Nuevas perspectivas sobre los antidepresivos actuales y las modalidades emergentes de tratamiento" Dr.

Alan Frazer
Departamento de Farmacologa, Universidad de Ciencias de Salud de Texas, USA

Parte 1
Diapositiva n 1 Como indica el ttulo de mi presentacin voy a hablar de con ustedes acerca de una nueva modalidad de tratamiento para la depresin. La estimulacin del nervio vago ha sido aprobada por lo menos en EE.UU para la epilepsia refractaria al tratamiento de 15 a 18 aos. Fue aprobada en 2004/2005. Diapositiva n2 De lo que les voy a hablar es de un trabajo clnico que nos ha interesado cuando tratamos de demostrar si la estimulacin del nervio vago tendra efectos sobre el cerebro similares o mayores a los que producen los antidepresivos normales; y voy a hablar de los efectos neuroqumicos que encontramos para los receptores neurotrpicos VNF. Tambin les voy a hablar de algunos efectos conductuales que tiene la estimulacin del nervio vago con una serie de antidepresivos en animales que tienen efectos del mismo tipo. Diapositiva n 3 Antes de aburrirlos con esos datos, voy a dar los fundamentos de por qu nos interesa este tema. Esto nos lleva al rea de depresin refractaria al tratamiento. En EE.UU est de moda y es importante si uno tiene un conflicto de intereses divulgarlo para que el pblico pueda evaluar la informacin que se les est dando. Debo decirles que si Cyberonics,

que es una empresa con sede en Houston, Texas es el fabricante del dispositivo de estimulacin del nervio vago que se utiliza clnicamente; y ellos nos han suministrado los electrodos y estimuladores y adems yo he estado en su panel asesor y ellos me dieron su apoyo, subsidios, para estudios preclnicos para generar alguno de los datos que les voy a mostrar y esto me permiti generar datos preliminares para una beca para el Instituto Nacional de Salud Mental. Estos son los auspicios que debo divulgar antes de empezar a hablar. Diapositiva n 4 Todos estn al da con respecto a la eficacia de los antidepresivos. Podemos decir que el vaso est medio lleno o medio vaco. Esto viene de un estudio multicntrico de EE.UU. con muchos pacientes, tpicos depresivos, no aquellos que ingresan a los ensayos clnicos. Y los datos indican que la mitad de los pacientes responden a un ensayo con 8 semanas de antidepresivos pero aqu ha habido una reduccin igual o mayor a 50% de los sntomas en un nivel de la escala. Si tomamos algunos criterios ms rigurosos de remisin, hemos tenido como mnimo un 50 de remisin as que si tomamos una escala, estamos hablando de 7 10. Pero un tercio de los pacientes respondieron a un nico ensayo con antidepresivos. Si le damos 2 ensayos con antidepresivo, logramos aumentar logramos aumentar esa cifra al 50% de pacientes que estaban verdaderamente en remisin. En cuanto a eso podemos decir que la eficacia, eso quiere decir que tenemos que mejorar incluso ms. Y dada la naturaleza crnica de la depresin en gran cantidad de pacientes no nos sorprende que un porcentaje parezca haber desarrollado una resistencia crnica al tratamiento. La cifra es del 15% de pacientes que tienen depresin y que son refractarias al tratamiento Diapositiva n 5 Cuando hablamos de resistencia refractaria al tratamiento Qu queremos decir? El concepto existe hace bastante tiempo, ahora est haciendo ms explicado a la investigacin cientfica. Trataremos de llegar a una poblacin homognea de pacientes. La definicin actual de un paciente resistente al tratamiento es cuando despus de mltiples intervenciones, despus hablaremos de cuanto es mltiple, no han mejorado, siguen estando deprimidos y esto a pesar de abordajes farmacolgicos y/o psicoteraputicos adecuados. La cantidad de ensayos adecuados sigue siendo debatible, la mayora de la gente dice que por lo menos tiene que haber 2 ensayos, 2 protocolos. La complicacin es que ahora sabemos que menos de un tercio de los pacientes con un gran trastorno de depresin raramente reciben tratamiento adecuado. Una cosa importante para pensar en la depresin refractaria al tratamiento es saber si la persona tuvo el tratamiento adecuado la primera vez. Diapositiva n 6

As mismo los criterios para la depresin refractaria al tratamiento han sido sistemticamente examinados y han sido verificados para chequear su confiabilidad; y adems la depresin resistente al tratamiento ocurre a lo largo de un continuo donde puede haber respuesta parcial a la resistencia al tratamiento completo. Diapositiva n 7 De qu estamos hablando aqu? En un estudio de revisin publicado hace algunos aos, donde se realizaron 50 ensayos donde se estudiaba este tipo de depresin resistente, uno o ms de uno o tal vez 2 ensayos con o sin distintos antidepresivos. Todos dijeron que estaban estudiando la depresin refractaria resistente al tratamiento pero utilizaban criterios para determinar cul era su poblacin. Para la depresin refractaria al tratamiento, para hablar de este tipo de diagnstico como mnimo debemos tener 2 ensayos adecuados, preferentemente con diferentes tipos de antidepresivos. Una prueba donde el paciente no haya respondido aunque se tratara de un tratamiento agresivo y adecuado, pero una sola vez no sera considerada una depresin refractaria al tratamiento. Entonces lo que hicimos fue desarrolla un mtodo de estadificacin, hay una versin europea ms actualizada pero bsicamente lo que hacemos es decir, tomamos este mtodo de Thase y Rush y decimos, si bien mucha gente no hablara que el fracaso de un tratamiento con un ensayo, no se puede considerar depresin resistente pero si hacemos una distincin entre el nivel 2 y nivel 3 , donde adems de tener resistencia no responden al TSA. En el 5 nivel tenemos resistencia al 4 y a la terapia electroconvulsiva. Aqu el tipo de resistencia y de criterios que se han utilizado sigue siendo heterogneo pero creo que vemos que se puede considerar que el nivel 2 y en nivel 3 son el nivel mnimo como para considerar que se trata de una depresin resistente al tratamiento. Qu pas en alguno de los tratamientos? Hay dos tipos de tratamiento para los pacientes con depresin resistente. Y aqu tengo algunos artculos bastante recientes que han analizado la eficacia, las estrategias de aumento; con 3 agentes de aumento adems de aquello a lo que haba sido resistente o refractario el paciente ( Ej: el Litio, Trioidotironina y los antipsicticos tpicos). Al revisar estos artculos hay pruebas de alguna eficacia no completa mediante estas estrategias de aumento. Y ms recientemente la gente ha empezado a pensar en los tratamientos neuroestimulatorios, esto que es reciente no se aplica a la terapia neuroconvulsiva pero no me queda claro que la ECT se haya utilizado para la depresin refractaria, creo que se utiliz ms para la depresin severa. Cuando hablamos de terapia electroconvulsiva nos referimos a eso. Tambin hay otros tipos de estimulacin que se han utilizado, por ejemplo la electroestimulacin transcraneana de la que se va a hablar hoy, o la estimulacin profunda del cerebro y tambin la estimulacin del nervio vago. Diapositiva n 8

El motivo por la que nos interes la estimulacin del nervio vago desde la perspectiva preclnica se muestra en algunos datos que se ven en esta transparencia. Estos son algunos datos que utiliza la FDA en la aprobacin, que fue un poco controvertida. El nico estudio randomizado controlado que dur 3 meses no hicieron la separacin del placebo y por esa razn sigue habiendo personas que cuestionan su eficacia en la depresin. Pero aqu pueden ver 2 estudios bastantes similares uno del otro, uno de John Rush de EE.UU como autor principal, hay otro europeo de Schlaepfer como principal autor y ellos utilizan criterios idnticos para la depresin refractaria al tratamiento y tambin utilizan el mismo diseo de estudio. Bsicamente se trataba de estudios abiertos, la estimulacin del nervio vago se agreg al tratamiento habitual. El tratamiento habitual poda ser un nico antidepresivo, mltiples antidepresivos, esto podra haber cambiado en el transcurso del estudio de 12 meses y por lo tanto era un estudio controlado. Lo que se encontr y nos pareci interesante, esto que est en negro es el estudio de Rush, los mismos datos mostrados en el dato Schlaepfer en el ao 2008 y a la izquierda tienen la tasa de respuesta, reduccin del 50% y a la derecha la tasa de remisin que es con sntomas mnimos o residuales. Pueden ver un patrn similar en ambos estudios, con mejores resultados en el estudio ms reciente europeo y hay una tendencia creciente con el paso del tiempo para que la estimulacin del vago produzca respuesta alrededor del 45% en los dos estudios y obviamente los criterios ms estrictos de remisin hablan de una tasa de remisin de 25% despus de 12 meses en los pacientes que reciben tratamiento habitual ms estimulacin del nervio vago. La pregunta que deberamos formularnos es: Cmo se compara eso con el tratamiento habitual? Porque eso no se hizo con estos pacientes al mismo tiempo. Diapositiva n 9 Pude encontrar un estudio de 2006 con una cantidad razonable de pacientes que satisfacan los mismos criterios de tratamiento refractario que los utilizados por Schlaepfer y Rush. Esto era tratamiento habitual, fjense sus datos, despus de 3 meses los criterios de respuesta se puede ver lo bajo que est y a los 12 meses lo haban subido. No quera hablar de la significancia porque estamos hablando de estudios distintos pero fjense que es mucho ms bajo. Vemos tambin que para la respuesta, vemos una tasa de respuesta mucho menor en el tratamiento habitual que en el tratamiento cuando se agrega la estimulacin del nervio vago. Esto me intrigo un poco, adems del hecho de que tom otro aspecto de sus datos que me pareci interesante.

Parte 2
Diapositiva n 10 Siempre me han impresionado los tratamientos que no solo mejoran a los pacientes sino que los mantienen en un mejor estado. Al mirar los datos combinados de los papers de Rush y de Schlaepfer, vemos que agregamos ms VNS (estimulacin del nervio vago).

Cuando nos preguntamos cuntas personas respondieron dentro de los 3 meses y permanecieron bien despus de los 12 meses, nos encontramos con de 182 casos que respondieron al estudio a los 3 meses con la estimulacin del nervio vago, 49 de 182 seguan bien despus de 12 meses, era el 27%. Siete personas con tratamiento habitual mostraron respuesta dentro de los 3 meses, pero ninguna de estas personas mantuvo esa respuesta luego de los 12 meses. Por lo tanto el efecto sostenido me hizo estar interesado en que hubiera algo aqu. Lo que me intrig como cientfico preclnico, fue lo poco que se haba trabajado en el rea preclnica en la estimulacin del nervio vago en animales, de la manera que se haba utilizado en forma clnica. Moviendo a los animales, como ser el caso de los pacientes y simplemente viendo que pasaba en el cerebro. Decidimos entonces que tenamos que analizar esto. Diapositiva n 11 Aqu voy a empezar a aburrirlos con datos preclnicos, pero esto son los fundamentos de por qu nos interesa este estudio. Diapositiva n 12 Voy a empezar con algunos efectos neuroqumicos pero antes de hacerlo djenme decir que para nuestros estudios esto se hizo en seres humanos. En los seres humanos el estimulador se pone en forma subcutnea, en la caja torcica y este se une al nervio vago izquierdo. Se conecta a una computadora y puede haber un elemento externo, que se puede utilizar para cambiar el voltaje o reprogramar el estimulador. Hicimos algo similar en las ratas poniendo alrededor del nervio vago izquierdo, y ac mostramos los parmetros de estimulacin estndar que utiliza la gente para empezar clnicamente. Estamos hablando de unos 20 Hz, con un pulso de250 microsegundos, una corriente de 0.25 mA. Y cuando hablamos de todo esto en marco continuo, no es continuo, hay un ciclo estndar donde el estimulador esta prendido durante 30 segundos y as durante 5 minutos. Encendido por 30 segundos, apagado por 5 minutos. As es el ciclo y no suele cambiar en los pacientes, lo que puede cambiar es que la corriente puede subir. Sin embargo en los pacientes no vemos muchos efectos, no pudimos ver muchos efectos autonmicos en nuestros animales. Y vimos que al utilizar estos parmetros de estimulacin no tenamos efecto sobre la frecuencia cardiaca, en lo motriz y al aumentar la corriente empezamos a ver efectos en estos dos parmetros. Diapositiva n 13 En todos los estudios que les voy a mostrar estn realizados con los parmetros de estimulacin mnimos que se utilizan en pacientes. La primera pregunta es hay fundamentos para que la estimulacin del nervio vago haga algo en el cerebro que pueda tener un efecto antidepresivo? Resulta que s. Esto me sorprendi cuando estudi en sistema nervioso autnomo, hace tantos aos, supe que el nervio vago sala del cerebro e integraba los rganos autonmicos como el corazn y estimulaba el nervio vago. Y mi primer pensamiento fue, que el mecanismo haba enlentecido tanto el ritmo del

corazn que el paciente pareca que mora y despus les dio alegra que al iniciar la estimulacin el paciente no estaba muerto. Bueno el caso no es ese, estos pacientes no desarrollan ningn efecto autonmico y de hecho el mayor efecto colateral que se ve en los pacientes probablemente tenga que ver con el compromiso del nervio donde el paciente, al prender el estimulador, el paciente habla como muy ronco durante 30 segundos. Y cuando se lo apaga, vuelve a hablar normalmente. Esto puede ser desconcertante para el paciente pero por suerte despus de un par de meses suelen desarrollar tolerancia a este efecto. Pero no vemos otros efectos colaterales serios. El 70% de las fibras del haz del vago son fibras de los rganos autonmicos que traen informacin sensorial al cerebro, y la parte inicial del cerebro es esta parte, NTS. Y como muestra este grfico, del NTS no solo se obtiene como se puede esperar dada la informacin sensorial, la inervacin de reas autonmicas sino tambin esto asciende hacia reas como Locus Coeruleus, el ncleo del rafedorsal, el ncleo parabraqueal e incluso directamente de forma directa o en forma secundaria, debido al compromiso del LC, DRN y el PBN, se puede comenzar a ver efectos posibles que ocurrirn en lo que podramos considerar reas ms involucradas en la conducta emocional, ya sea la amgdala, las reas corticales, proyecciones que tienen que ver con el hipocampo, etc. Hay una explicacin para pensar que la estimulacin del nervio vago podra activar algunas partes del cerebro; y queramos ver no solamente como se haca esto sino como se lo poda comparar con la activacin producida por los antidepresivos estndar. Diapositiva n 14 Cuando hablo de activacin qu estamos haciendo? No somos electrofisilogos, no ponemos electrodos en las partes del cerebro para ver qu pasa. Pero hace algunos aos descubrimos que haba algunos genes tempranos inmediatos y me voy a central en el Delta Fos B y el eFos, se activan cuando cualquier tipo de estmulo ocurre para activar la clula. Lo interesante del Delta Fos B es que tiene una vida media bastante larga, entonces con estimulacin crnica este gen se acumula en las clulas y se puede utilizar como marcador cuando se est dando una activacin crnica. Lo que se hizo entonces fue estimular el nervio vago, les voy a mostrar el grfico (Ver presentacin) Les dimos antidepresivos a los animales y despus de 14 das vimos cuando se haba acumulado de Delta Fos B en distintas reas del cerebro. Diapositiva n 15 Vimos la qumica, ahora vamos a ver la metodologa. Entonces el VNS continu por 30 segundo durante 14 das, luego le damos Sertralina y luego la selectiva de Desipramina. Utilizamos dosis que las damos a travs de una pequea bomba que se implanta quirrgicamente en el animal. Continuamos la estimulacin, la vida media del frmaco en ratones es ms rpida que en los humanos. Entonces en humanos se lo dan una vez por da y hay buena acumulacin pero si se hace esto en un ratn, esto nunca va a ocurrir. Entonces esas mini bombas introducen pequeas cantidades del frmaco durante 2, 3, 4 semanas y sabemos que estas dosis que le damos al animal producen concentracin. Lo que vemos

entonces, no lo vemos porque la concentracin es muy alta o muy baja del frmaco sino porque utilizamos un parmetro. Diapositiva n 16 Para darles a ustedes una idea vern aqu como se produce la activacin en las reas cerebrales con el impulso en el nervio vago. Estas reas del nervio tiene estimulacin CNS con activacin pero no lo hicieron las drogas ni el DMI. Esto no nos sorprende porque uno no piensa que van a funcionar en esa rea necesariamente los frmacos. Pero aqu hay un rea clave, noradrenergica que es crucial para los inhibidores de la recaptacin, o Desipramina., etc. No hay activacin que se haya mostrado por el post VNS. Lo que vemos es un resultado bastante igual en el ncleo parabraqueal, en algunas reas afectadas por el frmaco y en otras no, pero en lugar donde no actan los frmacos acta la estimulacin del nervio vago. Diapositiva n 17 Aqu, el ncleo dorsal nos muestra la activacin del Delta Fos B a travs de VNS y la Sertralina de Desipramina. Entonces el frmaco noradrenergico no causa efecto pero s lo hace la estimulacin del nervio vago de manera ms generalizada en esa activacin. Diapositiva n 18 Tenemos otras reas tambin, donde tanto los frmacos como la estimulacin causan activaciones. Uno podra pensar entonces, que es importante para las respuestas potenciadas a los antidepresivos. En el hipocampo, por ejemplo donde la estimulacin y el frmaco y tienen estimulacin igual, el ncleo accumbens es muy importante aqu, donde la estimulacin del nervio vago tiene ms efecto que los frmacos. Pero los frmacos tienen efectos significativos en la parte terminal de la parte estriada del ncleo y luego el vasolateral, la amgdala. Diapositiva n 19 All vemos reas corticales muy importantes como la corteza cingulada, que es muy importante para la estimulacin cerebral profunda y hay una buena activacin por los frmacos y la estimulacin tambin. Entonces aqu tenemos una activacin general muy buena, estimulando el nervio vago en reas donde la activacin de los frmacos no actuaba de la misma manera. Diapositiva n 20 Tambin contamos con ciertas reas cerebrales donde no vemos activacin alguna, como por ejemplo el ncleo central de la amgdala y tambin el cuerpo estriado, donde no debera sorprendernos porque no vemos ningn tipo de activacin luego de la estimulacin del nervio vago. Hemos descubierto tambin que existe un razonamiento proactivo diciendo que la estimulacin activa muchas reas cerebrales que uno podra pensar que estn involucradas en el tratamiento de

la depresin o la respuesta a los antidepresivos; y al hacerlo tiene un efecto ms generalizado, un mayor alcance que los antidepresivos estandarizados. Diapositiva n 21 Ahora veremos la accin ante los antidepresivos tradicionales y adems como hemos observado el tratamiento en el caso de la depresin refractaria al tratamiento. Este mtodo NSFT se puede aplicar en ratones de laboratorio imitando las situaciones qumicas, donde podemos ver la situacin clnica. En esa prueba se realiza una supresin de la alimentacin como una novedad y en ese momento durante 48 Hs. se les impide a las ratas que reciban alimentacin. Y se queda aqu en la zona medial de este recuadro, si lo animales tiene hambre, van a querer comer la comida pero los ratones y otros roedores no quieren irse hacia el centro de un campo porque bueno, tienen distintos motivos por los cuales no hacerlo. Entonces no quiere salir a campo abierto, por as decirlo, y permanecen con hambre. Lo que aqu vemos es la latencia para alimentarse, que queda definida teniendo en cuenta el tiempo que se tom para que ellos comiencen a ingerir la comida, pero no para que se acerquen o jueguen con ella. La diazepinas hacen que baje la ansiedad del animal y de alguna manera se pueda acercar e ingerir el alimento. Los antidepresivos solamente actan bajo este parmetro cuando se administran en forma crnica. Mientras que la estimulacin del nervio vago hemos visto actuar de otra manera. Ya hemos marcado las diferencias en los casos que acta en la estimulacin o los frmacos.

Parte 3
Diapositiva n 22 El segundo test que usamos Forced Swim Test que fue desarrollado hace unos 30 aos. Se colocan a las ratas en un recipiente con agua y durante cierto tiempo uno ve la posibilidad de que se mantengan inmviles, pero si le dan antidepresivos antes de que ingresen al recipiente, van a de alguna manera tratar de nadar, de no luchar tanto, el animal aumenta su comportamiento para poder nadar. Y uno puede medir estos comportamientos de movimiento, movilidad, o trepar. Diapositiva n 23 En estas pruebas la estimulacin del nervio vago requiere serotonina y noradrenalina para que de alguna manera pudiramos hacer lo siguiente. Desde 7 das se le administraba la droga, luego comenzaba la simulacin. En el da 8 se le daba la comida y luego tombamos la prueba de la natacin en el da 14. Si haba una lesin en esos nervios, se haca una ciruga en el nervio vago con una neurotoxina que de alguna manera acotaba la serotonina o la norepinefrina y luego ustedes vern los datos combinados que voy a compartir con ustedes. La neurotoxina que utilizamos para agotar norepinefrina caus algunos problemas en el laboratorio cuyo detalles no fueron importantes pero nunca obtuvimos lesiones selectivas , por ejemplo sangrados, etc.

Diapositiva n 24 Pero les voy a mostrar que pasaba cuando agotamos la serotonina. Se utiliza aqu un equipo que emite rayos y permite reducir la unin a la serotonina pero no afecta la Nisoxetina. Aqu tienen la circunvolucin dentada en el hipocampo como ejemplo y hay una reduccin importante en la cantidad de luz, de radiacin para que bsicamente esto determine que no haba transporte de serotonina porque no haba serotonina en los nervios, en la unin justamente con el trasportador de la epinefrina muestra que la serotonina se comporta de esta manera que les voy a mostrar ahora. Diapositiva n 25 Encontramos un VNS crnico y tambin sertralina crnica que produce un efecto ansioltico, deprimiendo la latencia para que los animales comenzaran a ingerir la comida. Cuando se produce una lesin en los animales se bloquea totalmente, no hay serotonina, se estimula el nervio vago, ya no produce un efecto ansioltico y no cabe sorprenderse que lo mismo pasa con la sertralina, que es lo que uno esperara cuando pensamos que de alguna potencia la serotonina. Diapositiva n 26 Cuando observamos los antidepresivos con estimulacin del nervio vago, una vez ms en esa prueba de movilidad, natacin y trepado vemos reducida inmovilidad, algo diferente de lo que uno ve con los antidepresivos porque se reduce la inmovilidad y se asocia con aumento en la natacin y en la capacidad de trepar. Mientras que las drogas noradrenrgicas aumentan el trepado y no el nadar y viceversa. La VNS afecta todos estos comportamientos. Lo que hicimos fue una seleccin de la serotonina con un bloqueo total sin inmovilidad, una natacin que no aumentaba y en cuanto a la capacidad de trepar tenemos que seguir estudios para determinarlos. Nos sorprende que cuando uno ve los resultados de la sertralina uno ve que hay un antidepresivo con el siguiente efecto: baja la inmovilidad, asociada con una suba de la natacin pero no hay cambios en el trepar. Y ac haciendo knock out el de la serotonina se impide que el antidepresivo , con una inmovilidad que cae y una natacin que sube. Este es el comienzo de la historia y no el final, y les voy a mostrar que esta estimulacin del nervio vago como tratamiento, es muy efectiva para el tratamiento de la depresin refractaria al tratamiento. Tambin se est utilizando para la epilepsia refractaria al tratamiento consiste en un antidepresivo con efectos ansiolticos que de alguna manera son mucho ms generalizados de lo que hemos visto con los antidepresivos convencionales; y que tambin pueda hacer otras cosas que los antidepresivos no hacen y que quizs podran dar cuenta de su eficacia en el tratamiento de la depresin refractaria al tratamiento.

He aqu una resea de los efectos conductuales, es lo que acabo de compartir ahora.

Diapositiva n 27 Y aqu tenemos los miembros de mi equipo.