TEMA MONOGRFICO Marcadores tumorales de valor pronstico en adenocarcinomas de colon y recto

Tumoral markers with prognostic value in colon and rectal adenocarcinomas

M. DEZ ALONSO, J. PREZ PIQUERAS* y A. MARTN DUCE
Servicio de Ciruga General. Departamento de Ciencias Morfolgicas y Ciruga. Hospital Prncipe de Asturias. Universidad de Alcal de Henares. Alcal de Henares. Madrid. *Servicio de Aparato Digestivo. Hospital del Aire. Madrid.

RESUMEN En los ltimos aos se han dedicado grandes esfuerzos para identificar marcadores biolgicos que permitan describir de forma objetiva y cuantificable el comportamiento de los tumores colorrectales. El objetivo es disponer de parmetros que ayuden al estadio tumoral en la identificacin de los grupos de riesgo y en la seleccin del tratamiento. Analizamos las aportaciones publicadas sobre oncogenes, genes reparadores del ADN, genes supresores, factores de crecimiento, marcadores de proliferacin, molculas reguladoras del ciclo celular, molculas de adhesin celular, enzimas de la matriz extracelular y antgenos tumorales. Se desprende la dificultad de conocer la trascendencia clnica real de cada uno de ellos, ya que no necesariamente un parmetro biolgico, que describe una funcin celular, proporciona informacin para preveer la evolucin. Segn los datos publicados hasta ahora es imposible conocer el comportamiento de un tumor mediante el estudio de un factor gentico o molecular aisladamente. Probablemente un anlisis conjunto de factores genticos, enzimticos y angiognicos podra ayudar a la creacin de un perfil biolgico pronstico. Palabras clave: Cncer colorrectal. Marcadores tumorales. Pronstico. Recidiva. Supervivencia. SUMMARY In recent years, much effort has been dedicated towards identifying biological markers that make it possible to describe the behavior of colorectal tumors objectively and quantifiably. The objective is to obtain parameters that can assist the tumoral stage in the identification of the at risk groups and in treatment selection. We have analyzed the contributions published on oncogens, DNA repair genes, suppressor genes, growth factors, proliferation markers, cell cycle regulation molecules, cellular
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adhesion molecules, extracellular matrix enzymes and tumoral antigens. The difficulty of knowing the real clinical importance of each one of them is deduced since a biological parameter, that describes a cellular function, does not necessarily provide information to predict evolution. According to the data published up to now, it is impossible to know the tumor behavior by studying a genetic or molecular factor separately. A combined analysis of genetic, enzymatic and angiogenic factors could probably help create a prognostic biological profile. Key words: Colorectal cancer. Tumor markers. Prognosis. Relapse. Survival.

INTRODUCCIN
El cncer colorrectal constituye un grave problema sanitario en la sociedad actual. En Europa se diagnostican aproximadamente 210.000 nuevos casos al ao y 124.500 fallecen anualmente. Es la segunda neoplasia ms frecuente en varones y la tercera en mujeres (1). El pronstico de supervivencia no es bueno. Aproximadamente el 50% de los pacientes sobreviven a los cinco aos del diagnstico inicial. En ese momento el 75% tienen enfermedad localizada y resecable. La ciruga es el tratamiento de eleccin, pero aproximadamente un tercio de los enfermos sufrirn una recidiva (2). Han aparecido nuevas opciones teraputicas, como la quimioterapia o radioterapia adyuvante, combinadas con la reseccin quirrgica con intencin curativa, aunque todava no se han definido con claridad sus indicaciones. La evolucin postoperatoria de los pacientes con adenocarcinoma colorrectal est influido por una serie de factores clnicos presentes en el momento del
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diagnstico. Se sabe que la edad, el sexo, la duracin de los sntomas, la presencia de obstruccin intestinal, la localizacin tumoral, el tipo histolgico o la necesidad de realizar transfusin sangunea durante la ciruga influyen en la probabilidad de desarrollar una recidiva tumoral. Tambin se ha visto que ciertas caractersticas histopatolgicas del tumor, tales como presencia de invasin vascular venosa o linftica, ploida, grado de diferenciacin, tipo histolgico, aportan informacin adicional (3-6). Sin embargo, el factor ms til, simple y el que aporta mayor informacin predictiva es el estadio tumoral (TNM, Dukes, Astler-Colles). Combina el grado de invasin local en la pared intestinal, metstasis en ganglios linfticos y la presencia de metstasis a distancia. Se ha mostrado repetidamente que posee mayor poder predictivo que cualquier otro rasgo tumoral. El estadio tumoral aporta una medida objetiva para la estratificacin de los pacientes segn el riesgo de recidiva y fallecimiento, sirve de gua para la seleccin del tratamiento, proporciona la base para comunicacin entre clnicos y facilita la clasificacin y el anlisis de resultados (3, 7, 8). Punto clave 1 El factor pronstico ms til, simple y el que aporta mayor informacin predictiva es el estadio tumoral (TNM, Dukes, Astler-Colles). Combina el grado de invasin local en la pared intestinal, metstasis en ganglios linfticos y la presencia de metstasis a distancia. Sin embargo, el estadio tumoral no es un parmetro perfecto. Las estimaciones sobre el pronstico evolutivo tras una intervencin quirrgica poseen limitaciones. Se trata de un sistema vlido para predicciones globales, pero no es vlido para predecir individualmente. La experiencia clnica cotidiana indica que no es en absoluto infrecuente observar discrepancias entre la evolucin esperada y la observada en la realidad. Esta falta de definicin adquiere especial importancia si el estadio tumoral selecciona la indicacin de terapia adyuvante. Parece necesario disponer de otros parmetros que ayuden en la identificacin de los pacientes que deben ser tratados con ciruga, aquellos que requieren quimioterapia, o quienes pudieran beneficiarse con una terapia ms agresiva o experimental (3, 8). Punto clave 2 El estadio tumoral es un sistema vlido para realizar predicciones globales, pero no es til para conocer el pronstico de forma individualizada. Parece necesario disponer de otros parmetros que ayuden al estadio tumoral en la identificacin de los grupos de riesgo y en la seleccin del tratamiento.

Marcador tumoral - marcador biolgico

Marcador tumoral es todo factor que proporciona datos sobre la biologa del tumor. Se trata de informacin sobre su evolucin, complementaria a la obtenida por el patlogo mediante el diagnstico histolgico y que permite elaborar decisiones teraputicas. Cada vez es ms evidente que, a dems del estadio y del tratamiento a que se sometan estos pacientes, la evolucin final obedece a una serie caractersticas biolgicas de las clulas tumorales. Se ha concretado ese concepto abstracto de caractersticas biolgicas en parmetros objetivos y cuantificables. La identificacin de las propiedades de cada tumor har posible el empleo de una clasificacin ms acorde con su comportamiento y contribuir a una seleccin ms apropiada del tratamiento (Fig. 1). La mayora de los tumores colorrectales parecen asentarse sobre adenomas preexistentes que sufren un proceso de degeneracin. El proceso adenoma-carcinoma representa un excelente modelo de carcinognesis segn el cual ocurren cambios morfolgicos en la mucosa intestinal que conducen secuencialmente a hiperplasia, adenoma, carcinoma in situ y carcinoma invasivo. La secuencia transcurre a lo largo de una media de 7 aos. Paralelamente tiene lugar un proceso de acumulacin de anormalidades genticas, en genes reparadores del ADN, oncogenes, genes supresores, genes encargados de la codificacin de factores de crecimiento, citokinas, molculas reguladoras del ciclo celular, factores supresores, molculas de adhesin celular y enzimas de la matriz extracelular. Han aparecido muchos marcadores potenciales (tabla 1). Es difcil conocer cual es la trascendencia clnica real de cada uno de ellos. No necesariamente un parmetro biolgico, que describe una funcin celular, tiene aplicacin en el proceso de estimar la evolucin (pronstico). Punto clave 3 Marcador tumoral es todo factor que proporciona datos sobre la biologa del tumor. Se trata de informacin sobre su evolucin, complementaria a la obtenida por el patlogo mediante el diagnstico histolgico y que permite elaborar decisiones teraputicas.

Diagnstico Estadio TNM 20

Informacin Marcador TNM biolgico 40 60 80

Exactitud en el pronstico (%)

FIGURA 1 Representacin grfica de la aportacin de cada tipo de informacin aadida en el proceso de elaborar un pronstico. Adaptado de: College of American Pathologist Conference XVI on clinical relevance of prognostic markes in solid tumors. report of the Colorectal Cancer Working Group. Arch Pathol Lab Med 1995;119:1115-1121.

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TABLA 1 Marcadores que reflejan factores

implicados en el desarrollo de adenocarcinomas colorrectales

Prooncogenes que codifican receptores de membrana: c-erbB-2 Ras Protooncogenes que codifican Factores de Crecimiento: TGF alfa (Transforming Growth Factor) EGF (Epidermal Growth Factor) Interleucina 1 alfa PDGF (Platelet Derived Growth Factor) Reguladores del ciclo celular: p53 p21 Bcl-2 P27 Genes Supresores y Molculas de Adhesin Celular: p53 APC DCC E-cadherina Catenina Factores de estabilidad gentica (genes reparadores): hMSH2 hMLH1 hPMS1 hPMS2 GTBP Marcadores de Proliferacin celular PCNA Ki 67 Angiognesis/Metstasis/invasin CD44 NM23 Vascular Endotelial Grwoth Factor (VEGF) Metaloproteinasas de la matriz extracelular Dianas intracelulares de la quimioterapia Timidilato sintetasa Antgenos Tumorales CEA

moral de inters pronstico y debe servir como control interno de calidad en cada estudio. Se debe analizar la relacin entre marcadores y estadio tumoral. Es preciso que este ltimo muestre relacin con supervivencia. Tambin es necesario tener en cuenta la influencia de otros factores predictivos coincidentes, histolgicos, clnicos y biolgicos. La recogida de datos debera ser prospectiva y la informacin procesada mediante anlisis multivariante. Punto clave 4 El estadio tumoral es el patrn de referencia con el que se debe comparar cualquier nuevo marcador tumoral de inters pronstico y debe servir como control interno de calidad en cada estudio. Los resultados de algunos estudios no son trasladables a la prctica actual. El tratamiento de los tumores colorrectales ha cambiado significativamente en los ltimos aos, tambin ha cambiado la aplicacin de los marcadores. La quimioterapia y la radioterapia adyuvantes entraron en la clnica en los ltimos 5-7 aos. Un estudio que muestre que la sobreexpresin de un supuesto marcador proporciona mayor supervivencia en pacientes en Estadio C tiene poca relevancia si los datos proceden de una poblacin tratada antes del uso rutinario de terapia adyuvante. Muy a menudo no se informa acerca del tratamiento que han seguido los pacientes. No es satisfactorio que el grado de heterogeneidad de los tratamientos sea mayor que el grado de heterogeneidad tumoral. Por otra parte, un periodo de reclutamiento demasiado prolongado puede hacer significativa la influencia de cambios en la tcnica quirrgica, variaciones en la tcnica de procesamiento de las muestras o deterioro por el almacenamiento. En muchos estudios la poblacin no ha sido adecuadamente seleccionada. La mayora incluye pacientes en todas las categoras de estadios tumorales, lo cual no es bueno para una correcta evaluacin de un potencial marcador tumoral. Es mejor incluir pacientes en un mismo estadio tumoral. Un estudio con 200 pacientes con cncer colorrectal en estadio C de Dukes tiene mucho ms poder estadstico que otro estudio, tambin con 200 pacientes, pero 20 en estadio A, 80 en B, 80 en C y 20 en D. El comportamiento del tumor y su tratamiento son diferentes en cada estadio.

CONSIDERACIONES SOBRE LOS ESTUDIOS DE FACTORES PRONSTICOS EN NEOPLASIAS DEL APARATO DIGESTIVO
A pesar de la oleada de nuevos marcadores tumorales en las neoplasias colorrectales, persiste un interrogante sobre su verdadero valor clnico. Las dudas proceden, en gran medida, de los defectos con que se han desarrollado parte de los trabajos publicados sobre este tema (6). Los estudios son muy irregulares, en la mayora de los casos la metodologa no ha sido la adecuada y a menudo los datos no son reproducibles ni comparables. La mayora de los trabajos analizan un nico marcador, solo una minora incluye varios. El estadio tumoral es el patrn de referencia con el que se debe comparar cualquier nuevo marcador tu15

VAS DE CARCINOGNESIS
Se reconocen dos vas de carcinognesis en las neoplasias colorrectales. La primera y la ms comn (modelo supresor o LOH), que afecta al 85% de los casos, se caracteriza por la acumulacin progresiva de alteraciones genticas, que tiene lugar paralelamente a la evolucin de la alteracin histolgica adenoma-cncer (9, 10). Incluye, de forma caracterstica, la anulacin funcional de genes supresores, como
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DEZ ALONSO, M., et al Marcadores tumorales de valor pronstico en adenocarcinomas de colon y recto los diferencian de los que proceden de la va LOH (tabla 2). Los tumores RER, tanto espordicos como asociados a cncer familiar, tienden a estar localizados predominantemente en colon proximal y muestran escaso grado de diferenciacin, suelen ser de tipo mucinoso y poseen marcado infiltrado linfoplasmocitario peritumoral. Suelen ser tumores de mayor tamao, pero con estadio tumoral menos avanzado. Son menos frecuentes las metstasis linfticas regionales y las metstasis a distancia. Parece que estos tumores poseen menor facilidad de diseminacin metastsica y que predomina la agresividad local (12, 13). Adems los pacientes con tumores con inestabilidad de los microsatlites muestran mejor evolucin clnica y la supervivencia es ms favorable. De hecho, este factor se ha mostrado como un indicador predictivo independiente (14, 15). Punto clave 7 Los carcinomas colorrectales que se originan a travs de la va RER poseen ciertas caractersticas diferentes que los que proceden de la va LOH. Los tumores RER tienden a estar localizados en colon proximal y muestran escaso grado de diferenciacin, suelen ser de tipo mucinoso y poseen marcado infiltrado linfoplasmocitario peritumoral. Suelen ser tumores de mayor tamao, pero con estadio tumoral menos avanzado. Son menos frecuentes las metstasis linfticas regionales y las metstasis a distancia. Poseen menor facilidad de diseminacin metasttica y predominio de la agresividad local. Adems muestran mejor evolucin clnica y supervivencia.

APC, p53 o DCC, tambin ocurre la activacin de oncogenes como ras o myc. Los tumores originados a travs de esta va muestran una marcada inestabilidad cromosmica, son frecuentes las anormalidades citogenticas y prdida de alelos. La segunda va alternativa (modelo mutador o RER) se caracteriza por la aparicin de mutaciones diseminadas por todo el genoma (2, 10). Algunas de estas mutaciones ocurren en regiones que codifican genes implicados en el ciclo celular y en la progresin tumoral. La seal distintiva de esta va es la alteracin de la longitud y composicin de pequeas secuencias de bases del ADN (microsatlites). La presencia de una elevada incidencia de alteraciones de los microsatlites (inestabilidad de los microsatlites) (MSI) se debe a un defecto en el sistema de genes reparadores del ADN (hMLH1, hMSH2, hPMS1, hPMS2, GTBP). Esta situacin es caracterstica del Sndrome de Cncer Familiar Colorrectal no asociado a poliposis, una enfermedad autosmica dominante que origina el 2-5% de todos los carcinomas colorrectales; aunque tambin participa en el 15% de los tumores espordicos. En el Sndrome de Cncer Familiar no polipsico existe mutacin de los genes reparadores en las clulas germinales. En tumores espordicos la inactivacin de los genes reparadores se debe a hipermetilacin de regin promotora del gen (11). Punto clave 5 La va de carcinognesis del modelo supresor o LOH afecta al 85% de los casos, se caracteriza por la acumulacin progresiva de alteraciones genticas, que tiene lugar paralelamente a la evolucin de la alteracin histolgica adenoma-cncer. Incluye, de forma caracterstica, la anulacin funcional de genes supresores, como APC, p53 o DCC, tambin ocurre la activacin de oncogenes como ras o myc. Los tumores originados a travs de esta va muestran una marcada inestabilidad cromosmica, son frecuentes las anormalidades citogenticas y prdida de alelos.

ONCOGENES Ras
Se trata de un grupo de oncogenes (K-ras, H-ras, N-ras) frecuentemente afectados en tumores colorrecTABLA 2 Correlacin entre gentica clnica

Punto clave 6 La va de carcinognesis modelo mutador o RER se caracteriza por la aparicin de mltiples mutaciones diseminadas por todo el genoma. Algunas de estas mutaciones ocurren en regiones que codifican genes implicados en el ciclo celular y en la progresin tumoral. La seal distintiva de esta va es la alteracin de la longitud y composicin de pequeas secuencias de bases del ADN (microsatlites). El defecto gentico causante es la inactivacin del sistema de genes reparadores del ADN (hMLH1, hMSH2, hPMS1, hPMS2, GTBP). Los carcinomas colorrectales que se originan a travs de la va RER poseen ciertas caractersticas que
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e histopatologa. Caractersticas diferenciales de los tumores que se desarrollan a travs de las dos vas de carcinognesis en el cncer colorrectal Va RER Va LOH Edad < 45 aos Colon izquierdo y recto Plipos asociados Bien diferenciados Aneuploides No mucoides Metstasis a distancia p53 y ras alterados Espordico

Edad > 45 aos Colon derecho Sin poliposis Poco diferenciados Diploides Mucoides Baja tendencia a metastatizar p53 y ras normales Incidencia familiar

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DEZ ALONSO, M., et al Marcadores tumorales de valor pronstico en adenocarcinomas de colon y recto tales. Se ha detectado mutacin en el 50% de los estos tumores. Los genes ras estn localizados en el cromosoma 12 y codifican una protena de 21-kDa que se localiza en la superficie interna de la membrana plasmtica. Estas protenas poseen actividad GTPasa y actan como iniciadores de la seal de activacin del ciclo de proliferacin celular. La presencia de una mutacin origina una protena alterada que activa de forma inapropiada y persistente de la seal transmembrana de transduccin (2, 4). Estas mutaciones ocurren en el inicio de la secuencia adenoma-cancer y contribuyen a la degeneracin carcinomatosa. No se ha encontrado relacin entre mutaciones ras con otros rasgos clinicopatolgicos tumorales como localizacin, grado de diferenciacin o estadio. Tampoco parece que la mutacin ras tenga influencia sobre el grado de sensibilidad a la quimioterapia. La relacin con la evolucin postoperatoria se ha analizado en varios estudios, aunque con resultados dispares. En varias publicaciones la presencia de mutacin ras se asoci con una evolucin negativa y se comport como factor pronstico independientemente del Estadio de Dukes (16-19). Otros estudios mostraron que el valor pronstico de K-ras aparece nicamente cuando la mutacin se asocia a alteracin de p53 (20, 21). En los estudios publicados en los que el anlisis se limit a un mismo estadio tumoral K-ras no ha mostrado valor predictivo (22-26). Es posible que la presencia de mutaciones ras se asocie con un mayor grado de capacidad invasiva, pero no es de valor pronstico significativo dentro de un mismo estadio tumoral. Tambin se han publicado trabajos en los que ha analizado la relacin entre tincin inmunohistoqumica de la protena p21 y curso clnico (27). Los resultados han sido igualmente dispares. No parece que los datos obtenidos con esta tcnica sean ms informativos que los aportados por el estudio directo del gen.

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expresin de c-myc es independiente de los parmetros clnicos pronsticos habituales y que no proporciona informacin predictiva.

Factores de Crecimiento
Los factores de crecimiento son protenas que participan en la regulacin de las relaciones intercelulares y en las relaciones entre clulas y estroma. Funcionan como moduladores de la proliferacin, de forma autocrina (actuando sobre la misma clula que sintetiza la protena) o paracrina (actuando sobre las inmediatamente vecinas). Cada uno de ellos posee receptores de membrana especficos, con actividad tirosin kinasa, que reciben la seal en el exterior de la clula y la transmiten al interior, donde inician la cadena para la activacin de la transcripcin de ADN y la proliferacin celular. A este grupo pertenece la familia del Transforming Growth Factor (TGF), que incluye dos isoformas, alfa y beta. TGF alfa produce un efecto mitognico a travs de la interaccin con el receptor EFGr y promueve el crecimiento celular tumoral. El papel del TGF alfa se ha estudiado en un grupo de pacientes tratados con ciruga solamente (31). Los pacientes con baja expresin inmunohistoqumica de protena TGF alfa (< 25% de clulas tumorales positivas) mostraron peor pronstico que aquellos otros con elevada grado de expresin. TGF beta inhibe el crecimiento de clulas epiteliares, pero estimula la proliferacin mesenquimal y la migracin celular. La expresin inmunohistoqumica de TGF beta se evalu en un estudio en 72 pacientes con cncer colorrectal (32). El 58% de los tumores expresaron el marcador. Este factor se asoci con estadio tumoral avanzado y menor supervivencia. Punto clave 8 Los factores de crecimiento son protenas que participan en la regulacin de las relaciones intercelulares y en las relaciones entre clulas y estroma. Funcionan como moduladores de la proliferacin, de forma autocrina (actuando sobre la misma clula que sintetiza la protena) o paracrina (actuando sobre las inmediatamente vecinas). El oncogn c-erbB-2 (tambin conocido como neu) codifica una glicoprotena localizada en la membrana celular, de 185 kDa y que acta como receptor para factor de crecimiento. La concentracin de protena (determinada por ELISA) o el porcentaje de clulas neoplsicas que fijan la tincin inmunohistoqumica de c-erbB-2 ha mostrado valor predictivo en carcinomas de mama. Aqu constituye un factor pronstico de primer orden, ya que la sobreexpresin de protena se ha asociado a mayor agresividad tumoral y es un indicativo para la administracin de quimioterapia postoperatoria. No se dispone de informacin
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c-myc
El gen c-myc se localiza en el cromosoma 8. Codifica una fosfoprotena de 64-kD que parece estar involucrada en la regulacin del ciclo celular, posiblemente participa como activador de zonas que actan como iniciadores de la sntesis de ADN. Tambin puede afectar a la vida media de otras protenas esenciales para la proliferacin celular. Cerca de un 60% de los tumores colorrectales muestran una elevada expresin de c-myc mRNA o un aumento del nmero de copias del gen (amplificacin). El trastorno en la regulacin de la funcin de c-myc se debe a un defecto en la transcripcin del gen que se traduce en un incremento en la sntesis de c-myc mRNA. Parece que la sobreexpresin de c-myc es ms frecuente en tumores de colon izquierdo, aunque no se ha encontrado relacin con estadio tumoral o grado de diferenciacin (28-30). Tampoco se ha encontrado relacin entre c-myc y supervivencia. Parece que la
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DEZ ALONSO, M., et al Marcadores tumorales de valor pronstico en adenocarcinomas de colon y recto ma ms precoz y mayor riesgo de carcinoma. Adems, hoy en da se agrupan dentro del sndrome todos los cuadros polipsicos que antes se consideraban por separado, como las enfermedades de Gardner o Turcot. La alteracin gentica comn a todos ellos es la mutacin del gen APC. Se ha encontrado una buena correlacin entre riesgo fenotpico y las reas de mutacin de mayor agresividad. Se ha comprobado que pacientes que asocian mutaciones en determinados locus presentan un comportamiento ms agresivo y en la actualidad los estudios moleculares de los individuos de riesgo permiten establecer diagnsticos presintomticos e incluso sentar indicaciones quirrgicas (36). La mutacin del gen APC tambin participa en el carcinoma espordico, su mutacin se ha detectado en 30-50% de los tumores (2). Se ha visto implicado en el desarrollo del epitelio hiperproliferativo. Sin embargo, el conocimiento del estado funcional del gen APC, aqu no proporciona informacin de valor pronstico. Punto clave 9 La mutacin en el gen APC es responsable del sndrome de poliposis adenomatosa familiar. Se ha encontrado una buena correlacin entre riesgo fenotpico y las reas de mutacin de mayor agresividad. Se ha comprobado que mutaciones en determinados locus presentan un comportamiento ms agresivo y en la actualidad los estudios moleculares de los individuos de riesgo permiten establecer diagnsticos presintomticos e incluso sentar indicaciones quirrgicas.

comparable en tumores colorrectales. En dos estudios con 150 tumores, sin seleccin de estadios, el 43% de los casos presentaban sobreexpresin de c-erB-2, se identific una relacin significativa entre sobreexpresin inmunohistoqumica y menor supervivencia (32, 33). Se observ proporcin entre frecuencia de positividad a la tincin y estadio tumoral, tambin una relacin inversa entre grado de tincin y supervivencia. El receptor del Epidermal Growth Factor (EGF) es una protena transmembrana. Proporciona informacin predictiva en tumores de mama y ovario. En tumores colorrectales se han publicado dos estudios pequeos, con 82 y 84 pacientes, respectivamente, en los que se determin su expresin inmunohistoqumica. En el primero de ellos, el 97% de los casos mostraron positividad a la tincin y 62% presentaban reactividad en ms del 50% de las clulas. Los pacientes con elevado grado de tincin presentaron menor supervivencia (34). En el segundo estudio se detect positividad a la tincin en 52% de los tumores y no se detect relacin entre grado de tincin y supervivencia (35). Los datos publicados sobre factores de crecimiento en cncer colorrectal son insuficientes. Existe un elevado grado de duda acerca de que su determinacin posea utilidad clnica. No disponemos de datos precisos para conocer la relacin con el estadio tumoral y el curso evolutivo.

GENES SUPRESORES APC

Uno de los cambios genticos que tienen lugar de forma ms temprana en la carcinognesis colorrectal es la afectacin del gen APC (tambin denominado FAP). Este acta normalmente como supresor tumoral. Alteraciones que afecten al funcionamiento de los dos alelos provocarn la prdida de esta capacidad supresora. Se trata de un gen localizado en el cromosoma 5 y que codifica la produccin de una protena citoplasmtica de elevado peso molecular que participa en la formacin del citoesqueleto, en el contacto intercelular y en el enlace de la clula a la matriz extracelular (2). Al mutar el gen, la nueva protena originada es menos eficiente para desarrollar su funcin, se degrada con facilidad y carece del efecto supresor. La mutacin en el gen APC es responsable del sndrome de poliposis adenomatosa familiar. Este sndrome se caracteriza por la aparicin de cientos de plipos adenomatosos en el colon durante la segunda dcada de vida. Los adenomas progresan a carcinoma, predominantemente en el colon izquierdo, en la cuarta dcada de vida. La gravedad, desde el punto de vista fenotpico, se define segn el nmero de adenomas en el colon, de manera que un fenotipo moderado tendr cientos de plipos, mientras que uno grave tendr ms de 1.000 y se presentar de forGastroenterologa Integrada 2001;2(4):207-221

P53
Es el gen supresor alterado con mayor frecuencia en neoplasias. Se ha detectado en casi todo tipo de tumores. La afectacin gentica ms habitual es la deleccin de un alelo y mutacin del restante (situacin denominada prdida de estado heterozigtico). La incidencia y el tipo de mutacin difieren en cada neoplasia. Debido a su funcin como vigilante de la aparicin de dao gentico y como promotor de la respuesta en las clulas daadas (mediante reparacin del ADN y supervivencia, o en caso contrario induciendo la muerte de la clula) a este gen se le ha llamado guardin del genoma. Acta como controlador del ciclo celular, iniciador la apoptosis, preservador de la estabilidad gentica y como promotor de la diferenciacin celular (37). Est localizado en el cromosoma 17 y codifica una fosfoprotena de 53 kd que acta como factor de transcripcin, regulador positivo o negativo de la expresin de diversos genes secundarios. La protena codificada por un gen p53 que ha sufrido una mutacin posee una secuencia de
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DEZ ALONSO, M., et al Marcadores tumorales de valor pronstico en adenocarcinomas de colon y recto aminocidos diferente y es inactiva (2, 37). Punto clave 10 El P53 es el gen supresor alterado con mayor frecuencia en neoplasias. La incidencia y el tipo de mutacin difieren en cada neoplasia. Debido a su funcin como vigilante de la aparicin de dao gentico y como promotor de la respuesta en las clulas daadas (mediante reparacin del ADN y supervivencia, o en caso contrario induciendo la muerte de la clula) a este gen se le ha llamado guardin del genoma. Acta como controlador del ciclo celular, iniciador la apoptosis, preservador de la estabilidad gentica y como promotor de la diferenciacin celular. Cuando se produce una alteracin en la secuencia normal del ADN (por radiaciones, protenas vricas, carcingenos qumicos, quimioterapia), la protena p53 activa la sntesis de protena p21. Esta se acopla al complejo quinasa-ciclina D1, impidiendo la fosforilacin (aportacin de energa) de protenas que intervienen en la replicacin del ADN (en el paso de la fase G1 a la fase S), lo que bloquea la progresin del ciclo celular (Fig. 2) y permite que la clula pueda reparar ese dao. Simultneamente tambin se activa la expresin de PCNA y GADD45, protenas que actan en la sntesis de ADN. En caso de que no sea posible la reparacin del ADN, la protena p53 activa los genes encargados de iniciar la muerte celular en apoptosis (desaparicin de la clula sin activacin de lisosomas ni induccin de fenmenos inflamatorios). Segn este modelo la inestabilidad gentica resultante de la inactivacin del gen p53, proporcionan a la clula una mayor capacidad de proliferacin y permiten la expansin de clones celulares con material gentico alterado (37, 38). La protena p53 codificada por el gen que ha sufrido una mutacin posee una vida media prolongada y se acumula en las clulas neoplsicas, por lo que es fcilmente detectable mediante inmunohistoqumica y cuantificable mediante ELISA. Estas tcnicas son sencillas, baratas y son fcilmente utilizables en la

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prctica clnica cotidiana. Por el contrario, las tcnicas de estudio directo del gen, como la secuenciacin de ADN, o PCR, son ms laboriosas, costosas, e impracticables, por el momento, en la rutina hospitalaria. La inmunohistoqumica utiliza un anticuerpo frente al antgeno estudiado. El anticuerpo queda fijado (proporcional a la cantidad de antgeno presente) y se detecta por un sistema colorante. La tincin es visible y cuantificable con el microscopio ptico. La correlacin entre presencia de mutacin en el gen y positividad a la tincin inmunohistoqumica es buena pero no es completa (concordancia 60%). Puede existir mutacin en ausencia de sobreexpresin y viceversa. Existen diversas razones para la discrepancia, mutaciones en una zona del gen que anula la formacin de protena, defectos en la tcnica analtica (abuso de los mtodos de recuperacin de antgeno, variaciones en el anticuerpo utilizado o en el criterio de positividad). En ocasiones lo que parece ser sobreexpresin de p53, es en realidad un hecho no relacionado con el gen p53, sino secundario a otros fenmenos que conducen a acumulacin nuclear de la protena p53 (37, 38). Se sabe que el 60% de los adenocarcinomas colorrectales y el 20% de los adenomas presentan sobreexpresin en el ncleo celular de la protena p53. La presencia de mutacin en el gen o la sobreexpresin de la protena codificada, se asocian a un mayor grado de invasin local, estadio ms avanzado, presencia de afectacin ganglionar y metstasis (39). En tumores de colon izquierdo y recto y en tumores de tipo histolgico intestinal, la sobreexpresin de p53 es significativamente ms frecuente (40,41). As mismo, las neoplasias con elevado ndice de proliferacin y aneuploida presentan positividad con mayor frecuencia. Punto clave 11 El 60% de los adenocarcinomas colorrectales presentan sobreexpresin en el ncleo celular de la protena p53. Esta situacin se asocia a un mayor grado de invasin local, estadio ms avanzado, presencia de afectacin ganglionar y metstasis. En tumores de colon izquierdo y recto y en tumores de tipo histolgico intestinal, la sobreexpresin de p53 es significativamente ms frecuente. A pesar del gran nmero de estudios que se han publicado sobre el tema no es posible afirmar claramente si existe relacin entre mutacin del gen, sobreexpresin de protena y supervivencia. Parece que la presencia de mutacin se asocia a un curso posoperatorio negativo, con mayor probabilidad de recidiva y menor supervivencia (23, 42, 43). Sin embargo, los estudios que han utilizado esta tcnica tienen pequeo tamao y un seguimiento corto. Se han publicado ms estudios que utilizan la tcnica de inmuGastroenterologa Integrada 2001;2(4):207-221

DNA DAADO

() P53

(+) GADD45

Mdm2
Feed-back

(+) (+)

(+) P21
Freno ciclo celular

(+) PCNA
Sntesis de DNA

Bax
Apoptosis

FIGURA 2 Esquema de las conexiones funcionales de la protena p53.

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DEZ ALONSO, M., et al Marcadores tumorales de valor pronstico en adenocarcinomas de colon y recto tumorales II y III (58).

nohistoqumica, pero muchos estudios presentan defectos metodolgicos, de tcnica analtica o de estadstica, serios, por lo que en muchas ocasiones no es posible comparar resultados. Hay casi tantos estudios con resultados positivos (44-48) como negativos (49, 50). En conjunto, parece que la sobreexpresin de protena p53 se comporta como un factor pronstico de riesgo. En pacientes sometidos a una reseccin tumoral curativa, la frecuencia de recidiva es mayor en los casos con tumores p53 positivos y el intervalo libre de enfermedad es menor. Tambin la supervivencia es menor. Adems, el valor predictivo se mantiene en el anlisis multivariante. Punto clave 12 Sobreexpresin de protena p53 se comporta como un factor pronstico de riesgo. En pacientes sometidos a una reseccin tumoral curativa, la frecuencia de recidiva es mayor en los casos con tumores p53 positivos y el intervalo libre de enfermedad es menor. Tambin la supervivencia es menor. Adems, el valor predictivo se mantiene en el anlisis multivariante. Pero la aportacin clnica de la determinacin de protena p53 no tiene como finalidad, nicamente, predecir el riesgo en el posoperatorio. Existen datos para pensar que el conocimiento del estado funcional del gen p53 puede ser un indicativo para conocer la respuesta a la quimioterapia o radioterapia (51, 52). Estudio bsicos han mostrado que la induccin de apoptosis por los agentes utilizados habitualmente en el tratamiento del cncer (quimioterapia o radiaciones ionizantes) es dependiente en gran medida de la funcin normal del gen (52-54). En varios estudios clnicos se ha observado que la presencia de mutacin en el gen proporciona disminuye la eficacia de la radioterapia adyuvante preoperatoria (55, 56). Por el contrario, no se ha comprobado que la sobreexpresin de protena p53 tenga influencia sobre el resultado de la quimioterapia adyuvante (44, 57).

MARCADORES DE APOPTOSIS Bcl-2

El oncogn bcl-2 codifica una protena que inhibe la apoptosis, por lo que participa en la regulacin del ciclo celular. In vitro la sobreexpresin inmunohistoqumica de protena bcl-2 favorece el crecimiento tumoral. Por el contrario, en carcinomas este factor se asocia a evolucin clnica favorable. Hay varios estudios conocidos en carcinomas de colon, la mayora indican que la positividad a bcl-2 se asocia a un curso postoperatorio ms benigno y con mayor supervivencia, aunque no en todos los trabajos se comport como factor independiente (47, 59, 60). Existe interaccin con p53, de forma que los tumores bcl-2 positivos/p53 negativos muestran un mejor pronstico (47). No parece que la expresin de bcl-2 tenga relacin con el grado de respuesta a la quimioterapia adyuvante (61).

MARCADORES DE PROLIFERACIN CELULAR

El ndice de proliferacin celular tumoral ha sido extensamente empleado como indicador biolgico. Se trata de cuantificar la proporcin de clulas tumorales que se encuentran en fase de divisin. Supone que cuanto mayor sea la proporcin de clulas que proliferan, mayor ser la agresividad del tumor. Se han utilizando mtodos directos (visualizacin al microscopio y cuantificacin de clulas en mitosis) y marcadores indirectos. Estos ltimos utilizan anticuerpos que reconocen protenas nucleares involucradas o alteradas durante el ciclo celular. Uno de los ms estudiados es el PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen). Se sintetiza en la fase G1 del ciclo celular y se acumula en la fase S. Se trata de una protena accesoria de la ADN polimerasa que forma complejo con la ciclina D y la Kinasa de ciclina. Ki-67 es otro anticuerpo que detecta un antgeno que aparece durante todo el ciclo celular excepto en la fase G0. Ambos se determinan por inmunohistoqumica. Para evaluar el grado de actividad proliferativa se elabora una puntuacin de acuerdo con el nmero de clulas tumorales que se tien. Se han publicado varios estudios, aunque no hay acuerdo unnime, parece que los carcinomas colorrectales con elevada reactividad PCNA en el margen tumoral invasivo muestran un comportamiento ms agresivo. Existe una fuerte correlacin con grado de diferenciacin, metstasis ganglionar, invasin vascular y metstasis hepticas (62-65).

DCC
Casi en el 70% de los tumores y en el 40% de los adenomas se puede detectar deleccin de alelos en el cromosoma 18. Esta regin contiene el gen denominado DCC (Deleted in Colon Cancer). DCC codifica una glicoprotena de membrana que interviene en la adhesin intercelular y con la matriz extracelular. La prdida de la funcin de este gen origina una disminucin de la expresin de la protena, lo que altera la adhesin celular y contribuye a facilitar el crecimiento tumoral y la diseminacin metastsica. Parece que la deleccin de esta parte del cromosoma 18 o la prdida de expresin inmunohistoqumica de la protena DCC, es un factor predictivo de riesgo, asociado con menor supervivencia, en pacientes en estadios
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ANGIOGNESIS/METSTASIS/INVASIN

Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF)

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DEZ ALONSO, M., et al Marcadores tumorales de valor pronstico en adenocarcinomas de colon y recto VEGF es una glicoprotena similar a Platelet-derived Growth Factor y que promueve la angiognesis. Regula la diferenciacin, multiplicacin y quimiotaxis de las clulas endoteliales, as como la maduracin y reestructuracin de los neovasos. Un tumor es una estructura tisular compleja, compuesta por clulas neoplsicas sustentadas por una matriz extracelular, en la que la estructura vascular es una parte esencial. Para mantener su crecimiento, el tumor debe conseguir un aporte suficiente de nutrientes. Para ello precisa la formacin de neovasos. La angiognesis es un complejo proceso que implica degradacin de la membrana basal y de la matriz extracelular por enzimas proteolticas, proliferacin de clulas endoteliales, retraccin de los pericitos, migracin de las clulas endoteliales y formacin de cordones celulares vasculares. El inters en estudiar la angiognesis se ha visto alentado ante la posibilidad, reciente, de utilizar terapia antiangiognica para combatir la progresin tumoral. La angiognesis se encuentra regulada por factores activadores e inhibidores, entre los cuales existe un equilibrio. La activacin de las clulas endoteliales en la angiognesis tumoral procede de factores promotores elaborados por el propio tumor (autocrino), pero tambin por las clulas del estroma tumoral reclutados por las clulas tumorales, as como de factores angiognicos secuestrados en la matriz extracelular (paracrino). En modelos experimentales ciertos oncogenes (ras) estimulan la angiognesis induciendo la formacin de VEGF y reduciendo la formacin de trombospondina 1, que es un potente inhibidor. Adems, la prdida del p53 produce una disminucin de la trombospondina y un aumento del VEGF. Punto clave 13 Para mantener su crecimiento, el tumor debe conseguir un aporte suficiente de nutrientes. Para ello precisa la formacin de neovasos. La angiognesis es un complejo proceso que implica degradacin de la membrana basal y de la matriz extracelular por enzimas proteolticas, proliferacin, migracin de las clulas endoteliales y formacin de cordones celulares vasculares. El inters en estudiar la angiognesis se ha visto alentado ante la posibilidad, reciente, de utilizar terapia antiangiognica para combatir la progresin tumoral. Hay varios estudios recientes que analizan la expresin inmunohistoqumica de VEGF en cncer colorrectal (66-69). Se ha visto que la presencia de VEGF se relaciona con estadio tumoral avanzado y se asocia con disminucin de la supervivencia y menor intervalo libre de recidiva. Tambin se ha estudiado la concentracin de VEGF en sangre mediante ELISA. Los casos con elevada concentracin de VEGF muestran un peor curso evolutivo. No se ha compor21

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tado como factor pronstico independiente en el anlisis multivariante.

MOLCULAS DE ADHESIN
Para que las clulas neoplsicas puedan invadir tejidos adyacentes, deben desprenderse de la estructura del tumor primario. Pare ello deben vencer unas fuerzas de adhesin que tienden a mantener el tejido cohesionado. Existen unas glucoprotenas localizadas en la superficie de las clulas y que actan como molculas de adhesin: cateninas, E-caderina, CD44. Los tumores colorrectales presentan menor expresin tisular de estos factores. Sin embargo, todava no ha sido suficientemente analizado si este hallazgo posee significacin predictiva. Algunos autores asocian la reduccin de molculas de adhesin con tumores poco diferenciados y con un pobre curso evolutivo. En el caso de CD44 parece que en los tumores aparecen unas formas alternativas, detectables por tincin inmunohistoqumica, que no son funcionales. Los enfermos con tumores en los que se detecta esta nueva CD44 poseen peor pronstico que los que no muestran inmunorreactividad (70, 71).

ENZIMAS PROTEOLTICAS
Las clulas tumorales deben abrirse paso a travs de la membrana basal, compuesta por glucoprotenas y proteoglicanos y que descansa sobre la matriz extracelular, que es un enrejado de fibras de colgeno y elastina embebidas tambin en proteoglicanos y glucoprotenas, La degradacin tanto de la membrana basal como de la matriz extracelular, es posible gracias a una serie de enzimas proteolticas que son secretadas al medio extracelular en forma de proenzimas, tanto por las clulas tumorales, como por las clulas del tejido conectivo. Actualmente se piensa que las enzimas proteolticas desarrollan un papel importante para mantener entorno tumoral y promover el crecimiento. Hasta el momento se han identificado varias familias distintas de proteasas, clasificadas segn sus componentes y el sustrato sobre el que actan: Sern proteasas (Activadores del Plasmingeno [uPA o Activador del Plasmingeno de la Urocinasa y tPA o Activador tisular del Plasmingeno), Cisteinil proteasas (Catepsinas B,L,O), Aspartil proteasas (Catepsina D, Pepsingeno C, PSA), Metaloproteasas (MMP). En condiciones normales hay un equilibrio entre factores activadores y inhibidores, que se rompe para desarrollar los procesos de remodelacin tisular, cicatrizacin, angiognesis, reabsorcin sea. La expresin en el tejido tumoral de la mayora de estas enzimas est alterada. Este hecho se ha relacionado con un comportamiento ms agresivo de los carcinomas y con un pronstico desfavorable de los pacientes. Sin embargo, la sobreexpresin de enzimas no siempre implica un pronstico adverso, ya que factores
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DEZ ALONSO, M., et al Marcadores tumorales de valor pronstico en adenocarcinomas de colon y recto tumores, como 5-FU y raltitrexed (Tomudex). TS cataliza la metilacin de la deoxiuridina monofosfato (dUMP) a deoxitimidina monofosfato (dTMP). Esta reaccin enzimtica proporciona la nica fuente celular de timidina, por lo que es un paso crtico en la sntesis de ADN. El 5-FU es convertido en el interior de la clula en fluordeoxiuridina monofosfato (FdUMP), que es un potente inhibidor de la TS, pues forma un complejo con TS-FdUMP y el folato reducido (5,10 metilen tetrahidrofolato). La estabilidad de complejo depende de la concentracin del folato. Por ello, la administracin de cido flico potencia la inhibicin de 5-FU sobre la TS. En cultivos in vitro de lneas celulares tumorales el nivel de la protena TS se relaciona inversamente con la sensibilidad y respuesta a 5-FU. Adems, se ha demostrado, in vivo e in vitro, que los niveles de TS aumentan rpidamente, de forma reactiva, cuando se expone a las clulas a agentes citotxicos como 5-FU (2, 77). Punto clave 15 La Timidilato Sintetasa (TS) es la diana intracelular fundamental para la accin teraputica de las fluoropirimidinas, entre las que se encuentran los frmacos antineoplsicos ms utilizados actualmente en estos tumores, como 5-FU y raltitrexed. TS cataliza la metilacin de la deoxiuridina monofosfato (dUMP) a deoxitimidina monofosfato (dTMP). Esta reaccin enzimtica proporciona la nica fuente celular de timidina, por lo que es un paso crtico en la sntesis de ADN. Un estudio inicial sobre 294 pacientes con cncer de recto, incluidos en el protocolo National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP)(R-01), demostr que la expresin de TS posee valor pronstico de recidiva y supervivencia. La presencia de elevada expresin de TS en el tumor se asoci con mala evolucin. El 49% de los pacientes cuyos tumores presentaban niveles bajos de TS estaban libres de recidiva a los 5 aos, frente a 27% en pacientes con niveles elevados de TS; adems 60% de los pacientes con niveles bajos de TS estaban vivos a los cinco aos frente a 40% con niveles elevados de TS. En anlisis multivariante el nivel de TS se comport como factor predictivo independiente del estadio de Dukes (78). Sin embargo, los resultados que se han obtenido al relacionar quimioterapia, expresin de TS y evolucin, han proporcionado resultados aparentemente paradjicos. Estos mismos investigadores examinaron la importancia de TS sobre la evolucin en pacientes con tumores B y C, randomizados para recibir ciruga sola o ciruga y quimioterapia. Los pacientes con elevada expresin de TS se beneficiaron en mayor medida con la administracin de quimioterapia en comparacin con los pacientes tratados con ciruga nicamente, no se observ diferencia en pacientes
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FIGURA 3 Preparacin histolgica de un adenocarcinoma de colon en el que se muestra reactividad en el ncleo de las clulas tumorales a la tincin inmunohistoqumica frente a la protena p53.

como el activador tisular del Plasmingeno (tPA), el antgeno prosttico Especfico o el Pepsingeno C, se han asociado con una evolucin ms favorable. Adems, en ocasiones el aumento de proteasas puede ser una respuesta hormonal. Por otro lado, el efecto final de las enzimas proteolticas depender en gran medida del balance con sus inhibidores naturales, producidos por las clulas tumorales para coordinar su accin invasiva, o bien por las propias clulas estromales como mecanismo de defensa ante la progresin tumoral. Existen datos recientes que indican que la utilizacin de inhibidores sintticos de las enzimas proteolticas puede ser una nueva y prometedora alternativa teraputica en estos tumores (72-76). Punto clave 14 Las clulas tumorales deben abrirse paso a travs de la membrana basal, compuesta por glucoprotenas y proteoglicanos y que descansa sobre la matriz extracelular, que es un enrejado de fibras de colgeno y elastina embebidas tambin en proteoglicanos y glucoprotenas, La degradacin tanto de la membrana basal como de la matriz extracelular, es posible gracias a una serie de enzimas proteolticas que son secretadas al medio extracelular en forma de proenzimas, tanto por las clulas tumorales, como por las clulas del tejido conectivo.

DIANAS INTRACELULARES DE LA QUIMIOTERAPIA Timidilato Sintetasa

La Timidilato Sintetasa (TS) es una enzima que participa en la sntesis de ADN. Es la diana intracelular fundamental para la accin teraputica de las fluoropirimidinas, entre las que se encuentran los frmacos antineoplsicos ms utilizados actualmente en estos
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DEZ ALONSO, M., et al Marcadores tumorales de valor pronstico en adenocarcinomas de colon y recto con TS baja. En pacientes con elevada expresin de TS, 38% estaban libres de recidiva y 54% sobrevivan a los cinco aos cuando fueron tratados con quimioterapia, frente a 17% y 31%, respectivamente, en pacientes similares pero tratados con ciruga nicamente. Este hallazgo no haba sido previsto segn los estudios preclnicos. Puede haber varias explicaciones para el efecto paradjico de la quimioterapia. Puede ser que los pacientes con niveles bajos de TS no hayan mostrado respuesta a la quimioterapia debido al comportamiento relativamente indolente de su enfermedad (79, 80).

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ANTGENO CARCINOEMBRIONARIO
El Antgeno Carcinoembrionario (CEA) es un producto normal de las clulas de las mucosas, fundamentalmente bronquial e intestinal. Se trata de una glicoprotena que pertenece a la familia de las molculas de adhesin. Participa en reconocimiento intercelular y en el anclaje de la clula. La alteracin de su regulacin que se produce en las clulas tumorales, facilita la diseminacin y metastatizacin. Se ha comprobado que las clulas que expresan CEA se agregan y que se facilita la diseminacin metastsica al fijarse las clulas a receptores vasculares de especficos presentes en hgado y pulmn. A pasar del grado de conocimiento actual sobre la biologa molecular y el gran nmero de potenciales marcadores biolgicos que se han descrito, CEA sigue siendo el marcador tumoral patrn en neoplasias gastrointestinales. La determinacin preoperatoria es rutinaria en casi todos los centros hospitalarios y el examen durante el seguimiento postoperatorio es un punto bsico en todos los esquemas clnicos. Por el momento no se ha descrito otro marcador serolgico que proporcione mejores prestaciones en los tumores de colon y recto. Punto clave 16 A pasar del grado de conocimiento actual sobre la biologa molecular y el gran nmero de marcadores biolgicos que se han descrito, CEA sigue siendo el marcador tumoral patrn en neoplasias gastrointestinales. Su baja sensibilidad y especificidad no permiten recomendarlo como test de screening, ni como prueba de diagnstico. El valor normal habitualmente utilizado como nivel de normalidad es 5 ng/ml. En 4060% de los pacientes con tumores colorrectales se detectan niveles preoperatoriamente elevados. Hay una gran correlacin entre el nivel srico y el Estadio Tumoral. Se detectan concentraciones elevadas de CEA en el 4% de los pacientes en Estadio A, 25% de B, 44% de C y 70% de D. Tambin, la frecuencia de alteracin de CEA es mayor en tumores bien diferenciados, aunque hasta el 30% de los tumores poco di23

ferenciados presentan CEA elevado (81). La elevacin de CEA antes de la intervencin quirrgica inicial se asocia con mayor frecuencia de recidivas y mayor mortalidad. Un valor preoperatorio elevado es un dato indicativo de la existencia de un riesgo mayor de recidiva durante los dos primeros aos (82). Algunos estudios indican que CEA posee valor predictivo independiente. Sin embargo, parece existir acuerdo en que su valor como factor pronstico desaparece en los anlisis multivariantes, cuando se tiene en cuenta el peso predictivo del estadio tumoral. Se puede afirmar que la utilidad de CEA como marcador tumoral deriva de que su concentracin srica refleja directamente la masa tumoral en aquellas neoplasias productores de CEA (82). El CEA debe normalizarse dentro de los primeras 4 semanas tras la intervencin en caso de reseccin tumoral completa. La persistencia de niveles sricos persistentemente elevados indica reseccin incompleta o existencia de metstasis no identificadas hasta ese momento. Punto clave 17 La utilidad de CEA como marcador tumoral deriva de que su concentracin srica refleja directamente la masa tumoral. Con frecuencia un nivel de CEA persistentemente elevado, en pacientes asintomticos, precede a la evidencia clnica de recidiva tumoral. Esto hecho llev a la realizacin de programas de seguimiento basados en la realizacin de determinaciones seriadas de CEA durante el postoperatorio y en la realizacin de ciruga de second-look teniendo en cuenta, nicamente, en elevacin de CEA. En esta situacin la sensibilidad para detectar recidivas en pacientes asintomticos es alta, 80% (rango 20-90%). Pero existe un elevado nmero de falsos positivos de 30% (rango 10-70%), debido a errores puntuales de la tcnica y a tambin se eleva en enfermedades benignas (broncopatas crnicas, hepatopatas, nefropatas, enfermedad intestinal inflamatoria) y otros tumores (mama, pulmn, pncreas, tiroides, rin, hgado). La deteccin, guiada por CEA, de recidivas asintomticas nicamente detecta recidivas resecable y curable en el 3% de los casos. Hoy en da no se recomienda esta prctica. La determinacin de CEA en suero forma parte de los programas habituales de seguimiento en el cncer colorrectal. La mitad de los pacientes intervenidos con intencin curativa fallecen por desarrollar metstasis a distancia. En el cncer colorrectal se detectan metstasis hepticas en el 50% de todos los casos. La Sensibilidad de CEA para la deteccin de recidivas es del 70%. El rango vara ampliamente de acuerdo con varios factores: 60% entre los pacientes que tienen valor preoperatorio bajo y 95% entre que los presentan elevado. La Sensibilidad tambin vara segn la localizacin de la recidiva: 80-100% en hgado y 20%
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en caso de recidiva loco-regional. La utilidad principal de CEA en el seguimiento postoperatorio es la deteccin de metstasis hepticas. Adems, es un mtodo til para detectar nuevas metstasis tras ciruga de reseccin heptica. CEA no tiene utilidad para seleccionar pacientes para el uso de quimioterapia adyuvante postoperatoria. El CEA tambin se ha determinado en tejido tumoral, no parece que ello haya aportado una mejora significativa en su capacidad predictiva, ni que haya proporcionado una base para mejorar la deteccin de recidivas durante el seguimiento (81-83). Punto clave 18 La utilidad principal de CEA en el seguimiento postoperatorio es la deteccin de metstasis hepticas. Adems, es un mtodo til para detectar nuevas metstasis tras ciruga de reseccin heptica.

6.

CONCLUSIN
La aparicin y desarrollo de un tumor son procesos complejos y multifactoriales. Son numerosos los trabajos que han estudiado por separado cada apartado y su posible valor pronstico. Es imposible conocer y prever el comportamiento de un tumor mediante el estudio de un factor gentico o molecular aisladamente. Probablemente un anlisis conjunto de factores genticos, enzimticos y angiognicos podra ayudar a la creacin de un perfil biolgico pronstico.
Correspondencia: M. Dez Alonso. Servicio de Ciruga. Hospital Prncipe de Asturias. Ctra. Alcal-Meco, s/n. 28805 Alcal de Henares. Madrid.

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