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CLASSIFICAO DOS OPIIDES A capacidade que determinada substncia tem em ativar o receptor ao qual est ligada sua atividade

e intrnseca ou eficcia. Este conceito pode ser expresso pela frmula: onde E o efeito; Emax o efeito mximo; Ro so os receptores ocupados; Rt o nmero total de receptores e k a atividade intrnseca. Quando a atividade intrnseca 1, isto significa que o agonista puro, a ocupao de todos os receptores (Ro=Rt) produz a resposta mxima (E= Emax). O antagonista tem atividade intrnseca zero, portanto no produz efeito, independente da ocupao dos receptores. Os compostos agonistas parciais e agonistas/ antagonistas tm atividade intrnseca entre zero e um5 . De acordo com a ao no receptor, os opiides classificam-se em: Agonistas ---- morfina, meperidina, alfaprodina, fentanil, alfentanil, sufentanil, fenoperidina, codena, hidromorfona, oximorfona, metadona e herona. Antagonista - naloxona e naltrexona. Agonista parcial - buprenorfina. Agonista/Antagonista (agonista k/antagonista m) nalbufina, nalorfina, levalorfan, pentazocina, butorfanol e dezocina. FARMACOLOGIA DOS OPIIDES

O ndice teraputico (DL50/DE50) a relao entre a dose de uma droga que produz efeitos letais em 50% dos animais testados e a dose que produz os efeitos desejados em 50% dos animais. Os opiides possuem, em geral, uma ampla margem de segurana (ndice teraputico) quando testados em modelos animais. ndice Teraputico8 Morfina 69,5 Meperidina 4,8 Fentanil 277,0 Alfentanil 1080,0 Sufentanil 25211,0 Para que um frmaco produza seu efeito, necessita atravessar membranas e alcanar o receptor. A velocidade e extenso com as quais um frmaco penetra atravs de membranas so determinadas por seu peso molecular, solubilidade lipdica, ligao a protenas plasmticas e grau de ionizao. Uma molcula pequena tende a passar mais rapidamente atravs das membranas celulares.A maior

solubilidade lipdica permite ao frmaco passar pelo contedo lipdico das membranas biolgicas,inclusive a barreira hemato-enceflica, com maior facilidade.A ligao s protenas plasmticas e membranas das hemcias deixa menos frmaco livre para penetrar e alcanar os receptores. Da mesma forma,a ionizao de um frmaco diminui sua habilidade de atravessar membranas; molculas carregadas sero repelidas por cargas iguais nas membranas ou atradas por cargas oposta; em ambos os casos a efetividade de atravess-las e ligar-se ao receptor diminui. Os opiides tm, de forma geral, um pequeno tamanhomolecular. A solubilidade lipdica (coeficiente octanol/gua) de 1,4 para a morfina, 813 para o

fentanil, 145 para o alfentanil e 1778 para o sufentanil. A morfina possue a menor lipossolubilidade o que resulta numa lenta penetrao atravs das membranas; isto faz com que chegue ao sistema nervoso central lentamente, exibindo um incio de ao mais demorado. O sufentanil, fentanil e em menor grau o alfentanil possuem uma alta lipossolubilidade e portanto um rpido incio de ao aps injeo venosa. A porcentagem de ligao protica (incluindo albumina e a1-glicoprotena cida), em pH 7,4, de 30 para a morfina, 84 para o fentanil, 92 para o alfentanil e 93 para o sufentanil. O fentanil, alfentanil e sufentanil ligam-se principalmente a a1glicoprotena cida, enquanto que a morfina liga-se, principalmente, albumina9. Os opiides mais recentes possuem um alto grau de ligao protica, conseqentemente uma menor quantidade do frmaco est disponvel na forma livre, estado no qual h a penetrao no sistema nervoso central e produo do efeito. A alta taxa de ligao protica tambm contribui para um menor volume de distribuio e limita a quantidade de droga livre disponvel para eliminao pelos sistemas heptico e renal, o que reduz a taxa de depurao. A porcentagem de frmaco no ionizado (em pH 7,4) de 23 para a morfina, 10 para o fentanil, 20 para o sufentanil e 90 para o alfentanil. O pequeno grau de ionizao do alfentanil contribui para sua mobilizao atravs das membranas e explica, parcialmente, seu rpido incio de ao. A solubilidade lipdica tambm desemE = k Ro/Rt Emax OPIIDES E ANTAGONISTAS Revista Brasileira de Anestesiologia 67 Vol. 44 : N 1, Janeiro - Fevereiro, 1994penha um papel na eliminao de uma substncia. Um frmaco com alto grau de lipossolubilidade ser facilmente estocado em tecidos que contenham lipdeos, sendo liberado lentamente destes tecidos para o plasma, resultando numa baixa velocidade de eliminao. Frmacos com

altos graus de lipossolubilidade tero meia-vida de eliminao () maiores do que aqueles com menor lipossolubilidade. A menor lipossolubilidade do alfentanil contribui para sua meia-vida menor10,11Perfil Fsico-qumico dos Opiides Morfina Fentanil Alfentanil Sufentanil Tamanho da molcula pequena pequena Os opiides agonistas apresentam aes farmacodinmicas semelhantes, que incluem analgesia, sedao, sonolncia, inconscincia, supresso da resposta vegetativa e endcrina aoestresse. A sedao, sonolncia e inconscincia dependem da dose, estado fsico do paciente, associao com outros depressores do sistema nervoso central e intensidade dos estmulos nociceptivos. Em relao ao aparelho cardiovascular, os agonistas opiides produzem depresso miocrdica mnima, no sensibilizam o corao ao de catecolaminas, preservam a autorregulao da circulao cerebral, cardaca, renal e diminuem a freqncia cardaca (com exceo da meperidina que produz taquicardia). No h referncias em relao a toxicidade heptica ou renal com o uso dos opiides agonistas. Quanto aos efeitos no sistema nervoso central diminuem o fluxo sangneo e o metabolismo cerebral, provocam alterao mnima na latncia e amplitude dos potenciais evocados somatossensoriais12. Em relao ao aparelho digestivo induzem ao aparecimento de nuseas e vmitos por estimulao direta dos quimiorreceptores da zona de gatilhono assoalho do quarto ventrculo (agindo comoagonista parcial do receptor de dopamina). O retardodo esvaziamento e aumento de secrees no tratogastrointestinal so tambm mecanismos possveis na gnese desses sintomas associados ao uso de opiides9 . Os opiides podem aumentar a presso nas vias biliares; doses equianalgsicas de fentanil, morfina, meperidina e pentazocina aumentam a presso no ducto biliar em 99, 53, 61 e 15%, respectivamente, acima dos valores anteriores administrao do frmaco13. A incidncia de espasmo do

esfncter de Oddi cerca de 3% nos pacientes que recebem fentanil durante anestesia balanceada com anestsicos inalatrios14

Os opiides agonistas interferem com a funo do sistema respiratrio levando a depresso respiratria (dose dependente) e possuem propriedades antitussgenas. A depresso da ventilaoexpressa-se por aumento da presso parcial de dixido de carbono no sangue arterial e deslocamento da curva de resposta ao CO2 para a direita, caracterizando sensibilidade diminuda a fraes inspiratrias aumentadas de CO2. Os agonistas opiides agem nos centros que regulam o ritmo respiratrio, na regio do bulbo, podendo aumentar as pausas entre os movimentos respiratrios e aumentar o tempo expiratrio. A diminuio da sensibilidade ao CO2 pode ser decorrente da reduo de liberao de acetilcolina dos neurnios da rea ventilatria, em resposta hipercarbia8,9. Os opiides podem induzir rigidez muscular, de provvel mecanismo central15 Na anestesia, os opiides so capazes de bloquear as respostas laringoscopia e intubao, sendo este efeito dose dependente. Um dos mecanismos especficos propostos para esta ao o bloqueio dos estmulos provenientes da laringe, uma rea muito rica em extremidades nervosas, inervada pelo vago e glossofarngeo. Os ncleos desses nervos possuem altssima concentrao de receptores opiides e provvel que esse seja um dos motivos pelos quais os opiides so to eficazes no bloqueio das respostas decorrente da laringoscopia e intubao. Algumas variveis interferem com o comportamento farmacocintico e farmacodinmico dos opiides: a idade do paciente, funo heptica, obesidade, funo renal, consumo de drogas com atividade no sistema nervoso central (por exemplo lcool e tranqilizantes).

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