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Revue franaise dallergologie et dimmunologie clinique 48 (2008) 123126 http://france.elsevier.com/direct/REVCLI/

Immunothrapie et allergie alimentaire Immunotherapy and food allergy

F. Ranc
Allergologie-pneumologie, hpital des Enfants, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse cedex, France Disponible sur Internet le 6 mars 2008

Rsum Les essais dimmunothrapie portant sur lallergie alimentaire sont anciens, et, pourtant, nous ne disposons que peu dtudes randomises. Les protocoles sont varis. Les indications concernent principalement les allergies IgE-dpendantes. La persistance de lallergie au-del de lge habituel de gurison est un critre en gnral retenu. Dautres facteurs sont moins bien dnis pour engager une immunothrapie, comme la dose ractogne ou la nature des symptmes de lallergie alimentaire. Diffrentes techniques sont utilises, injectables aux effets secondaires constants avec les extraits notre disposition, orale efcace dans un tiers des cas et sublinguale, dont les tudes semblent prometteuses. Il reste dnir la signication des effets de limmunothrapie, effet persistant ou transitoire ou simple augmentation des doses tolres. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. Abstract Immunotherapy trials on food allergy were published some years ago and few of them were randomized. The protocols used varied and IgEmediated food allergies were the rst studied. Immunotherapy is mainly indicated for persistent food allergy after the usual age of recovery. Other factors, such as the dose of the allergen and the nature of the symptoms due to food allergy, are less well-dened with regard to indications for immunotherapy. Different techniques are available: the subcutaneous route, with well-known adverse effects when currently available extracts are used; the oral route, with efcacy in a third of the cases and the sublingual route, which seems to be promising. The real effect of immunotherapy, whether persistent, transitory or merely an increase in the amount of food tolerated, remains to be dened. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Mots cls : Allergie alimentaire ; Immunothrapie ; Tolrance Keywords: Food allergy; Immmunotherapy; Tolerance

1. Introduction Lallergie alimentaire correspond la perte de la tolrance immunologique vis--vis dun aliment. Elle sacquiert au cours des premiers mois de vie, sous linuence de facteurs gntiques et environnementaux [1]. Dans la population gnrale, environ 5 % des enfants dge scolaire souffrent dune allergie alimentaire [2]. Les adultes sont moins concerns. Une rcente mta-analyse estime que 2 % dentre eux sont allergiques aux aliments [3]. En labsence dalternatives thrapeutiques, autres que les rgimes dviction, contraignants et pouvant tre la source de difcults psychologiques, Finkelman envisage dautres appro-

ches thrapeutiques, encore futuristes [4]. Il sagit des injections danti-IgE, du dveloppement dantagonistes du rcepteur lIL-4 ou encore du PAF, voire, dans les modles animaux, de la mise contribution dagents croisants entre les rcepteurs FceRI ou FcgRIII et un immunorcepteur intracellulaire la tyrosine bas sur des motifs dinhibition [4]. En attendant un effet de ces thrapeutiques futuristes, un espoir de gurison des allergies alimentaires pourrait provenir de limmunothrapie, comme cela a t dmontr dans les allergies respiratoires, en particulier polliniques. 2. Historique de la dsensibilisation aux aliments Les essais de dsensibilisation aux aliments sont lointains avec Schloss, en 1912, qui a men avec succs une dsensibilisation orale luf [5]. Il faut ensuite attendre

Adresse e-mail : rance.f@chu-toulouse.fr.

0335-7457/$ see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. doi:10.1016/j.allerg.2008.01.030

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1956 pour quun adulte soit guri dune allergie persistante aux protines du lait de vache par une dsensibilisation par voie orale [6]. Ce nest quen 1984 quapparaissent les premires standardisations de la dsensibilisation par voie orale [7]. Les indications varient selon les auteurs. Nanmoins, les allergies alimentaires IgE-dpendantes et persistantes sont le plus souvent retenues pour discuter une immunothrapie par voie orale. Un autre critre important pour lindication dune immunothrapie est la persistence de lallergie alimentaire au-del de lge habituel de gurison, lge allant de quelques mois ou annes (nourrisson) plus de 50 ans [8,9]. Dautres auteurs retiennent comme critre principal la dose qui dclenche la raction dallergie et commencent une immunothrapie pour des doses dclenchantes minimes [10,11]. Pour dautres encore, cest une dose ractogne leve qui fait discuter lindication dune immunothrapie par voie orale [8]. 3. Protocoles dimmunothrapie Les tudes rcentes sur lutilisation de limmunothrapie aux aliments comportent une conrmation du diagnostic dallergie alimentaire par test de provocation par voie orale. Nanmoins, peu dtudes reposent sur un protocole en double insu, rendant les conclusions incertaines. 3.1. Diffrences des protocoles Les protocoles publis sont varis : pour les plus rapides, ils comportent des ingestions rptes dans la journe de doses croissantes daliment initialement dilu, dose habituellement consomme obtenue en quelques jours [9]. Dautres, plus lents, dbutent par un aliment dilu ou non et aboutissent une dose complte en quelques mois [10,11]. 3.2. Efcacit des protocoles Des rsultats favorables ont t rapports pour diffrents aliments comme le lait de vache, luf de poule, les poissons et aussi, lorange, la pomme, les haricots, la pche, la farine de bl [8,10,11]. Les rsultats sont souvent trs positifs avec, pour certains, quasiment 100 % de gurisons [10]. Nanmoins, les protocoles utilisant une mthodologie en double insu font apparatre des rsultats beaucoup plus mitigs avec seulement 36 % de rsultats favorable [12]. De plus, si la tolrance est acquise, lingestion rgulire de laliment est ncessaire pour maintenir la tolrance [12,13]. 3.3. Effets secondaires Les accidents rapports au cours des protocoles dimmunothrapie sont varis : pousse deczma, urticaire, dme, douleurs abdominales, rhinoconjonctivite ou asthme. Certains effets secondaires on conduit un palier dans la progression, un retour en arrire avant de reprendre la progression et, parfois, un arrt du protocole [9-12].

4. Diffrentes techniques dimmunothrapie Diffrentes techniques ont t utilises, injectable, orale, sublinguale. Les anti-IgE sont exclues de cette analyse. 4.1. Voie injectable La premire tude dimmunothrapie spcique par voie sous-cutane larachide a t rapporte en 1992 par Oppenheimer et al. [14] chez des patients qui avaient prsent une anaphylaxie svre larachide. Lefcacit tait juge sur le score des symptmes dvelopps au cours dun test de provocation en double insu (TPODA) effectu avant et aprs quatre semaines ITS larachide compare au placebo. Chez les trois patients traits par ITS larachide, les symptmes diminuaient de 67 100 % ainsi que la dose ractogne darachide. En revanche, chez les tmoins allergiques larachide qui avait reu le placebo, aucune modication du score clinique ne fut observe au cours du TPODA (un cas) et, chez les deux autres patients, on observa une augmentation de la ractivit cutane larachide. Ltude tait poursuivie sur un effectif de 18 patients diffrents stades du protocole (huit avaient atteint la dose dentretien) lorsque, la suite dune erreur accidentelle de formulation pharmaceutique, un patient devait dcder danaphylaxie, ce qui t arrter ltude [14]. En 1997, Nelson et al. [15] ont publi une seconde tude chez 12 patients atteints danaphylaxie larachide, six recevant un extrait aqueux et six le placebo, selon un protocole acclr qui durait six semaines. Par la suite, les injections dentretien taient effectues toutes les semaines pendant un an. Les six patients sous ITS larachide devaient voir augmenter signicativement la dose ractogne darachide au bout dun mois ( p = 0,002) et de 12 mois ( p = 0,007) : en moyenne, elle passe de 2092 mg 6810 mg dans le groupe trait [15]. titre dexemple, chez le patient le plus sensible (il avait eu 33 admissions en urgence jusquau dbut du traitement), la dose ractogne qui tait initialement de 16 mg devait passer 7888 mg, soit 18,3 cacahutes. Dans le mme temps, la ractivit cutane diminuait un mois ( p = 0,0009) pour revenir sensiblement au niveau initial 12 mois [15]. Toutefois, les ractions systmiques furent constantes, principalement aussi bien pendant les priodes de rush que de maintenance. Les ractions pendant la phase dentretien sont nombreuses avec un nombre par patient moyen dincidents cutans isols (trois pisodes), de ractions la fois cutanes et pulmonaires (14 pisodes), dinjections dadrnaline (12 fois) et dinhalations de bronchodilatateurs (cinq fois). Limmunothrapie spcique par voie sous-cutane avec les extraits actuels nest donc pas thiquement recommande. Limmunothrapie aux pneumallergnes a t utilise dans lobjectif damliorer lallergie alimentaire associe. Dans une premire tude, Asero [15] a montr que 84 % des patients atteints du syndrome bouleau-pomme et bnciant dune immunothrapie injectable aux pollens de bouleau amlioraient, voire gurissaient les symptmes de leur allergie la pomme. Dans une seconde tude, les mmes auteurs ont montr que cet effet protecteur tait durable [16]. Trente patients

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allergiques au bouleau et ayant galement un syndrome dallergie orale la pche ont t dsensibiliss au bouleau pendant 39 mois en moyenne, puis suivis priodiquement tous les six mois pendant 30 42 mois aprs larrt de limmunothrapie. Le pourcentage des patients qui pouvaient consommer de la pomme sans symptmes dallergie orale tait de 27 sur 30 (90 %) au bout de six mois, de 23 sur 27 (85 %) au bout de 18 mois, de 11 sur 14 (78 %) au bout de 30 mois. Chez les trois patients dont le suivi fut de 42 mois, deux tolraient parfaitement la pomme [16]. 4.2. Voie orale Meglio et al. [11] ont rapport les effets dune induction de tolrance par voie orale chez 21 enfants gs de plus de six ans, allergiques aux protines du lait de vache avec une forme IgE dpendante. laide dun protocole trs lent, le pourcentage de gurison de lallergie aux protines du lait de vache a t de 71,4 % 6 mois avec une quantit de lait tolre dau moins 200 ml. De plus, 14,3 % des enfants ont tolr une quantit de 40 80 ml de lait de vache par jour. Il convient de signaler 14,3 % dchecs avec des ractions pour certains enfants ds la dose de 18 gouttes de lait de vache dilu. Rcemment, Buchanan et al. [17] ont rapport les effets dune immunothrapie par voie orale ralise chez des patients allergiques luf. Dans la publication initiale, les sept patients gs de 14 mois sept ans, allergiques luf de poule sur la preuve dun test de provocation par voie orale en double insu, ont tous t amliors aprs 24 mois dimmunothrapie par voie orale. Les symptmes initiaux de lallergie luf correspondaient une urticaire; aucune dentre eux navaient dantcdent de choc anaphylactique. Le suivi de limmunothrapie est bas sur la pratique du test de provocation par voie orale en double insu [17]. Aprs immunothrapie orale, quatre patients sont considrs guris et il sagit dune tolrance partielle pour les trois autres, la quantit duf tolre tant imite entre 2 et 14,7 grammes. Nanmoins, les rsultats de ltude qui a maintenant inclus 21 patients sont moins favorables [18]. Des effets secondaires ont t dcrits type de prurit, durticaire et de douleurs abdominales [18]. Limmunothrapie a t considre comme un chec dans deux cas. De manire anecdotique, une immunothrapie par orale a t mene avec larachide [19]. Elle concernait une llette ge de six ans qui avait prsent deux ractions systmiques lingestion darachide. Lun des pisodes avait t un collapsus par simple contact avec de larachide. Le test de provocation par voie orale en double insu larachide a dclench, la dose de deux grammes (ce qui correspond une graine de cacahute entire), un syndrome oral dallergie et une crise dasthme. Limmunothrapie par voie orale a consist ingrer une demie graine de cacahute trois fois par jour, suivi dune augmentation des doses ingres pour obtenir une consommation de deux graines darachide deux fois par jour pendant un an. Les doses initiales ont t administres en milieu hospitalier. Lefcacit de limmunothrapie a galment t mesure sur la diminution des IgE sriques spciques larachide, passant de 100 kU/L 42 kU/L au terme de 12 mois de traitement.

Le protocole dimmunothrapie larachide propos par Patriarca et al. [20] est beaucoup plus lent. Il dbute par des dilutions des extraits pour obtenir des quantits de lordre de 0,5 mg de protines darachide. Lexprience de Patriarca et al. [21] est largie dautres aliments que larachide. Ltude la plus rcente, compare limmunothrapie effectue chez 42 enfants allergiques, gs entre trois et 16 ans, dix enfants allergiques ne bnciant pas dimmunothrapie mais mis en viction stricte sur une priode de 18 mois. Les aliments sont varis : lait de vache (n = 18), uf de poule (n = 14), poisson (n = 9), farine de bl (n = 2), pomme et haricot (n = 1). Les premires doses dimmunothrapie sont donnes par voie sublinguale, puis le relais est pris par voie orale. La premire dose est dilue. Les rsultats sont excellents avec 85,7 % de succs. Nanmoins, il convient de signaler six sorties dtude pour mauvaise compliance, des effets secondaires srieux ayant conduit quatre arrts du protocole et une tolrance partielle pour deux autres enfants. On peut regretter que lallergie ne soit pas prouve par des tests en insu, ainsi que le nombre restreint denfants du groupe tmoin. Les effets secondaires signals ont t type durticaire, de pousse deczma, de vomissements ou de crise dasthme. Chez les enfants amliors par limmunothrapie, les auteurs ont dmontr une diminution des IgE sriques spciques ainsi quune augmentation des IgG4 spciques. Lune des plus rcentes tudes concernant limmunothrapie orale comportant des tests en insu a t ralise par Staden et al. [12]. Les enfants en immunothrapie spcique par voie orale ont t compars dautres enfants allergiques relevant dune prise en charge classique, savoir lviction stricte. Limmunothrapie spcique est suivie dune phase dviction pendant deux mois avant la ralisation dun test de provocation par voie orale qui dnit lvolution. Le lait de vache et luf de poule ont t les deux aliments tests. Les rsultats ont t exprims sous la forme de quatre prols de rponse clinique. Les rpondeurs (36 % des cas) tolrent totalement laliment ; ils sont considrs comme guris. Les rpondeurs avec prise rgulire (12 %) tolrent laliment uniquement sil le consomme rgulirement et perde la tolrance en reprenant un rgime dviction. Les rpondeurs partiels (16 %) tolrent des quantits limites daliments et les non-rpondeurs correspondent 36 % des enfants. Les rsultats sont comparables avec le groupe en viction stricte puisque, dans ce dernier groupe, 35 % des enfants ont t considrs comme tolrants. Une diminution des IgE sriques spciques est releve chez les enfants tolrants, que ce soit dans le groupe en immunothrapie ou en viction, avec une diffrence signicative ( p < 0,001) entre les tolrants et les rpondeurs partiels non-tolrants. Parmi les effets secondaires observs, les pousses deczma ont t plus frquentes dans le groupe immunothrapie en comparaison avec le groupe en viction ; les symptmes gnraux cardiovasculaires ont t seulement relevs dans le groupe en viction. En dnitive, si limmunothrapie spcique par voie orale ne semble pas plus efcace quun rgime dviction classique, elle a au moins lavantage de permettre une augmentation progressive des doses en rduisant les risques de raction svre.

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4.3. Voie sublinguale Un cas dallergie grave IgE-dpendante au kiwi chez une jeune femme ge de 29 ans avec de trs faibles quantits de fruits a fait proposer une immunothrapie par voie sublinguale [22]. partir de lextrait dallergne dos 1 mg de protine par mL, la premire dose sublinguale a t de 0,1 mL la dilution de 104, puis les doses ont t progressivement augmentes, raison de trois doses par jour, jusqu atteindre 1 mL de lextrait non dilu. Limmunothrapie par voie sublinguale sest accompagne dune modication des paramtres immunologiques avec diminution de la ractivit cutane et apparition dIgG4 sriques spciques. Les rsultats trois ans sont excellents comme latteste la ngativit des tests cutans, des IgE sriques spciques et du test de provocation par voie orale au kiwi pour cette jeune patiente [23]. Des essais ont t rapports chez lenfant avec le lait de vache [24]. Huit enfants gs de plus de six ans, prsentant une allergie IgE-dpendante aux protines du lait de vache, ont bnci dune immunothrapie sublinguale au lait de vache raison dune dose quotidienne de 0,1 ml pendant six mois. Les rsultats six mois au cours du test de provocation par voie orale ont montr quatre gurisons avec un apport lact normal (50 %), deux tolrances partielles (quantit de lait tolre limite) et deux sorties dtude pour mauvaise compliance. La seule tude en double insu a t rapporte par Enrique et al. [25]. Vingt-trois adultes allergiques la noisette ont reu une immunothrapie sublinguale dans le cadre dune tude randomise, en double insu, et contrle. Limmunothrapie fut bien tolre avec 0,2 % de raction systmiques. Limmunothrapie a augment la dose tolre de 2,29 11,56 g dans le groupe trait versus 3,49 4,14 g groupe placebo ( p = 0,02). De plus, les paramtres immunologiques ont t modis seulement dans le groupe trait, avec lvation des IgG4 spciques et de lIL-10. 5. Conclusion Limmunothrapie pourrait reprsenter un nouvel aspect du traitement des allergies alimentaires. Les indications prennent en considration lhistoire naturelle de lallergie alimentaire. Aujourdhui, les modalits restent incertaines, et nous manquons dtudes standardises. Il nest pas encore possible dtablir si les effets de limmunothrapie correspondent une gurison dnitive ou une seule augmentation des doses tolres. Rfrences
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