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CAPTULO 100

Terapia Insulnica nos Doentes Crticos


Macius Pontes Cerqueira - TSA-SBA*

Introduo Durante alguns anos, a abordagem de pacientes crticos baseava-se essencialmente em suporte hemodinmico e ventilatrio adequados e no emprego de antibiticos. No se conhecia, at ento, nenhum frmaco ou teraputica que, isolados, pudessem causar impacto na sobrevida destes pacientes, principalmente naqueles com sepse. Mais recentemente, a estratgia de controle glicmico rgido, com insulinoterapia endovenosa, e o emprego da drotrecogina alfa em pacientes com sepse tm demostrado reduo de mortalidade em unidades de terapia intensiva (UTI). Mesmo assim, esta permanece superior a 20% nestas unidades, e proporcionalmente onde se destina grande parte dos recursos de um hospital1,2. Bases para a insulinoterapia nos doentes crticos A hiperglicemia aguda comum nos doentes crticos com ou sem diagnstico de diabete melito (DM). O seu conceito tem sido descrito como nveis glicmicos agudamente elevados nveis superiores a 200mg.dL-1, porm tais nveis tm sido questionados, e no se conhece muito bem a sua real incidncia em UTI. Em alguns trabalhos, a prevalncia de DM em UTI de 20% a 30%, e a de hiperglicemia aguda, 70% a 80%2. Por muito tempo, a hiperglicemia aguda foi encarada como uma resposta adaptativa ao estresse, mesmo em indivduos no diabticos, e que ao contrrio da hipoglicemia, no produzia malefcios.

* Membro da CE-TSA 2006/2007 Instrutor do CET Hosp So Rafael-BA Membro do Servio de Anestesiologia e de Terapia Intensiva do Hosp So Rafael-BA

Convencionalmente, a hiperglicemia s era tratada se os nveis glicmicos ultrapassassem ~200mg.dL1 (>11mmol.L-1). Nveis glicmicos elevados esto associados ao aumento de morbi-mortalidades aps queimaduras, cirurgia, acidente vascular cerebral (AVC), infarto agudo do miocrdio (IAM) e traumatismo craniano (TCE). A hiperglicemia est relacionada ao aumento da rea de infarto tanto no IAM como no AVC.1 Dra. Greet Van den Berghe e colaboradores2 demonstraram em um estudo prospectivo e randomizado, inclundo 1548 pacientes crticos (diabticos e no diabticos) de UTI cirrgica, que o controle intensivo dos nveis glicmicos (alvo de 80-110mg.dL-1) com insulinoterapia endovenosa contnua, reduziu dramaticamente a mortalidade e morbidade quando comparada terapia conservadora (incio da insulina endovenosa quando glicemia > 215mg.dL-1, com o objetivo de manter 180-200mg.dL-1). O controle glicmico intensivo reduziu a mortalidade intra-hospitalar em 34% e reduziu de modo contundente, morbidades que interferem no prognstico de doentes crticos, como infeces hematolgicas e sepse, insuficincia renal aguda e emprego de terapia de substituio renal, hemotransfuses, tempo de ventilao mecnica e de internao em UTI. Os resultados encontrados neste estudo, apesar ter sido realizado em um nico centro e de terem sido estudados apenas doentes cirrgicos, a maioria no ps-operatrio de cirurgia cardaca (63%), serviram de suporte para implementao desta teraputica em populaes de doentes crticos mais heterogneas. Posteriormente, o grupo da Dra. Van den Berghe3, ao analisarem aqueles dados, atravs de regresso logstica multivariada, revelaram que a dose diria de insulina e os nveis glicmicos mdios foram preditores independentes de mortalidade. Nesta anlise, o controle glicmico mostrouse ser o principal responsvel pelos efeitos benficos observados e no, a dose diria infundida de insulina. De fato, doses elevadas de insulina foram associadas piores resultados. Krinsley 4 avaliou o controle glicmico intensivo (glicemia alvo <140 mg.dL-1), numa populao mista de paciente crticos (clnicos e cirrgicos) e encontrou uma reduo significativa na incidncia de disfuno de rgos, no tempo de permanncia na UTI e da mortalidade. Recentemente, o grupo da Dra. Van den Berghe publicou um novo estudo controlado que avaliou os benefcios do controle glicmico em pacientes clnicos de UTI6. Neste, a insulinoterapia contnua (glicemia alvo 80-110mg.dL-1) reduziu a morbidade, o tempo de permanncia em UTI e de internao hospitalar, entretanto, no houve reduo de mortalidade, nos 1200 pacientes randomizados. Quando analisado o subgrupo de pacientes com tempo de permanncia na UTI superior a 3 dias, observou-se uma reduo da mortalidade (de 52,5% para 43% p<0,01), porm este subgrupo no pde ser identificado no momento da admisso na UTI. Baseando-se em tais evidncias, o controle glicmico intensivo tem sido implementado no mbito da terapia intensiva, principalmente naqueles pacientes de ps-operatrio, em fase aguda do IAM e nos diabticos em situaes de estresse com instabilidade hemodinmica1,2. Em 2004, foi publicado o Surviving Sepse Campaign com diretrizes para o tratamento da sepse, onde recomenda-se o controle glicmico intensivo neste grupo de pacientes, indicando como meta uma glicemia < 150mg.dL-1 (nvel de evidncia II)7. . Fisiopatologia da hiperglicemia aguda em doentes crticos A fisiopatologia da hiperglicemia aguda no doente crtico, difere do diabete melito. No diabete tipo I h uma deficincia absoluta de insulina que resulta da destruio autoimunomediada das clulas beta, produtoras de insulina. No diabete tipo II, a fisiopatologia multifatorial e est geralmente acompanhada por uma sndrome metablica. Esta inclui no apenas, a intolerncia

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Efeitos benficos do controle glicmico e da insulinoterapia Figura I - Fisiopatologia da hiperglicemia no doente crtico. Adaptado de: Crit Care Med 2006Vol 34, N 9 (Suppl.)

O efeito deletrio da hiperglicemia no doente crtico agudo, ao contrrio dos indivduos com diabete e tratados ambulatorialmente. Os mecanismos envolvidos no esto completamente esclarecidos, porm recentemente foi demonstrado que a normoglicemia reduz a produo de superxidos, melhorando a funo mitocondrial dos hepatcitos. Questiona-se tambm, uma proteo mitocondrial dos neurnios.

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glicose, mas tambm resistncia insulina, obesidade, dislipidemia e hipertenso, todos fatores de risco para doena cardiovascular. Ao contrrio do diabete tipo I, ela caracterizada pela resistncia insulina que resulta na deficincia relativa na produo deste hormnio2. A hiperglicemia do doente crtico envolve principalmente, a resposta neuroimunoendcrina ao estresse, onde h secreo aumentada de ACTH, GH, endorfinas, prolactina, cortisol, glucagon e adrenalina, assim como, uma diminuio na secreo e ao da insulina2,8. Este desequilbrio hormonal favorece a hiperglicemia por promover glicogenlise, gliconeognese e resistncia perifrica e heptica insulina (Figura I). Em situaes de estresse como na sepse, a liberao de citocinas pr-inflamatrias como IL1, IL-6 e principalmente, o TNF- promovem, alm da secreo de glucagon, o aumento da resistncia perifrica e heptica insulina (L expresso dos receptores GLU-4) e o up regulation de receptores GLUT-1 e GLUT-3 (no-insulino dependentes). Isso determina entrada de glicose dependente da glicemia plasmtica no sistema nervoso central e perifrico, hepatcitos, clulas endoteliais e imunolgicas, tbulos renais e na mucosa gastrointestinal2,7,8. Outros fatores relacionados a hiperglicemia em pacientes de UTI so: a administrao exgena de glicose, nutrio enteral e parenteral; o repouso prolongado no leito; e emprego de frmacos como: catecolaminas, diurticos tiazdicos, difenilhidantona, corticosterides e outros imunossupressores (ciclosporina e tracolimus).

Nveis glicmicos elevados alteram a funo imunolgica, e um controle glicmico adequado, melhora a funo de macrfagos/neutrfilos. A insulina exerce efeito antiinflamatrio que foi demonstrado pela queda na produo de protena C-reativa. Ela tem efeito anabolizante, melhora os nveis lipdicos, melhora a funo endotelial e tem efeitos favorveis na coagulao e fibrinlise. Efeitos adversos do controle glicmico intensivo Van den Bergher , e colaboradores descreveram como nico efeito adverso da insulinoterapia intensiva, a hipoglicemia. A insulinoterapia intensiva aumentou em seis vezes a incidncia de hipoglicemia (18,7% vs 3,1%, p<0,001)6. E apesar de no ter havido bito relacionado tal terapia, a hipoglicemia pode causar dano, e portanto, foi identificada como um fator independente de risco letal nos pacientes clnicos de UTI. Algumas hipteses foram sugeridas como provveis motivos do aumento na incidncia de hipoglicemia no grupo estudado: o excesso de insulina administrada; deficincia na resposta ao glucagon e epinefrina; nveis de conscincia rebaixados (GLU< 70mg.dL; sedao ou outras causas clnicas); outras deficincias hormonais; outros frmacos associados; interrupo do suporte nutricional; disfunes de rgos (insuf. heptica ?). No intuito de minimizar tal complicao, alguns questionamentos tm sido feitos: 1. Ser a hipoglicemia iatrognica, o fator limitante para o controle glicmico do doente crtico? 2. Qual o grau de controle glicmico ideal em doentes crticos, com menor risco de hipoglicemia (< 145 ??)? 3. Existem mtodos mais adequados e disponveis que permitam uma monitorizao glicmica precisa? Protocolo de Controle Glicmico Sumrio Tabela 1 - Protocolo de controle glicmico extrado de Van den Berghe et al3 Incio Reavaliao em 1 hora 2 U/h se Glic < 220 4 U/h se Glic > 220 140: K 1-2 U/h 110-140: K0,5-1 U/h 80-110: L 0,1-0,5 U/h 60-80: L dose e infundir glicose L50%: L50% da dose < 40: 10g EV de glicose e parar 20% da dose hora/hora 4/4h

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Manuteno Monitorizao inicial Monitorizao aps estvel Glic= glicemia arterial

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* Lembrar que estratgia de controle glicmico deve incluir o protocolo de suporte nutricional, no intuito obter melhor controle com menor risco de episdios de hipoglicemia,1,2,8.

O reconhecimento da terapia insulnica no controle glicmico intensivo como possibilidade teraputica de impacto na morbi-mortalidade dos pacientes crticos tem crescido. Sua implantao de baixo custo, porm requer devido treinamento e disciplina das equipes. Ainda h poucos estudos controlados que do suporte tal teraputica e faz-se necessria a realizao de estudos multicntricos que permitam definir em populaes mais heterogneas os subgrupos serem mais beneficiados e os nveis glicmicos alvo ideais para cada um destes subgrupos, com menor risco de eventos hipoglicmicos. Mtodos mais precisos de monitorizao glicmica tornaro os protocolos mais seguros, de fcil execuo e permitir a ampla utilizao desta teraputica no manuseio de pacientes crticos. Referncias Bibliogrficas
1 . Lewis KS, Kane-Gill SL, Bobek MB, et al: Intensive insulin therapy for critically ill patients. Ann Pharmacother 2004;38:1243-51. 2 . Turina M, Christ-Crain M, Polk HC: Diabetes and hyperglycemia: Strict glycemic control. Crit Care Med 2006;34(Suppl.):291-300. 3 . Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al: Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359-67. 4 . Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al: Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003;31:359-66. 5 . Krinsley JS: Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of the critically ill adult patient. Mayo Clin Proc 2004;79:992-1000 6 . Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al: Intensive insulin therapy in medical ICU. N Engl J Med 2006;354:449-61. 7 . Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-873. 8 . Iezzi DD: Controle Glicmico Intensivo, em: Schettino G, Cardoso LF, Mattar Jr J. Paciente Crtico: diagnstico e tratamento. So Paulo 1 Ed. Manole. 2006:524-38. 9 . Egi M, Beliomo R,Stachosviski, et al: Variability of blood glucose concentration and short term mortality in critically ill patients. Anesthesiology 2006;105:244-52.

Este texto foi extensamente adaptado de:


Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004;32:858-873. Cariou A, Vinsonneau C, Dhainaut JF : Adjunctive therapies in sepsis: An evidence-based review. Crit Care Med. 2004;32(Suppl.):562570. Ta M, Christ-Crain M, Polk HC: Diabetes and hyperglycemia: Strict glycemic control. Crit Care Med 2006;34(Suppl.):291-300.

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