Pendahuluan Neuropati diabetik (ND) merupakan salah satu kompllikasi klinik paling sering ditemukan pada diabetes mellitus

(DM). Risiko yang dihadapi pasien DM dengan ND antara lain ialah infeksi berulang, ulkus yang tidak sembuh-sembuh dan maputasi jari/kaki. Kondisi inilah yang menyebabkan bertambahnya angka kesakitan dan kematian, yang berakibat pada meningkatnya beaya pengobatan pasien DM dengan ND. Hingga saat ini patogenesis ND belum seluruhnya diketahui dengan jelas. Namun demikian dianggap bahwa hiperglikemia persisten merupakan faktor primer. Faktor metabolik ini bukan merupakan satu-satunya yang bertanggung jawab terhadap terjadinya ND, tetapi beberapa teori lain yang diterima ialah teori vaskular, autoimun dan nerve growth factor. Studi prospektif oleh Solomon dkk, menyebutkan bahwa selain peran kendali glikemik, kejadian neuropati juga berhubungan dengan risiko kardiovaskular yang potensial masih dapat dimodifikasi. Manifestasi ND bisa sangat bervariasi, mulai dari tanpa keluhan dan hanya bisa terdeteksi dengan pemeriksaan elektrofisiologis, hingga keluhan nyeri yang hebat. Bisa juga keluhannya dalam bentuk neuropati lokal atau sistemik, yang semua itu bergantung pada lokasi dan jenis saraf yang terkena lesi. Mengingat terjadinya ND merupakan rangkaian proses yang dinamis dan bergantung pada banyak faktor, maka pengelolaan atau pencegahan ND pada dasarnya merupakan bagian dari pengelolaan diabetes secara keseluruhan. Untuk mencegah agar ND tidak berkembang menjadi ulkus diabetik seperti ulkus atau gangren pada kaki, diperlukan berbagai upaya khususnya pemahaman pentingnya perawatan kaki. Bila ND disertai dengan nyeri, dapat diberikan berbagai jenis obat-obatan sesuai tipe nyerinya, dengan harapan menghilangkan atau paling tidak mengurangi keluhan, sehingga kualitas hidup dapat diperbaiki. Dengan demikian, memahami mekanisme terjadinya ND dan faktor-faktor yang berperan, merupakan landasan penting dalam pengelolaan dan pencegahan ND yang lebih rasional.

Definisi Dalam konferensi neuropati perifer pada bulan Februari 1988 di San Antonio, disebutkan bahwa ND ialah istilah deskriptif yang menunjukkan adanya gangguan, baik klinis maupun subklinis, yang terjadi pada diabetes melitus tanpa penyebab neuropati perifer lain. Gangguan neuropati ini termasuk manifestasi somatik dan atau otonom dari sistem saraf perifer. Prevalensi Berbagai studi melaporkan prevalensi ND yang bervariasi. Bergantung pada batasan definisi yang digunakan, kriteria diagnostik, metode seleksi pasien dan populasi yang diteliti, prevalensi ND berkisar dari 12-50 %. Angka kejadian dan keparahan ND juga bervariasi sesuai dengan usia, lama menderita DM, kendali glikemik, juga fluktuasi kadar glukosa darah sejak diketahui DM. Pada suatu penelitian besar, neuropati simtomatis ditemukan pada 28,5 % dari 6.500 pasien DM. Pada studi Rochester, walaupun neuropati simptomatis ditemukan hanya pada 13% pasien DM, ternyata lebih dari setengahnya ditemukan neuropati dengan pemeriksaan klinis. Studi lain melaporkan kelainan kecepatan hantar saraf sudah didapati pada 15.2% pasien DM baru, sementara tanda klinis neuropati hanya dijumpai pada 2.3%. Patogenesis Proses kejadian ND berawal dari hiperglikemia berkepanjangan yang berakibat terjadinya peningkatan aktivitas jalur poliol, sintesis advance glycosilation end products (AGEs), pembentukan radikal bebas dan aktivasi protein kinase C (PKC). Aktivasi berbagai jalur tersebut berujung pada kurangnya vasodilatasi, sehingga aliran darah ke saraf menurun dan bersama rendahnya mioinositol dalam sel terjadilah ND. Berbagai penelitian membuktikan bahwa ND berhubungan sangat kuat dengan lama dan beratnya DM. Faktor Metabolik Proses terjadinya ND berawal dari hiperglikemia yang berkepanjangan. Hiperglikemia persisten menyebabkan aktivitas jalur poliol meningkat, yaitu terjadi aktivasi enzim aldose-reduktase, yang merubah glukosa menjadi sorbitol, yang kemudian dimetabolisasi oleh sorbitol dehidrogenase menjadi fruktosa. Akumulasi sorbitol dan fruktosa dalam sel saraf merusak sel saraf melalui mekanisme yang belum jelas. Salah

satu kemungkinannya ialah akibat akumulasi sorbitol dalam sel saraf menyebabkan keadaan hipertonik intraselular sehingga menyebabkan edema saraf. Peningkatan sintesis sorbitol berakibat terhambatnya mionositol masuk ke dalam sel saraf. Penurunan mioinositol dan akumulasi sorbitol secara langsung menimbulkan stress osmotik yang akan merusak mitokondria dan akan menstimulasi protein kinase C (PKC). Aktivasi PKC ini akan menekan fungsi Na-K-ATP-ase, sehingga kadar Na intraselular menjadi berlebihan, yan berakibat terhambatnya mioinositol masuk ke dalam sel saraf sehingga terjadi gangguan transduksi sinyal pada saraf. Reaksi jalur poliol ini juga menyebabkan turunnya persediaan NADPH saraf yang merupakan kofaktor penting dalam metabolisme oksidatif. Karena NADPH merupakan merupakan kofaktor penting untuk glutathion dan notric oxide synthase (NOS), pengurangan kofaktor tersebut membatasi kemampuan saraf untuk mengurangi radikal bebas dan penurunan produksi nitric oxide (NO). Disamping meningkatkan aktivitas jalur poliolm hiperglikemia berkepanjangan akan menyebabkan terbentuknya advance glycosilation end products (AGEs). AGEs ini sangat toksik dan merusak semua protein tubuh, termasuk sel saraf. Dengan terbentuknya AGEs dan sorbitol, maka sintesis dan fungsi NO akan menurun, yang berakibat vasodilatasi berkurang, aliran darah ke saraf menurun, dan bersama rendahnya mioinositol dalam sel saraf, terjadilah ND. Kerusakan aksonal metabolik awal masih dapat kembali pulih dengan kendali glikemik yang optimal. Tetapi bila kerusakan metabolik ini belanjut menjadi kerusakan iskemik, maka kerusakan struktural akson tersebut tidak dapat diperbaiki lagi. Kelainan Vaskular Penelitian membuktikan bahwa hiperglikemia juga mempunyai hubungan dengan kerusakan mikrovaskular. Hiperglikemia persisten merangsang produksi radikal bebas oksidatif yang disebut reactive oxygen species (ROS). Radikal bebas ini membuat kerusakan endotel vaskular dan menetralisasi NO, yang berefek manghalangi vasodilatasi mikrovsakular. Mekanisme kelainan mikrovaskular tersebut dapat melalui penebalan membrana basalis; trombosis pada arteriol intraneural,; peningkatan agregasi trombositdan berkurangnya deformabilitas eritrosit; berkurangnya aliran darah saraf dan peningkatan retensi vaskular; statis aksonal; pembengkakan dan dimeielinisasi pada saraf

akibat iskemia akut. Kejadian neuropati yang didasari oleh kelainan vaskular masih bisa dicegah dengan modifikasi faktor risiko kardiovaskular; yaitu kadar trigleserida yang tinggi; indeks massa tubuh; merokok dan hipertensi. Mekanisme Imun Suatu penelitian menunjukkan bahwa 22% dari 120 penyandang DM tipe 1 memiliki complement fixing antisciatic nerve antibodies dan 25% DM tipe 2 memperlihatkan hasil yang positif. Hali ini menunjukkan bahwa antibodi tersebut berperan pada patogenesis ND. Bukti lain yang menyokong peran antibodi dalam mekanisme patogenik ND adalah adanya antineural antibodies pada serum sebagian penyandang DM. Autoantibodi yang beredar ini secara langsung dapat merusak struktur saraf motorik dan sensorik yang bisa dideteksi dengan imunofloresens indirek. Disamping itu adanya penumpukan antibodi dan komplemen pada berbagai komponen saraf suralis memperlihatkan peran proses imun pada patogenesis ND. Peran Nerve Growth Factor (NGF) NGF diperlukan untuk mempercepat dan mempertahankan pertumbuhan saraf. Pada penyandang diabetes, kadar NGF serum cenderung turun dan berhubungan dengan derajat neuropati. NGF juga berperan dalam regulasi gen substance P dan calcitonin-genregulated-peptide (CGRP). Peptida ini mempunyai efek terhadap vasodilatasi, motilitas intestinal dan nosiseptif, yang kesemuanya itu mengalami gangguan pada ND. Klasifikasi Neuropati dibetik merupakan kelainan heterigen, sehingga ditemukan berbagai ragam klasifikasi. Secara umum ND yang dikemukakan bergantung pada 2 hal, pertama,menurut perjalanan penyakitnya (lama menderita DM) dan kedua, menurut jenis serabut saraf yang terkena lesi. o Menurut perjalanan penyakitnya, ND dibagi menjadi : Neuropati fungsional/subklinis, yaitu gejala yang muncul sebagai akibat perubahan biokimiawi. Pada fase ini belum ada kelainan patologik sehingga masih reversibel. o Neuropati stuktural/klinis, yaitu gejala timbul sebagai akibat kerusakan struktural serabut saraf. Pada fase ini masih ada komponen yang reversibel.

Kematian neuron/tingkat lanjut, yaitu terjadi penurunan kepadatan serabut saraf akibat kematian neuron. Pada fse ini sudah irreversibel. Kerusakan serabut sarafa pada umumnya dimulai dari distal menuju proksimal, sedangkan proses perbaikan mulai dari proksimal ke distal. Oleh karena itu lesi distal paling banyak ditemukan, seperti polineuropati simetris distal.

Menurut jenis serabut saraf yang terkena lesi :

Neuropati Difus Polineuropati sensori-motor simetris distal Neuropati otonom : Neuropati sudomotor, neuropati otonom kardiovaskular, Neuropati gastrointestinal, Neuropati genitourinaria Neuropati lower limb motor simetris proksimal (amiotropi)

Neuropati Fokal Neuropati kranial Radikulopati/pleksopati Entrapment neuropati Klasifikasi ND di atas berdasarkan anatomi serabut saraf perifer yang secara umum dibagi atas 3 sistem yaitu sistem motorik, sensorik, dan sistem otonom. Manifestasi klinis ND bergantung dari jenis serabut saraf yang mengenai lesi. Mengingat jenis serabut saraf yang terkena lesi bisa yang kecil atau besar, lokasi proksimal atau distal, fokal atau difus, motorik atau sensorik atau otonom, maka menifestasi klinis ND menjadi bervariasi, mulai kesemutan ; kebas ; tebal ; mati rasa ; rasa terbakar ; seperti ditusuk ; disobek ; ditikam. Diagnosis Poloneuropati sensori-motor simetris distal atau distal symmetrical sensorymotor polyneuropathy (DPN) merupakan jenis kelainan ND yang paling sering terjadi. DPN ditandai dengan berkurangnya fungsi sensorik secara progresif dan fungsi motorik (lebih jarang) yang berlangsung pada bagian distal yang berkembang ke arah proksimal. Diagnosis neuropati perifer diabetik dalam praktek sehari-hari, sangat bergantung pada ketelitian pengambilan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Hanya dengan jawaban tidak

ada keluhan neuropati saja tidak cukup untuk mengeluarkan kemungkinan adanya neuropati. Pada evaluasi tahunan, perlu dilakukan pengkajian terhadap : 1). Refleks motorik; 2). Fungsi saraf besar dengan tes kuantifikasi sensasi kulit seperti tes rasa getar (biotesiometer) dan rasa tekan (estesiometer dengan filamen mono Semmes-Weinstein); 3). Fungsi serabut saraf kecil dengan tes sensasi suhu; 4). Untuk mengetahui dengan lebih awal adanya gangguan hantar saraf dapat dikerjakan elektromiografi. Bentuk lain ND yang juga sering ditemukan ialah neuropati otonom (parasimpatis dan simpatis) atau diabetic autonomy neruopathy (DAN). Uji komponen parasimpatis DAN dilakukan dengan : 1). Tes respons denyut jantung terhadap manuver valsava; 2). Variasi denyut jantung (interval RR) selama napas dalam (denyut jantung maksimum-minimum) Uji komponen simpatis DAN dilakukan dengan : 1). Respons tekanan darah terhadap berdiri (penurunan sistolik); 2). Respons tekanan darah terhadap genggaman (peningkatan diastolik). Pengelolaan Strategi pengelolaan pasien DM dengan keluhan nyeri neuropati diabetik dibagi ke dalam 3 bagian. Strategi pertama adalah diagnosis ND sedini mungkin, diikuti strategi kedua dengan kendali glikemik dan perawatan kaki sebaik-baiknya, dan strategi ketiga ditujukan pada pengendalian keluhan neuropati/nyeri neuropati diabetik setelah strategi kedua dikerjakan. Mengingat ND merupakan komplikasi kronik dengan berbagai faktor risiko yang terlihat, maka pada pengelolaan ND perlu melibatkan banyak aspek, seperti perawatan umum, pengendalian glukosa darah, dan parameter metabolik lain sebagai komponen tak terpisahkan secara terus menerus. Perawatan Umum/Kaki Jaga kebersihan kulit, hindari trauma kaki seperti sepatu yang sempit. Cegah taruma berulang pada neuropati kompresi. Pengendalian Glukosa Darah Berdasarkan patogeniesisnya, maka langkah pertama yang harus dilakukan ialah pengendalian glukosa darah dan monitor HbA1c secara berkala. Disamping itu

pengendalian faktor metabolik lain seperti hemoglobin, albumin dan lipid sebagai komponen tak terpisahkan juga perlu dilakukan. Tiga studi epidemiologi besar, Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), Kumamoto Study dan United Kingdom Prospective Diabetic Study (UKPDS) membuktikan bahwa dengan mengendalikan glukosa darah, komplikasi kronik diabetestermasuk neuropati dapat dikurangi. Pada DCCT, kelompok pasien dengan terapi intensif yang berhasil menurunkan HbA1c dari 9 ke 7 %, telah menurunkan risiko timbul dan berkembangnya komplikasi mikrovaskular, termasuk menurunkan risiko timbulnya neuropati sebesar 60 % dalam 5 tahun. Pada studi Kumamoto, bahwa dengan terapi intensif mampu menurunkan risiko komplikasi, termsauk perbaikan kecepatan konduksi saraf dan ambang rangsang vibrasi. Demikian juga dengan UKPDS yang memberikan hasil serupa dengan 2 studi sebelumnya. Terapi Medikamentosa Sejauh ini, selain kendali glikemik yang ketat, belum ada bukti kuat suatu terapi daapt memperbaiki atau mencegah neuropati diabetik. Namun demikian, untuk mencegah timbulnya atau berlanjutnya komplikasi kronik DM termasuk neuropati, saat ini sedang diteliti penggunaan obat-obat yang berperan pada proses timbulnya komplikasi kronik diabetes, yaitu : glutation Penghambat Protein Kinase C Gangliosides, merupakan komponen utama membran sel Golongan aldose reductase inhibitor, yang berfungsi menghambat penimbunan sorbitol dan fruktosa Penghambat ACE Neurotropin Nerve growth factor Brain derived neurotrophic factor Alpha Lioic Acid, suatu antioksidan kuat yang dapat membersihkan radikal hidroksil, superoksida dan peroksil serta membentuk kembali

 fosfolipid AGEs

Gamma linoleic acid (GLA), suatu prekursor membran Aminoguanidin, berfungsi menghambat pembentukan

Human

intravenous

immunoglobulin,

memperbaiki

gangguan neurologik maupun non neurologik akibat penyakit autoimun. Sedangkan untuk mengatasi berbagai keluhan nyeri, sangat dianjurkan untuk memahami mekanisme yang mendasari keluhan nyeri tersebut, antara lain aktivasi reseptor N-methyl-D-asparte (NMDA) yang berlokasi di membran post sinaptik spinal cord dan pengeluaran substance P dari serabut saraf besar A yang berfungsi sebagai neuromodulator nyeri. Manifestasi nyeri dapat berupa rasa terbakar; hiperalgesia; alodinia; yeri menjalar dll. Pemahaman terhadap mekanisme nyeri penting agar dapat memberi terapi yang lebih rasional, meskipun terapi nyeri neuropati diabetik pada dasarnya bersifat simtomatis. Pedoman pengelolaan ND dengan nyeri, yang dianjurkan adalah : NSAID (ibuprofen 600 mg 4x/hari, sulindac 200 mg 2x/hari) Antidepresan trisiklik (amitriptilin 50-150 mg malam hari, imipramin 100 mg/hari, nortriptilin 50-150 mg malam hari, paroxetine 40 mg/hari Antikonvulsan (gabapentin 900 mg 3x/hari, karbamazepin 200 mg 4x/hari) Antiaritmia (mexilletin 150-450 mg/hari) Topikal : capsaicin 0,075% 4x/hari, fluphenazine 1 mg 3x/hari, transcutaneus electrical nerve stimulation. Dalam praktek sehari-hari, jarang ada obat tunggal mampu mengatasi nyeri neuropati diabetik. Meskipun demikian, pemgobatan nyeri umumnya dimulai dengan obat anti-depresan atau ati-konvulsan tergantung ada tidaknya efek samping. Dosis obat dapat ditingkatkan hingga dosis maksimum atau sampai efek samping muncul. Kadangkadang kombinasi anti-depresan atau anti-konvulsan cukup efektif. Bila dengan rejimen ini belum atau kurang ada perbaikan nyeri, dapat ditambahkan obat tipikal. Bila tetap tidak atau kurang berhasil, kombinasi obat yang lain dapat dilakukan.

Edukasi Disadari bahwa perbaikan total sangat jarang terjadi, sehingga dengan kenyataan seperti itu, edukasi pasien menjadi sangat penting dalam pengelolaan nyeri ND. Target pengobatan dibuat serealistik mungkin sejak awal, dan hindari memberi pengharapan yang berlebihan. Perlu penjelasan tentang bahaya kurang atau hilangnya sensasi rasa di kaki, perlunya pemeriksaan kaki pada setiap pertemuan dengan dokter, dan pentingnya evaluasi secara teratur terhadap kemungkinan timbulnya ND pada pasien DM. KESIMPULAN Neuropati disbetik merupakan salah satu komplikasi kronik DM dengan prevalensi dan manifestasi klinis amat bervariasi. Dari 4 faktor (metabolik, vaskular, imun, dan NGF) yang berperan pada mekanisme patogenik ND, hiperglikemia berkepanjangan sebagai komponen faktor metabolik merpakan dasar utama patogenesis ND. Oleh karena itu, dalam pencegahan dan pengelolaan ND pada pasein DM, yang penting ialah diagnosis diikuti pengendalian glukosa darah dan perawatan kaki sebaikbaiknya. Usaha mengatasi keluhan nyeri pada dasarnya bersifat simptomatis, dilakukan dengan memberikan obat yang bekerja sesuai mekanisme yang mendasari keluhan nyeri tersebut. Pendekatan non farmaologis termasuk edukasi sangat diperlukan, mengingat perabikan total sulit bisa dicapai. Referensi Subekti I. Neuropati Diabetik. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III. Ed IV. Pusat Penerbitan Departemen llmu Penyakit Dalam. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. Hal ;1924-1926