4 4 3 3

OTROS USOS
EMBARAZO

> 80 Amikacina Kanamicina Estreptom Gentamicina Tobramicina 15 15 15 5 5

40-30 4 4 4 2,5 2,5

30 - 20 Amikacina Kanamicina Estreptom Gentamicina Tobramicina 7,5 7,5 7,5 4 4

< 10 3 3 3 2 2

Se sugiere ser usados con precaucin por el riesgo de ototoxicidad fetal y toxicidad otorrenal en la madre. Su uso es permitido en la lactancia.1-5 Cirrosis heptica e hiperbilirrubinemia La incidencia de nefrotoxicidad de los AG es ms alta en cirrticos que en la poblacin en general, por lo que se recomienda evitar su uso.36-37 Igualmente se reconoce que la colestasis extraheptica con altos niveles de bilirrubina constituye un factor predisponente a la nefrotoxicidad de los AG.37

que le corresponde en circunstancias normales al paciente en cuestin, por el resultado de dividir 100 entre el ClCr del paciente. Si se desea la dosis de mantenimiento, se divide la dosis por la Fc. Si se desea alargar el intervalo entre las dosis se multiplica el intervalo habitual por el Fc. En general, se utiliza una dosis inicial de ataque completa (dosis de ataque). El aclaramiento por tcnicas de dilisis depende de las caractersticas del frmaco (unin a la protena, peso molecular, hidrosolubilidad, etc.); de la membrana (superficie, porosidad, etc.) y del propio paciente (Vd, concentracin de protenas plasmticas y otros).30 En las tcnicas continuas (hemofiltracin arteriovenosa continua, hemodilisis continua, etc.) fundamentalmente utilizadas en pacientes crticos, se debe y pueden estimar las prdidas del frmaco y reponerlas..31,32 Por ejemplo, en la HAVC- la prdida del frmaco depende de su grado de unin a la protena y de su coeficiente de cribado (Cc). La cantidad que se pierde se calcula al obtener su concentracin libre en plasma por el Cc y por el volumen de ultrafiltrado. En el caso de dilisis peritoneal, donde la eficacia del uso de los AG est bien sustentada, al tratarse de un mtodo a travs de una membrana biolgica, cuya superficie y permeabilidad es variable y sobre la cual influye la enfermedad de base negativamente (diabetes mellitus, senilidad, enfermedades vasculares sistmicas, y otras), la evaluacin debe individualizarse. 33,34 Otro mtodo en el cual se ha comprobado la remocin de los AG, lo constituye la plasmafresis por lo que dosis suplementarias deben ser evaluadas por las concentraciones sricas remanentes tras su aplicacin35 (cuadro 2).

GERIATRA

En los sujetos de edad, existe una alta incidencia de drogas que inducen dao renal agudo o empeoramiento de nefropata crnica existente. Dos razones farmacocinticas justifican el cuidadoso ajuste de la dosis; disminucin del estado funcional renal y disminucin del Vd. Adems, la coexistencia de enfermedad vascular degenerativa o falla cardaca, aumenta sustancialmente el riesgo de toxicidad renal.5,38,39 Es por ello que la funcin renal se subestima si consideramos la medicin de creatinina plasmtica, es necesario el ajuste de dosis con la aplicacin de la frmula del aclaramiento terico ya descrito.

OBESIDAD

Se puede disminuir la dosis dado su bajoVd. 5

CONCLUSIONES A pesar de sus efectos txicos indeseables, los aminoglucsidos continuan mostrando su utilidad en la prctica clnica, dada su rpida accin dosisdependiente. Su terapia combinada es de gran utilidad en pacientes neutropnicos y de alto riesgo, por transmitir una importante actividad bactericida, sinergismo, as como reduccin de su resistencia. Su administracin en dosis simple avalada por su prolongado efecto posantibitico, ha resultado de gran impacto, con reduccin de dosis, costo y facilitando mejor bienestar al paciente sin prdida de su efectividad.

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ANEXO Definiciones y frmulas: VD: Volumen de distribucin espacio virtual en que est diluido un frmaco (1 /kg) Cc: Coeficiente de cribado concentracin del frmaco en el ultrafiltrado dividido por la concentracin del suero (0-1). Depende de las propiedades de la membrana. Fr: fraccin renal Fraccin de la dosis de un medicamento eliminada por el rin (0-1) Fc: factor de correccin 1 Fr x (Cl Cr enfermo B 1) x 1 Cl Cr normal Cl: Aclaramiento Volumen de lquido orgnico que se depura del frmaco por unidad de tiempo (mL/mto)

SUMMARY
Aminoglycosides have, as a whole, a great usefulness in clinical practice, in spite of its non desirable toxic effects, because of dose-dependent action. Combined therapy is very useful in neuropenic patients and those in high risk, by transmission of a significant bacterial activity, synergism, and decrease of its resistance. Single dose, supported by a long term posantibiotic effect, had a marked impact, a dicrease of dose, costs, and a best welfare to patient, without loss of its effectiveness. Subject headings: AMINOGLYCOSIDES.

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Recibido: 16 de diciembre de 1997. Aprobado: 27 de enero de 1998. Dra. Eva Barranco Hernndez. Hospital Clinicoquirrgico Hermanos Ameijeiras. San Lzaro No. 701 entre Belascoan y Marqus Gonzlez, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.