SNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA SIDA/HIV, SU TRAYECTORIA

SNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA SIDA/HIV

S.I.D.A.

Introduccin.S.I.D.A. significa sndrome de inmunodeficiencia adquirida. No es una sola enfermedad; es el estadio final de una infeccin por el VIH, caracterizado por un complejo o "sndrome" de enfermedades que ponen en peligro la vida (1,2 )

VIH:

Virus de la Inmunodeficiencia Humana

SIDA: Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida Como un complemento se dice que: Sndrome: Conjunto de sntomas y signos derivados de una Inmuno Deficiencia: debilitamiento importante del sistema inmunitario Adquirida: contrado por el enfermo durante su vida, que no es congnito

V Vrus I Inmunodeficiencia

H Humana

La mayor variabilidad se ha documentado entre las cepas aisladas de pacientes africanos, lo cual va a favor de un mayor tiempo de evolucin natural del virus en la regin, y por ello, de un origen africano del VIH. Probablemente por la misma razn es en frica donde parecen existir un mayor nmero de sujetos infectados.(1,2) Aunque se pueda ayudar a los pacientes con Sida con medicinas, no existen todava ningn remedio, y la mayora de los enfermos mueren en un perodo de uno a tres aos despus del diagnstico. En algunas personas el lapso del tiempo entre contagio por el VIH y el desarrollo del SIDA puede ser de pocos aos; en otros es de 10 o ms. Esto puede deberse a diferencias en la agresividad (virulencia) de las diversas cepas de VIH, o a la configuracin gentica de los individuos o a su respuesta inmune; o a la presencia de otras enfermedades que podran acelerar el proceso infeccioso. Datos recientes basados en cultivos virales cuantitativos de plasma y clulas mononucleares de sangre perifrica apoyan la hiptesis de que el VIH1-VIH2, desde el momento en que se infecta el paciente, prolifera de una forma continua, aunque a velocidades diferentes segn el estadio evolutivo de la infeccin.

Nos remontamos desde la prevencin, la historia de la aparicin del V.I.H. hasta los nuevos avances en el tratamiento en estos ltimos aos.

Conceptos bsicos sobre el sistema inmunitario El trmino inmunidad tiene su origen en un vocablo romano que significa privilegio de exencin o estar libre y que hace referencia a la capacidad que poseen los seres vivos de no sufrir continuamente las enfermedades que ocasionan la agresin de los microorganismos. El sistema inmunitario (SI) protege al organismo de una amplia variedad de agentes infecciosos (bacterias, hongos, parsitos y virus) que pueden ocasionar en el organismo que los recibe diferentes enfermedades. Para ello es capaz de reconocer a los componentes del agente patgeno e iniciar una serie de respuestas encaminadas a eliminarlo cuyas caractersticas fundamentales son la especificidad y la memoria.(7) Desde una concepcin clsica se ha hablado de inmunidad humoral cuando la respuesta inmunitaria est mediada por anticuerpos y de inmunidad celular cuando est mediada por clulas. Ambos tipos de respuesta pueden tener la caracterstica de ser especficas a un determinado patgeno o por el contrario producirse de un modo general e inespecfico; mientras que los anticuerpos son los efectores especficos de la inmunidad humoral, el complemento y algunos interferones lo son inespecficos; mientras que los linfocitos T citotxicos son los efectores especficos de la inmunidad celular, la fagocitosis, las clulas asesinas naturales, la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y los mediadores solubles son efectores inespecficos de la inmunidad celular. Las principales clulas que participan en las respuestas inmunitarias son los leucocitos, los glbulos blancos de la sangre, de los que se distinguen varios tipos siendo los principales los linfocitos y los fagocitos que, mediante su presencia y la secrecin de diferentes sustancias solubles que son capaces de producir, median en la respuesta del sistema inmunitario (SI) ante una agresin. Las disfunciones del SI se pueden entender en una triple vertiente: Respuesta inmunitaria exagerada (hipersensibilidad), respuesta inmunitaria ineficaz (inmunodeficiencia) y reaccin inadecuada frente a auto antgenos (enfermedad auto inmune). (7)

Concepto de antgeno y de anticuerpo..Se entiende como antgeno (Ag) cualquier molcula que puede ser reconocida especficamente por cualquiera de los componentes del SI; en un sentido ms restrictivo se entiende como Ag cualquier molcula capaz de inducir la produccin de anticuerpos especficos. Los anticuerpos (Ac), tambin conocidos como inmunoglobulinas, son un grupo de molculas sricas que producen los linfocitos B. Los diferentes tipos de Ac tienen una estructura 3

bsica comn a todos ellos, pero el sitio por el que se unen al Ag es especfico de cada uno; la parte de la molcula que se une al Ag se denomina regin Fab (fragment antigen binding) mientras que la zona que interacta con otros elementos del SI se denomina regin Fc (algunas clulas del SI tienen sobre su superficie receptores de Fc por lo que si un Ac se une a un patgeno esas clulas tambin pueden unirse a l). La zona de la molcula del Ag a la que se une el Ac se denomina eptopo y una molcula de Ag puede tener varios de ellos por lo que los Ac en realidad son especficos de un eptopo y no de la molcula completa de Ag.

Los linfocitos B estn programados para codificar un receptor de superficie especifico de un determinado Ag tras lo cual se multiplican y se diferencian en clulas plasmticas que producen los Ac. Los linfocitos B y T estn programados genticamente para ser capaces de reconocer especficamente a un determinado Ag antes incluso de haber entrado en contacto con l. Cuando se produce el contacto entre el linfocito y el Ag, los linfocitos que son capaces de reconocerlo empiezan un proceso de proliferacin que conduce en pocos das a la existencia de un nmero suficiente para ocasionar una respuesta inmunitaria que permita la eliminacin del Ag. El proceso por el que los linfocitos que son capaces de reconocer a un determinado antgeno proliferan se llama seleccin clonal. Una vez producido el contacto inicial con un antgeno determinado, los sucesivos contactos con el mismo antgeno se van a caracterizar por obtener una respuesta mucho ms rpida y enrgica que la inicial debido a que sta da lugar a la produccin de linfocitos de memoria que persisten.(7,8) El sistema inmunitario (SI) dispone adems de diferentes mecanismos de defensa que se denominan genricamente sistemas efectores; ejemplo de ellos son la neutralizacin, la fagocitosis, reacciones citotxicas o la apoptosis celular (muerte celular programada).(7,8)

El sistema linfoide.-

Las clulas que participan en las respuestas inmunitarias se organizan para formar tejidos y rganos; el conjunto de ellos se denomina sistema linfoide. Existen dos grandes grupos de rganos linfoides, los primarios o centrales y los secundarios o perifricos. En los rganos linfoides primarios se desarrollan y se diferencian los linfocitos dando lugar a clulas maduras a partir de sus precursores (proceso denominado linfopoyesis). En los humanos, la poblacin de linfocitos T madura en el timo y la de linfocitos B en la mdula sea y en el hgado fetal. En estos rganos se adquiere el repertorio de receptores especficos de Ags de tal forma que se presenta tolerancia a los auto antgenos (molculas propias capaces de inducir una respuesta inmune) y cuando viajan a la periferia solo se reconocen Ags extraos. En los rganos linfoides secundarios es necesaria la presencia de macrfagos, clulas presentadoras de antgenos y linfocitos T y B maduros para que se produzca la respuesta inmunitaria. Estos rganos son el bazo, los ganglios linfticos y otros tejidos asociados a la inmunidad de las mucosas, como las amgdalas y las placas de Peyer intestinales; la mdula sea tambin acta como rgano secundario.(8)

Las clulas del sistema inmunitario.Todas las clulas del SI tienen su origen en clulas madres pluripotenciales de la mdula sea que originan fundamentalmente dos tipos de diferenciacin, la linfoide, que da lugar a los linfocitos, y la mielode, que da origen a los fagocitos. Existen por lo tanto en el SI dos grandes tipos de clulas que intervienen en los procesos de inmunidad. Los fagocitos son capaces de ingerir y degradar microorganismos. Dentro de ellos encontramos los fagocitos mononucleares y los neutrfilos polimorfonucleares. El representante genuino de los mononucleares lo constituye la estirpe existente en la sangre perifrica o monocitos que son capaces de emigrar a los tejidos transformndose en los macrfagos tisulares (sistema monocito-macrfago). Los neutrfilos polimorfonucleares o PMN son los leucocitos ms abundantes en sangre perifrica. Adems existen otras clulas, como las clulas presentadoras de antgeno (CPA) a las clulas T, mastocitos, clulas endoteliales, etc. que tambin intervienen en las respuestas inmunitarias y que no pertenecen a ninguno de estos grupos.(8) Los linfocitos son de dos clases principales, B o T, segn donde se desarrollan; en los humanos, las clulas B se diferencian en la mdula sea y en el hgado 5

fetal y las clulas T en el timo. En estos rganos en los que se diferencian los linfocitos, rganos linfoides primarios, las clulas B y T adquieren la capacidad para reconocer Ags por medio de la adquisicin de receptores de superficie especficos. Existe una tercera clase de linfocitos que no expresan receptores de Ags y que se denominan clulas asesinas naturales (NK, natural killer). Se calcula que en el organismo humano existen del orden de 10 12 clulas linfoides y que aproximadamente 109 linfocitos se producen diariamente; la mitad de ellos se renuevan en poco ms de un da, sin embargo otros persisten durante aos e incluso algunos, probablemente, de por vida. Los linfocitos producen molculas de diversa naturaleza que se denominan de un modo general mediadores solubles de la inmunidad. Los principales son los anticuerpos y las citoquinas, pero adems producen diferentes substancias sricas, como el complemento, que actan en procesos inflamatorios. Durante la respuesta inmunitaria las citoquinas transmiten seales entre diferentes tipos celulares; entre sus principales tipos se encuentran los interferones (IFN) que evitan la diseminacin de algunas infecciones vricas, las interleucinas (IL) que fundamentalmente inducen la diferenciacin y multiplicacin de algunas clulas, los factores estimulantes de las colonias (CSF) que intervienen en la diferenciacin y multiplicacin de las clulas madre de la mdula sea, los factores de necrosis tumoral (TNF) o el factor transformador del crecimiento (TGF).(8) Los linfocitos B estn programados para codificar un receptor de superficie especfico de un determinado Ag tras lo cual se multiplican y diferencian en clulas plasmticas que producen Ac. Los linfocitos T tienen diversas funciones. Algunos interactan con las clulas B y los fagocitos mononucleares y se denominan clulas T colaboradoras (clulas Th, de helper); otras destruyen clulas infectadas por agentes intracelulares y se denominan clulas T citotxicas (Tc). La mayora (ms del 90%) de las clulas T son clulas Th. El sistema ms sencillo, pero simple, de diferenciacin de los linfocitos es su comportamiento tintorial. Sin embargo la expresin de una gran cantidad de molculas de superficie diferentes ha permitido, mediante el empleo de anticuerpos monoclonales especficos, reconocer diferentes poblaciones. Uno de los sistemas desarrollado y empleado en la actualidad es el de denominacin de grupo o CD (cluster designation) que permite la agrupacin de Ac monoclonales de caractersticas similares, aunque puede presentar el inconveniente de que un mismo marcador lo puedan tener lneas celulares diversas o la misma lnea en fases funcionales diferentes. El marcador ms utilizado de las lneas celulares T es el denominado receptor de clulas T (TCR) que las permite separar en dos tipos principales: las clulas T TCR-1 y las clulas T TCR-2; entre el 90-95% de las clulas T expresan TCR-2 y el resto TCR-1.

Las clulas T TCR-2 se agrupan a su vez en dos subpoblaciones diferentes: Las que poseen el marcador CD4 que actan como colaboradoras e inductoras de la respuesta inmune (Th) y las que poseen el marcador CD8 que tienen una funcin principalmente citotxica (Tc). Segn expresen o no el marcador se suelen referir con los smbolos + o a continuacin del nmero de CD asignado (por ejemplo, CD4+ o CD4-). (8) Las clulas T CD4+ reconocen Ags especficos asociados con molculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) clase II mientras que las clulas T CD8+ reconocen Ags asociados a molculas CPH de clase I. Solo una pequea fraccin de las clulas T TCR-1 circulantes son CD8+. Las poblaciones T TCR-2+CD4+ se subdividen en dos poblaciones funcionalmente diferentes. De un lado las que ejercen una influencia positiva sobre la respuesta de las clulas T y B (colaboracin) que son CD29+ y que en su mayora expresan una variante del antgeno leucocitario comn CD45 llamada CD45RO y que por lo general se las denomina tambin clulas memoria o CD45RO+. De otro lado las que ejercen la influencia supresora/citotxica de las CD8+ y que expresan una molcula CD45 llamada CD45RA y que por lo general se las denomina tambin clulas ingenuas, vrgenes o CD45RA+. Otras divisiones de las clulas T CD4+ las han agrupado en funcin de las citoquinas que producen hablndose de clones T CD4+ TH1 que secretan IL-2 e IFN gamma y los clones T CD4+ TH2 secretan diferentes interleucinas (IL-4, IL-5, IL-10) que estimulan a las clulas B, mientras que las TH1 llevan a cabo funciones relacionadas con la citotoxicidad y la reaccin inflamatoria local.(8) De lo expuesto puede deducirse que dentro de la subpoblacin de linfocitos T CD4+ existe una heterogeneidad al menos conceptualmente confusa. La existencia de clulas memoria e ingenuas, que presentaran los marcadores fenotpicos CD45RO+, CD45RA+ o CD29+, no siempre tienen una diferenciacin clara porque existe la transicin clula ingenua a clula memoria. Los clones TH1 y TH2 responden a una concepcin funcional de produccin de ciertas citoquinas por similitud con un sistema murino, pero en humanos no existen marcadores fenotpicos que puedan diferenciar bien estas poblaciones por lo que se emplean diferentes modelos de estudio que no siempre conducen a los mismos datos; adems se piensa que cada subtipo tendra un efector supresor sobre el otro e incluso se ha propuesto la teora de que la inmunodeficiencia del SIDA se debera precisamente a un desequilibrio TH1/TH2 a favor de la poblacin TH2 ya que el VIH infectara fundamentalmente a clones TH1. Las clulas T CD8+, o citotxicas, tambin se han dividido en diferentes subpoblaciones funcionales que expresan diferentes molculas CD. Tambin se ha descrito una pequea subpoblacin TCR-2 doble negativa (CD4-CD8-).

Por otro lado las clulas T TCR-1+ slo constituyen una pequea parte de las clulas T circulantes, abundan ms en las superficies mucosas y epidrmicas, y suelen expresar CD8+ dirigido frente a Ag bacterianos. Se sabe tambin que existen clulas T supresoras (Ts) especficas de Ag aunque no se conoce si constituyen una subpoblacin diferente ya que tanto las clulas T CD4+ y T CD8+ pueden suprimir la respuesta inmunitaria tanto por citotoxicidad directa sobre las CPA como por citocinas supresoras. Los linfocitos B constituyen entre el 5-15% de los linfocitos circulantes y se caracterizan por la presencia de inmunoglobulinas (Ig) de superficie que son sintetizadas por la propia clula y se encuentran en la membrana celular actuando como receptores de Ag. La mayora de los linfocitos B expresan IgM e IgD sobre su superficie y poseen Ag CPH de clase II. La IgM de superficie forma con otras molculas de superficie el llamado complejo receptor de antgenos de las clulas B (BCR, B cell receptor). Las clulas asesinas naturales constituyen aproximadamente el 15% de los linfocitos circulantes y no expresan receptores de Ag TCR ni BCR. Funcionalmente las clulas NK destruyen clulas tumorales e infectadas por virus.(8)

Inmunidad frente a los virus.La estructura y complejidad gentica de los virus es variable, desde genomas de ARN con pocos genes hasta complejos genomas ADN con ms de 200 genes, pero en su conjunto, desde un punto de vista simplificador, los virus son un conglomerado de protenas y de cidos nucleicos que necesitan de la maquinaria bioqumica de las clulas del husped que infectan y por lo tanto son parsitos intracelulares estrictos. Existen formas de vida ms simples que los virus, como los viroides que son cido nucleico sin protenas y los priones que son protenas infectivas sin cidos nucleicos. Posiblemente el desarrollo evolutivo del sistema inmunitario de las especies ms evolucionadas ha estado condicionado por su necesidad de adaptarse para producir una respuesta eficaz frente a las infecciones producidas por virus y, la respuesta inmune frente a ellas abarca la prctica totalidad de los sistemas efectores del SI. Por lo general los virus se unen a las clulas de un husped por medio de receptores especficos que determina el tropismo del virus hacia un determinado tipo de clula o tejido. Una vez dentro de la clula husped se libera el cido nucleico del virus y se produce una transcripcin, sntesis proteica y replicacin del genoma vrico, dando lugar a nuevas partculas vricas (viriones) que se ensamblan y son liberadas infectando nuevas clulas. Segn el tipo de virus este proceso general puede presentar matices diferentes. La capacidad que presentan los virus para infectar a un husped es muy variable y depende tanto del propio microorganismo como del sujeto que sufre el ataque. En la mayora de las 8

infecciones vricas stas se resuelven cuando el husped ha eliminado todos los virus, pero en alguno caso stos pueden quedar en un estado latente y reactivarse bajo determinadas condiciones o bien persistir en su forma infecciosa pese a la respuesta del husped.(7,8) La primera barrera defensiva frente a las infecciones vricas es la integridad de la superficie corporal; una vez superada sta se ponen en marcha mecanismos defensivos innatos o inespecficos del SI, como las clulas NK, los macrfagos y determinados tipos de interferon (del que se describen tres tipos principales: el IFN-alfa o leucocitario, el IFN-beta o fibroblstico y el IFN-gamma o inmunitario) que estimulan los mecanismos dirigidos a inhibir la replicacin del virus y aumentar la eficacia de la respuesta inmunitaria al inducir un aumento de la expresin de molculas CPH de clases I y II y estimulando a las clulas NK. Estas se dirigen al sitio de la infeccin y se activan interviniendo como mediadores de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CMCDA). Al progresar la infeccin se produce la respuesta especfica del SI y aparecen clulas Th, Tc y anticuerpos antivirus que son una barrera fundamental para evitar la diseminacin del virus por la sangre y su transmisin entre clulas. Esta inmunidad mediada por Ac presenta mecanismos diversos y puede ser de diferentes tipos; si bien los Ac se pueden generar frente a cualquier protena vrica que se encuentre en la clula infectada los fundamentales son los que se dirigen frente a las glucoprotenas que se expresan en la superficie de las clulas infectadas o de los viriones. Los Ac pueden actuar, solos o con el sistema complemento, frente al virus libre o frente a las clulas infectadas por el virus. Frente al virus libre, el Ac puede bloquear su unin a la clula o bien bloquear la penetracin en la clula o bloquear la eliminacin de la cubierta vrica mientras que con el complemento puede bloquear los receptores del virus. Frente a las clulas infectadas puede ocasionar su lisis, facilitar su fagocitosis o causar CMCDA por parte de las clulas NK o los macrfagos. Las clulas T ejercen diferentes funciones en la respuesta de inmunidad frente a los virus; la mayora de las respuestas de Ac son timo dependiente por lo que precisan la colaboracin de las clulas T CD4+ que adems activan clulas T citotxicas CD8+ y macrfagos. Entre los mecanismos que utilizan los virus para escapar a la accin del SI, la variacin antignica es el sistema defensivo ms eficaz para evitar ser reconocidos.(8) Por lo general consiste en la mutacin de regiones proteicas contra las que estn dirigidos los Ac y en estos casos la inmunidad humoral frente a las enfermedades que provocan solo persiste hasta que los virus son capaces de desarrollan una cepa viral nueva lo que ocasiona que las vacunas que se pueden lograr no sean eficaces a largo plazo. Otros de los mecanismos por los que los virus pueden eludir los mecanismos de defensa del SI son el ocasionar exclusivamente infecciones intracelulares, la produccin de molculas que compiten o inhiben ciertas enzimas, o la formacin de compuestos homlogos a los receptores de las citocinas o a ellas mismas.(8)

El sistema inmunitario y el VIH.La interaccin entre el VIH y el organismo es enormemente compleja y no conocida perfectamente a nivel de los mecanismos inmunopatognicos de la infeccin. El VIH ocasiona cuanto menos un cuadro paradjico ya que junto a la destruccin masiva y mantenida de linfocitos CD4 ocasiona fenmenos de activacin linfocitaria (activacin de linfocitos B, de linfocitos CD8+, produccin anormal de mediadores solubles, etc.) en todos los estadios evolutivos de la infeccin. El VIH infecta fundamentalmente las clulas T CD4 que son esenciales en la respuesta inmunitaria y adems presenta estrategias de escape que actan con gran eficacia (variabilidad gentica, latencia-reactivacin, existencia en santuarios-reservorios, etc.). Se sabe que la destruccin de los linfocitos no explica de un modo satisfactorio la inmunodeficiencia que se plantea desde los momentos iniciales de la enfermedad y aunque la presencia de fenmenos de apoptosis, de interferencia en la presentacin de antgenos, de activacin linfoide por productos del virus o la produccin anormal de citoquinas son otros mecanismos que pueden contribuir al deterioro del SI, en la actualidad se desconoce la totalidad de los mecanismos inmunopatognicos que conducen a la inmunodeficiencia severa del SIDA.(7,8) In vivo el VIH tiene dos clulas diana principales: los linfocitos CD4 y los macrfagos de los tejidos. Los CD4 de sangre perifrica se encuentran infectados en una proporcin pequea mientras que en los ganglios linfticos existe una alta proporcin de clulas infectadas, aunque solo una parte mnima replica activamente el genoma proviral que contiene. Esa pequea proporcin de CD4 infectados dara lugar a la produccin diaria de 1010 viriones que ocasionara la destruccin de 10 8 CD4 cada 36 horas por un efecto citoptico directo y la infeccin de un nmero similar de clulas, especialmente linfocitos destinados a restituir los linfocitos destruidos. El porcentaje de macrfagos infectado es bajo, se estima que en los rganos linfoides puede oscilar entre 1/15.000 a 1/100.000. El VIH combina por lo tanto la presencia de formas latentes del virus en los CD4 y macrfagos (ya que una clula infectada latentemente escapa siempre a la vigilancia del SI porque no expresa productos virales en su membrana) y la reactivacin celular probablemente en el contexto de una respuesta inmunitaria que produce las protenas necesarias para iniciar la transcripcin del genoma viral. En general durante la evolucin de la infeccin durante la fase primaria se asiste a una alta replicacin en la que la respuesta inmune an no se ha constituido y por lo tanto no existe ningn control inmunolgico; en la fase de cronicidad existe una respuesta inmune eficaz posiblemente tanto humoral (clsicamente se ha considerado que la existencia de anticuerpos neutralizantes es el elemento protector por excelencia frente a la infeccin por 10

VIH) como celular, en la que los linfocitos CD8+ juegan un papel importante no slo como clulas T citotxicas sino con la produccin de diferentes quimioquinas, pero esta respuesta no es capaz de erradicar al VIH del organismo y la persistencia de la replicacin viral, an a bajo nivel, conduce a un agotamiento de la capacidad de regeneracin del SI que es progresivamente destruido; en la fase final, como en la primoinfeccin, no existe control inmunolgico. Tambin se ha propuesto que el VIH podra destruir alguna subpoblacin de CD4 que originase un desequilibrio en la produccin de citocinas y un estado de inmunosupresin asociada si bien esta y otras teoras no se han demostrado ni sus modelos han podido ser reproducidos siempre por otros investigadores.(8) Desde una visin meramente descriptiva frente al VIH se produce una respuesta humoral y una respuesta celular, ambas con efectores especficos e inespecficos. La infeccin VIH induce una respuesta intensa de Ac (inmunidad humoral especfica) frente a las protenas estructurales y reguladoras del virus. Algunos de los Ac tienen carcter neutralizante y se piensa que podran ejercer un efecto protector frente a la evolucin progresiva de la enfermedad (Ac frente a gp41 y gp120), pero, en contraposicin, tambin se han descrito Ac frente a la envoltura del VIH que tendran la misin de facilitar su fagocitosis por las clulas del sistema monocito-macrfago lo que paradjicamente contribuye a favorecer la infeccin de los macrfagos y a facilitar la infeccin de nuevas clulas por el VIH. Inespecficamente se produce complemento e interferones que pueden favorecer la inhibicin del VIH. Desde el punto de vista de la respuesta celular en los pacientes seropositivos existe una fuerte expansin clonal de linfocitos T CD8+ con actividad citotxica dirigida frente a protenas estructurales y reguladoras del VIH, especialmente frente a las protenas del core viral; por lo tanto la respuesta celular especfica es citotxica (CTL) a cargo de los CD8+ mientras que la inespecfica tambin tiene ese carcter de citotoxicidad pero es mediada por CMCDA (citotoxicidad celular dependiente de Ac) y por clulas NK. Adems se producen diferentes factores solubles, como algunas quimioquinas, con actividad supresora CD8. De este modo tras el contacto con el VIH la evolucin de la respuesta inmune se traduce en la produccin de Ac especficos detectables a las 4-12 semanas de la exposicin y una actividad citotxica de los CD8+ que aunque frenan la replicacin del VIH no son capaces de contenerla en su totalidad; probablemente tanto la respuesta humoral como la celular colaboran en este control de la infeccin, pero los datos inmunolgicos que se tienen sugieren que la respuesta celular de los linfocitos CD8+ frente al VIH se produce de forma ms precoz y es ms eficaz frente al virus que la produccin de Ac, adems el efecto antiviral de los CD8+ no se debe slo a un fenmeno de citotoxicidad especfica ya que la intervencin inhibidora de ciertas quimioquinas tendran un efecto competidor con los correceptores celulares del VIH; a pesar de todo el proceso que se puede prolongar durante aos llega a un final de la infeccin en el que decrecen los Ac neutralizantes y la actividad y el nmero de los CD.(8)

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Una defensa natural ante el virus.Existen dos protenas, XPB y XPD, que son capaces de destruir el ADN del VIH una vez que ste se introduce en la clula humana y pueden reparar el ADN a condiciones normales. Este hallazgo da las claves para buscar nuevos tratamientos del VIH complementarios a los actuales para hacer que el virus presente menos resistencias. (5)

Un rasgo gentico que protege del SIDA.La prdida de la inmunidad produce la proliferacin de microorganismos y facilita el desarrollo de tumores. Se han creado nuevos frmacos que son medicamentos que disminuyen los niveles vricos en el organismo y restablecen la funcin inmunitaria. (5,9) Desde algn tiempo la ciencia se ha cuestionado porque algunas personas escapan a la accin del VIH y en otras el SIDA avanza ms lentamente, an perteneciendo a grupos de alto riesgo. Existen algunas personas que son resistentes a la infeccin del VIH y se debe a un gen implicado en la funcin inmunitaria. Al estudiar el comportamiento del virus en animales se concluy que los genes influyen en la produccin y desarrollo de infecciones, sobre todo en las causadas por retrovirus, familia a la que pertenece el VIH. La mayora de los genes cifran informaciones para sintetizar protenas que son las molculas que se encargan de la mayora de las funciones celulares. Si el gen es polimrfico, si est presente en ms de una forma en la poblacin, sus variantes o alelos, pueden determinar protenas que operen de manera distinta.(5,9) En investigaciones con animales (ratones, ratas, ganado) con alto grado de consanguinidad (endogamia) se comprob que son especialmente proclives a las enfermedades contagiosas y su principal motivo es esta consanguinidad por el repertorio de alelos de resistencia a enfermedades En grupos donde no se da la consanguinidad (exogamia) una parte de la poblacin podra aportar algn alelo que protegiera contra determinados patgenos, permitiendo sobrevivir a sus portadores ante una eventual epidemia. En humanos haban aparecido muy pocos hlelos de resistencia ante agentes patgenos, aunque haba estudios epidemiolgicos que apoyaban la idea de que haba una influencia gentica en la proclividad haca una enfermedad. La ciencia us el conocimiento y tcnicas de disciplinas para la bsqueda de alelos de resistencia al VIH en humanos. Estas disciplinas son: La epidemiologa del SIDA, que intentaba aclarar el comportamiento del VIH. Esta trabaja con grupos de alto riesgo de ser infectados por el VIH 12

(homosexuales, hemoflicos) que suministran muestras de sangre y tejidos. La gentica molecular humana es la que recibe las muestras de sangre y producen lneas inmortales de alelos cultivados que seran una fuente ilimitada de DNA para los ensayos genticos. - La gentica de poblaciones que identifica caracteres genticos capaces de conferir resistencia al VIH.

El equipo de biologa celular para determinar qu genes se deban comparar, utiliz la cartografa gentica que es un conjunto de procedimientos que indican la localizacin de genes en los cromosomas y determina sus secuencias de nucletidos.(5,9) El VIH es un retrovirus pues necesita de un hospedador al cual le inserta sus genes, con la ayuda de enzimas del propio hospedador, para producir partculas virales. A mediados de los 90 se saba que el VIH produca una baja en la cantidad de linfocitos T lo que conlleva a la aparicin del SIDA. Se saba que los linfocitos T tienen en su membrana externa la protena CD4. Tambin se saba que el VIH infectaba y permaneca aos en los macrfagos que tambin tienen esta protena CD4. En condiciones normales estas protenas participan en la sealizacin entre clulas inmunitarias. Cuando el VIH entra en accin, una protena azucarada que tiene en su exterior, la gp120 se une a la CD4. Este enganche facilita la entrada del virus pero segn experimentos la CD4 no era suficiente. Deba existir otra protena a la que se enganchara el virus. Adems surgi otro misterio, en 1986 se descubri que un tipo de linfocitos T que llevaban una protena CD8, secretaban factores supresores que impedan que el VIH, en cultivo, invadiese clulas que normalmente invadira. Estos factores tambin haban aparecido en monos portadores VIS, forma simia del virus, que no desarrollaban el SIDA y en personas sobrevivan a la infeccin por mucho tiempo. Las quimiocinas se encargan de atraer a las clulas inmunitarias hacia tejidos enfermos o daados. Se dieron cuenta de que estas quimiocinas actuaban enganchndose a protenas en la superficie de las clulas inmunitarias, entonces se pens que estas quimiocinas, al unirse a sus receptores, bloqueaban las protenas a las cuales se une el VIH, pero todava no se poda comprobar porque no se saba cuales eran los receptores para RANTES, MIP1? y MIP-1?. Otros cientficos del "Instituto de la Alergia y Enfermedades Contagiosas", encontraron el segundo receptor para el VIH de tipo T-trpico, el que infecta a las clulas T y result ser una protena, a la que llamaron CXCR4, receptora de otras quimiocinas. (5,9) Tambin en la "Universidad Libre de Bruselas" aislaron genes para un receptor de RANTES, MIP-1? y MIP-1?. Esta protena receptora, la CCR5, result ser el segundo receptor para el VIH M-trpico. 13

Con esto se aclar el mecanismo de infeccin del VIH. El virus entra al macrfago. Esto lo hace enganchando su protena gp120, a la CD4 y CCR5 del macrfago. Durante aos la clula que incorpor el material gentico del virus sintetiza grandes cantidades de virus. (5,9) Despus de varios aos el DNA celular sufre una mutacin alterando el gen para la gp120. Esto produce que cambie su fidelidad por el segundo receptor. Ahora la molcula que se una a CCR5, para entrar al macrfago se une a CXCR4 que est en los linfocitos T. A partir de este momento, los dominan de la clase T-trpicos. Esta variante mata a las clulas que infecta, por lo tanto disminuye la concentracin de clulas T-CD4, apareciendo enfermedades oportunistas y cnceres. Esto es lo que se llama SIDA. Los linfocitos disminuyen de 1000 mm3, que es lo normal, a menos de 200 mm3. La bsqueda a nivel gentico: Al comprobar que las protenas CCR5 y CXCR4 eran co-receptores, se deba comprobar si los genes que codifican para estas protenas, eran polimrficos. Con esto se sabra si estos genes eran o no, responsables de la susceptibilidad a la infeccin. Si eran iguales no eran los responsables. Esto sucedi con las copias del gen CXCR4, pero se encontr una variante del gen CCR5. Haba dos alelos, uno con 32 nucletidos menos que la normal, debido a una aparicin prematura de la seal stop Al estudiar a las personas de alto riesgo que no haban sido infectadas, se encontr que el 3% eran homocigticos para el gen deleccionado. La mutacin del gen provocaba que la protena CCR5 no alcance la superficie celular o que est tan deformada que no sea reconocida por la gp120 del VIH. Cuando el gen se presenta en forma de heterocigoto resulta una proteccin parcial ya que se reduce a la mitad el nmero de protenas CCR5 funcionando, por lo tanto la manifestacin de los sntomas se retrasa dos a tres aos, o sea, retrasa el momento en que los niveles de clulas T-CD4 bajen a 200 o menos por mm3 de sangre.

Historia. La fuente original del VIH-1 se descubri en una subespecie de chimpancs que habita el oeste de frica ecuatorial. Antes de esto, el origen del VIH-1 estaba confuso: aunque la fuente en primates del VIH-2 ya se haba identificado ("cercobebus atys"), y se saba que algunos chimpancs son portadores del virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIV), algunos de stos aislados de SIV eran tan diferentes del VIH-1 que aunque se sospechaba una relacin entre ellos sta no haba podido confirmarse (slo se haban descrito tres casos de chimpancs infectados con virus similares al VIH-1: de ellos, slo uno de los virus estaba dbilmente correlacionado con el VIH-1). 14

Investigadores identificaron un cuarto chimpanc infectado con una variedad del virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIVcpz), y utilizaron esta oportunidad para examinar mediante anlisis molecular y sofisticadas tcnicas genticas a los aislados de virus hallados en los 4 chimpancs y a los mismos primates. Los aislados de virus fueron comparados con varios aislados de VIH1 extrados de humanos. Los resultados demostraron que los tres aislados de la subespecie "Pan troglodytes troglodytes" se parecan mucho a los diferentes subgrupos del VIH1: el subgrupo M (responsable de la epidemia) y los subgrupos N y O (que se localizan preferentemente en Afrecha ecuatorial). La investigacin tambin revel que algunos de los aislados eran resultado de recombinaciones genticas en los chimpancs antes de infectar a los humanos. Es significativo que el hbitat natural de estos chimpancs coincide con las pautas de la epidemia por VIH-1 en esta parte de Afrecha. (6,10) ORIGEN Y EVOLUCIN Como en otras muchas enfermedades infecciosas emergentes, la infeccin por VIH que acarrea el SIDA, inici su existencia tambin como zoonosis, es decir por contagio desde otras especies. La emergencia del SIDA y la identificacin del VIH estimularon investigaciones que han permitido determinar que las variantes del VIH forman parte de un amplio grupo de lentivirus relacionados que se observan en una gran variedad de primates. Se les ha llamado SIV, siglas en ingls de Simian Immunodeficiency Virus, por analoga con el VIH, no porque produzcan primariamente el sndrome que llamamos SIDA en sus huspedes naturales. Los SIV demuestran un gran parentesco con las dos especies del VIH cuando se aplican las tcnicas moleculares de anlisis filogentico. Mediante stas se interpreta la historia del cambio y diversificacin evolutivos de los genes para, entre otros resultados tiles, reconstruir el parentesco de las especies. (10) El primer caso del Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida fue diagnosticado en Nueva York en el ao 1979. El origen de la enfermedad, su agente patgeno, fue identificado entre 1983 y 1984 en Instituto Pasteur de Paris por Luc Montagnier. Al poco tiempo se pudo disponer de una prueba para detectara anticuerpos de VIH en el suero de las personas infectadas. A partir de tales logros se pudo investigar mecanismos de transmisin del virus, el origen del mismo y sus mecanismos patgenos. Virus semejantes se encuentran en monos africanos, en el frica la incidencia del SIDA es muy elevada, especialmente en regiones centroafricanas, tal descubrimiento sugiri el origen africano de la epidemia. . Existen numerosos activistas y algunos cientficos que niegan que el SIDA sea causado por el VIH, algunos de los cuales incluso dudan de la misma existencia del virus aqu descrito. Muchos niegan tambin que exista el SIDA como entidad nosolgica (una enfermedad singular bien definida) interpretando que la diversidad de formas epidemiolgicas y clnicas es propia de una pluralidad de enfermedades que errnea o interesadamente son interpretadas como una sola. (6,10) 15

Transmisin al ser humano

Tomando todos estos datos en consideracin, se concluye que la subespecie de chimpancs "Pan troglodytes troglodytes" ha sido la fuente de al menos tres casos independientes de transmisin viral entre especies, de chimpancs a humanos. La teora indica que el VIH-1 puede haberse introducido en humanos cuando cazadores de chimpancs se expusieron a sangre de chimpancs infectada: adems, seala que los humanos pueden encontrarse an en riesgo de transmisin de diferentes virus desde los chimpancs, dado que la caza de estos animales, para destinar su carne al consumo humano, es una prctica habitual en el oeste de Afrecha ecuatorial. La muestra documentada ms antigua del virus causante del SIDA procede de un anlisis de sangre realizado en 1.959 y podra tratarse de un antepasado comn del VIH-1; los autores del estudio sealan que el anlisis gentico sugiere que dos de los principales subtipos del VIH-1, y posiblemente todos ellos, se desarrollaron a partir de una familia nica que afect a la poblacin africana. Los cientficos descubrieron evidencias del VIH en una muestra de sangre que le fue tomada en 1.959 a un bant habitante de la actual Repblica Democrtica del Congo (Lopoldville, actual Kinshasa). El virus de esta muestra fue identificado como VIH-1, pero el material gentico al estar muy degradado complicaba su comparacin con otros tipos conocidos del VIH. Se determin que era, probablemente, un antepasado comn de los dos principales subtipos del VIH-1, el B y el D. Los investigadores piensan que, dado que se cree que el VIH cambia con una progresin constante, el virus contenido en la muestra es probable que pasara de los monos al hombre en los 10-20 aos anteriores (en la dcada de 1940 o a principios de 1950, unos 10 o 20 aos antes de lo que se haba pensado con anterioridad) y que posiblemente los principales subtipos del VIH-1 se desarrollaron en la especie humana a partir de este virus comn y no a partir de contactos con monos que tuviesen diferentes variantes del virus.(8) Un nuevo estudio adelanta la fecha de transmisin del virus a los seres humanos. Los autores calculan que la mejor estimacin para localizar el ancestro comn del VIH-1 es los principios de la dcada de los 1930, lo que implicara que la transmisin a los humanos se hubiera producido con anterioridad, posiblemente en el siglo XIX o principios del XX. Tambin es posible que el virus infectara a los humanos alrededor de 1930 y a partir de entonces comenzara a expandirse. En todo caso la expansin del virus habra sido lenta ya que el VIH exista en humanos desde 1930-1950 pero no se generaliz hasta los 1970: la epidemia habra explotado en los aos 50 y 60, coincidiendo con el fin del colonialismo en frica, varias guerras, el crecimiento de grandes ciudades en frica, la introduccin de programas de vacunacin generalizada en el continente (con la reutilizacin deliberada o accidental de agujas), y el crecimiento de los viajes desde y hacia frica. Los primeros casos de SIDA fueron descritos en la ciudad de Los ngeles (EEUU), en junio de 1.981. All, el Dr. Michael Gottlieb y colaboradores 16

describen la inusual aparicin de enfermedades caractersticas de pacientes inmunodeprimidos en pacientes jvenes previamente sanos. En otros trminos, lo que llam la atencin de estos profesionales fue la presencia de infecciones oportunistas en cinco enfermos sin antecedentes que pudieran explicar esta situacin, (8) Todos presentaban infecciones oportunistas, por lo tanto deba existir un trastorno de la inmunidad, lo que rpidamente se comprob con pruebas de medicin de la misma y un agente infeccioso, sexualmente transmisible deba ser el responsable de esta nueva enfermedad. La creencia inicial acerca de que esta enfermedad se restringa a los homosexuales llev a algunos autores a denominarla "Sndrome de Inmunodeficiencia relacionada con los homosexuales". En agosto del mismo ao, 111 casos similares haban sido reportados al CDC (Centro de Control de Enfermedades de los EEUU), lo que llev a organizar un registro nacional de casos en ese pas. Subsecuentemente, nuevos casos de SIDA fueron descriptos en drogadictos, haitianos, hemoflicos, pacientes transfundidos, hijos de madres en riesgo, parejas heterosexuales de personas enfermas y trabajadores de la salud, con lo que, a travs del tiempo, la comunidad mdica y con ella la sociedad toda fueron tomando conciencia de la existencia de una nueva epidemia sin precedentes en la historia de la medicina. El aislamiento de un agente viral en material proveniente de un paciente en Paris, por el equipo dirigido por el Dr. Luc Montagnier, en 1983, fue corroborado meses mas tarde por Robert Gallo en los Estados Unidos .(8) A partir del ao 1984 se desarrollaron las pruebas para el testeo serolgico, esto es la investigacin de anticuerpos circulantes anti HIV, lo que abri un nuevo campo para la prevencin, los estudios epidemiolgicos y clnicos, as como para el control de los bancos de sangre. Los ensayos con Zidovudina (AZT), iniciados en 1986, abrieron las primeras evidencias acerca de la posibilidad de obtener un tratamiento para esta patologa. Estas evidencias se vieron confirmadas con el surgimiento de otros compuestos antivirales. Paralelamente, el uso de sustancias ya conocidas como el interfern, antibiticos de diversa estirpe y una variedad de quimioterpicos fueron incrementando notablemente el armamento disponible, el cual, si bien insuficiente para curar, resulta apto para mejorar la calidad de vida y probablemente para prolongar la sobrevida de los pacientes afectados. A partir de 1.991 el AZT se vio acompaado por otras drogas DDI, DDC, 3TC, DT4, etc, activas contra HIV, que difieren de la primera en su toxicidad, lo que abre el camino para tratamientos combinatorios o secuenciales, es decir tratamientos basados en el uso simultneo o sucesivo de 2 o ms drogas, para aprovechar sus similares efectos teraputicos, con menores efectos txicos de cada una de ellas. En la actualidad no menos de veinte ensayos de vacunas anti HIV estn siendo desarrollados en diferentes centros de investigacin de EEUU y Europa. Las 17

informaciones preliminares resultan alentadoras, tanto en el terreno de su uso como profilaxis para evitar el contagio en individuos HIV negativos, cuanto en el plano de la inmunoterapia en pacientes infectados, procurando evitar la progresin hacia etapas avanzadas de enfermedad. Obtenida una vacuna para el SIDA, la humanidad se ver enfrentada al desafo de ponerla al alcance de la poblacin de todas las regiones del mundo, sin que razones de desarrollo econmico o capacidad de compra interfieran con ese objetivo.(8) El SIDA registra eventos nicos en la historia de la medicina, tales como que una sesin especial de la Asamblea General de la ONU se reuniera en 1988, declarando por unanimidad de inters universal la lucha coordinada contra la enfermedad. El 1 de Diciembre de 1994, en ocasin del da mundial de la lucha contra el SIDA, los Jefes de Estado o representantes de 42 pases reunidos en Francia firmaron la Declaracin de la Cumbre sobre SIDA en Pars que declara a la humanidad amenazada por la pandemia del SIDA y compromete a los pases firmantes a implementar las estrategias adecuadas para enfrentar la emergencia sanitaria. As como la historia del SIDA no tiene una fecha precisa de comienzo, carecemos al presente de informacin que nos pueda permitir pronosticar su extensin. An en el caso de que una vacuna estuviera masivamente disponible para todo el planeta en los prximos aos, las generaciones actuales tendrn que seguir lidiando con las consecuencias de la actual epidemia por el resto de sus vidas.(8)

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