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Alcohol y nutrición 1

ALCOHOL, NUTRICIÓN Y DAÑO HEPÁTICO ALCOHÓLICO


Daniel Bunout

Aproximadamente el 30% de los alcohólicos dehidrogenasa (ALDH) hepática también tiene


desarrollan un daño hepático como importancia. Los orientales presentan, con una
consecuencia de la ingesta excesiva del alcohol alta frecuencia una variante polimórfica de la
y no se conocen las razones de la mayor ALDH2 que los hace metabolizar menos
susceptibilidad de algunos individuos a acetaldehido y tener reacciones de rubicundez
presentar esta complicación. La búsqueda de facial similares a las observadas como
posibles factores de riesgo para tener daño consecuencia del uso de disulfirano. Ya que al
hepático alcohólico ha dado resultados acetaldehido se le ha atribuido un rol importante
variables. en la patogenia del daño hepático alcohólico, la
mayor concentración de este compuesto que
Se ha pensado que la frecuencia de daño debieran tener estos sujetos podría darles
debería ser proporcional a la dosis total de alguna protección contra la generación de daño
alcohol ingerido por un individuo. Este hipótesis hepático, al limitar la ingesta de alcohol .
fue aparentemente confirmada por Lelbach, Finalmente, el estado nutritivo de los bebedores
quien publicó curvas demostrando una excesivos o los efectos nutrimentales del alcohol
correlación casi perfecta entre la frecuencia de se han considerado un importante factor de
daño hepático y la dosis acumulativa de alcohol riesgo en la génesis de daño hepático. De
que un individuo ingiere durante su vida. hecho, durante mucho tiempo se habló de la
Lamentablemente, éstas no han podido ser cirrosis hepática “alcohólico- nutricia”
reproducidas por otros autores. Muchos han implicando en forma casi automática a la
sugerido que el sexo es importante, ya que nutrición en la patogenia del daño alcohólico.
aparentemente las mujeres son mas susceptibles Para conocer mas acerca de la asociación entre
el daño, sin embargo no existen estudios bien nutrición y daño hepático por alcohol, se
controlados que comprueben que las mujeres, a revisarán a continuación los efectos
igual cantidad de alcohol ingerido, tengan nutrimentales del alcohol, aspectos relevantes
efectivamente mas daño. Los factores genéticos de la patogenia del daño hepático alcohólico y
podrían influir y se han buscado marcadores la posible asociación entre ambos aspectos.
HLA que pudieran relacionarse con el daño.
Nuevamente, los resultados han sido negativos EFECTOS NUTRIMENTALES DEL
o dudosos. Asimismo se ha buscado una ALCOHOL:
relación entre el polimorfismo genético para Una de las principales causas de desnutrición en
alcohol dehidrogenasa gástrica y predisposición adultos en países desarrollados es la ingesta
a daño hepático, al metabolizarse alcohol en el excesiva de alcohol. Un alcohólico llega a
primer paso por el estómago. Existe evidencia reemplazar hasta el 60% de ingesta calórica por
para pensar que quienes tienen isoformas de alcohol. Este compuesto aporta calorías pero, al
ADH gástricas con un Km bajo para alcohol parecer, la utilización de las calorías derivadas
podrán metabolizar mas alcohol en el estómago de alcohol es menos eficiente. Este fenómeno
con una consecuente menor llegada de etanol al fue demostrado hace muchos años, al observar
hígado. La regulación genética de la aldehido que individuos normales bajaban de peso si se
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reemplazaban parte de sus calorías dietarias por alcohólicos como en individuos normales. En
alcohol. Posteriormente, experimentos en conclusión, el consumo excesivo de alcohol
animales y humanos mostraron que el alcohol tiene un efecto diabetogénico, causado por una
aumentaba la termogénesis. Además, el inhibición de la secreción de insulina y menos
desplazamiento y malabsorción de nutrientes probablemente por un aumento de la resistencia
puede llevar a deficiencias específicas cuya periférica a esta hormona.
importancia clínica puede ser variable. Dentro
de éstas, la deficiencia de vitaminas del
complejo B puede llevar a alteraciones del Proteínas:
sensorio, neuropatía periférica y alteraciones
cardíacas. La deficiencia de vitamina A puede El efecto global del consumo crónico de alcohol
causar alteraciones visuales y gonadales. y la es provocar una pérdida de proteínas. La
deficiencia de zinc causar problemas absorción de proteínas es inhibida a nivel
inmunológicos. intestinal por el alcohol y la excreción urinaria
de nitrógeno aumenta.
Además, el alcohol distorsiona el metabolismo
de prácticamente todos los nutrientes y las Estudios efectuados en animales de
consecuencia de estas alteraciones pueden tener experimentación y humanos han mostrado que
importancia en la génesis del daño hepático. el consumo de etanol lleva a balances
nitrogenados negativos, los que incluso persisten
Hidratos de carbono: así durante el período de abstinencia reciente.
Los alcohólicos tienen un flujo de leucina
Durante años, la única alteración del aumentado al compararlos con sujetos
metabolismo de carbohidratos inducida por normales. Estos hallazgos sugieren que además
alcohol que se consideraba importante era la de la menor absorción, el consumo crónico de
inhibición de la neoglucogénesis que podía alcohol lleva a una mayor catabolismo proteico.
conducir a hiopoglicemias catastróficas. Sin
embargo, el fenómeno que mas preocupa es la La causa de este mayor catabolismo no se
intolerancia a hidratos de carbono que conoce exactamente. Es posible que el alcohol
desarrollan los pacientes alcohólicos. actúe como un tóxico directo sobre las
proteínas musculares dañándolas y
Se ha observado que los alcohólicos tienen produciendo una miopatía que se observa en
curvas de tolerancia a glucosa endovenosa casi el 50% de los alcohólicos cuando se busca
alteradas cuya causa no es bien conocida. La dirigidamente. Es también posible que parte del
existencia de resistencia periférica a insulina en efecto catabólico del alcoholismo se deba a
estos individuos, medida utilizando la técnica de efectos de citokinas sobre el músculo. El
clamp de glucosa, ha sido demostrada por alcoholismo en humanos y animales induce la
algunos autores y no por otros. Mas expresión de mRNA y la secreción de estos
consistente ha sido el hallazgo de una inhibición péptidos (vide infra).
de la secreción de insulina estimulada por
glucosa, causada por el alcohol. Lípidos :
Simultáneamente, el alcohol disminuye la
producción hepática de glucosa, tanto en
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El alcohol inhibe la lipólisis reduciendo en forma El metabolismo de ácidos grasos también se


marcada los niveles de ácidos grasos libres altera con alcohol. Tanto en animales de
circulantes. Este efecto metabólico fue descrito experimentación como en humanos, el alcohol
haca mas de 30 años y recientemente fue cambia la composición de ácidos grasos de
confirmado por nuestro grupo efectuando lípidos de diversos tejidos en forma
estudios de recambio de palmitato marcado. Se relativamente constante, observándose un
ha asociado esta reducción de la movilización aumento de los ácidos grasos saturados y una
de lípidos a la génesis del hígado graso disminución de los poliinsaturados (vide infra).
alcohólico, sin embargo no hay evidencias
concretas para efectuar este tipo de DAÑO HEPÁTICO POR ALCOHOL :
planteamiento. Existe consenso en que uno de los mecanismos
Junto con la inhibición de la lipólisis el alcohol centrales que lleva a la génesis de daño hepático
aumenta los niveles circulantes de cuerpos por alcohol es la inducción del sistema
cetónicos, un efecto que parece paradojal pero microsomal metabolizador de drogas,
que puede deberse a la conversión del acetato específicamente el citocromo P 450 IIE1
generado durante la metabolización de alcohol (CYP2E1).
en acetoacetato y β hidroxibutirato. El aumento
de cuerpos cetónicos es difícil de detectar en Una observación clásica es que tanto animales
clínica ya que ocurre a expensas del β como humanos que consumen alcohol por
hidroxibutirato, debido a que la relación períodos prolongados aumentan la velocidad de
NADH:NAD aumenta y se tienden a acumular depuración de esta sustancia. Inicialmente se
metabolitos reducidos. Este último compuesto postuló que el aumento de la depuración podría
que no es detectado por las cintas reactivas deberse a una mayor reoxidación de NADH,
para cetonas. La cetosis alcohólica puede ser derivada de una activación de la NA:K ATPasa
una causa de acidosis metabólica en alcohólicos de membrana del hepatocito. Los estudios
en abstinencia reciente, que se debe tener posteriores no han podido comprobar esta
presente. hipótesis y actualmente se piensa que el
mecanismo mas importante para explicar el
El consumo de alcohol también afecta los aumento del metabolismo del alcohol es la
niveles de lípidos séricos, observándose inducción del CYP2E1. Existen numerosas
aumento de niveles de triglicéridos que vuelven evidencias experimentales y clínicas que este
rápidamente a lo normal con la abstinencia. El citocromo es específicamente inducido por el
mecanismo de aumento de triglicéridos no se consumo crónico de alcohol. Las consecuencias
conoce, pero se sabe que el aclaramiento por de esta inducción que pueden llevar a daño
la lipoprotein lipasa no se altera por alcohol. hepático son múltiples :
Posiblemente, este efecto se debe a una
aumento de la secreción de lipoproteínas de 1. Hipoxia centrolobulillar : La necrosis de
muy baja densidad por el hígado. Además, hepatocitos que ocurre con el consumo
debemos recordar que el consumo moderado hepático de alcohol es predominantemente
de alcohol aumenta los niveles de HDL centrolobulillar, zona donde la disponibilidad
colesterol. de oxígeno es limitada. Es en este misma
zona donde se expresa con mayor intensidad
el CYP2E1, por lo que se metaboliza mas
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alcohol, se requiere más oxigeno y se llega a generando, por lo tanto, fenómenos


niveles de hipoxia. El efecto de la falta de peroxidativos. El aumento de la razón
oxigeno sobre el hígado ha sido estudiado NADH:NAD puede aumentar la producción
con modelos de ratas expuestas a ambientes mitocondrial de radicales superoxido al
hipóxicos e inducción de anemia para aumentar el flujo de electrones a través de la
generar daño hepático por alcohol. cadena respiratoria de transporte de
Recientemente, se ha mostrado que ratas electrones. En hígados perfundidos, es
alimentadas por vía intragástrica con dietas posible bloquear la peroxidación con 4 metil
que contienen alcohol tienen evidencias pirazol, un inhibidor de la alcohol
histoquímicas de hipoxia centrolobulillar. En dehidrogenasa. En cuanto a sistemas
humanos, se ha observado que los antioxidantes, la depleción de glutatión
alcohólicos con mayor daño hepático tienen reducido, observado en animales y humanos
niveles menores de oxígeno en la vena alcohólicos también puede potenciar la
suprahepática y que el tratamiento con peroxidación. También hay evidencias que
propiltiouracilo, que disminuye el consumo los niveles intracelulares de vitamina E
hepático de oxígeno, reduce la mortalidad disminuyen como consecuencia del alcohol,
por daño hepático en alcohólicos. por un posible defecto en el transporte a
2. Peroxidación : La administración crónica través de la membrana celular. Los radicales
de etanol aumenta los niveles de MDA, libres generados pueden dañar directamente
dienos conjugados en lípidos de membranas las membranas al atacar a sus componentes
microsomales y productos de peroxidación lipídicos. Además, productos de
como el 4 hidroxinonenal en microsomas de peroxidación como radicales hidroxietilo
células hepáticas. El alcohol per se actúa pueden formar aductos inmunogénicos que
como antioxidante, como ha sido causen citotoxicidad mediada por
demostrado en experimentos in vitro e in anticuerpos. Finalmente, los radicales libres
vivo con ratas alcohólicas, por lo que el podrían dañar las mitocondrias, reduciendo
aumento de peroxidación depende de la la β oxidación de ácidos grasos y
mayor generación de radicales libres durante contribuyendo a la génesis de esteatosis
su metabolización y de una reducción de los hepática.
sistemas antioxidantes. La metabolización de
alcohol por las oxidasas de función múltiple 3. Aumento de concentración de
que componen el CYP2E1, puede generar metabolitos del alcohol : Es posible que el
radicales de oxígeno que desencadenarán daño por inducción microsomal sea una
fenómenos peroxidativos. El uso de consecuencia del aumento de niveles
anticuerpos monoclonales anti CYP2E1 circulantes de algunos metabolitos del
evita el aumento de MDA en microsomas alcohol. El mas estudiado ha sido el
aislados de ratas alcohólicas. Estos acetaldehido, cuyos niveles plasmáticos son
fenómenos peroxidativos pueden potenciarse difíciles de medir. Esta dificultad se traduce
por el fierro, metal cuya acumulación en el en las múltiples publicaciones que muestran
hígado puede ser potenciada por el alcohol. resultados diametralmente opuestos en
La oxidación de alcohol por la alcohol relación a niveles de acetaldehido en
dehidrogenasa lleva a una producción alcohólicos. Mientras que algunos autores
excesiva de peróxido de hidrógeno también informa de niveles más altos que en
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individuos normales, otros no encuentran monos con una dieta completamente


aumento y nosotros hemos encontrado balanceada y sin provocar desnutrición, como
niveles marginalmente menores. El hallazgo lo ha comprobado Lieber et al. Los únicos
que ha sido relativamente constante ha sido experimentos en animales con manipulaciones
la presencia de anticuerpos circulantes en nutricionales que provocan daño hepático son
contra de aductos de acetaldehido con aquellos que provocan una deficiencia de colina,
hemoglobina. La presencia de estos condición que también provoca una inducción
anticuerpos es mas frecuente en alcohólicos microsomal similar a la de la ingesta crónica de
con daño hepático por lo que se ha etanol.
postulado que el efecto tóxico del alcohol en
el hígado podría ser mediado Dado que la insuficiencia hepática tiene un
inmunológicamente. Esta hipótesis ha notable efecto sobre el estado nutritivo de los
motivado el resurgimiento del uso de alcohólicos ha sido difícil diseñar experimentos
corticoides en la hepatitis alcohólica, con para ver el efecto del estado nutritivo en la
resultados bastante desalentadores. Otro génesis del daño. En este sentido, nosotros
metabolito con efectos metabólicos hemos trabajado con alcohólicos que consultan
deletéreos es el acetato. La inhibición de la por su alcoholismo y no por complicaciones
lipólisis que causa la ingesta de alcohol es médicas. Al efectuar biopsias hepáticas a esos
directamente dependiente de los niveles de individuos, hemos observado que casi el 30%
acetato que se producen, esta menor tiene un daño hepático histológico severo a
movilización de lípidos podría contribuir a la pesar de la ausencia de estigmas clínicos o de
génesis de esteatosis. El acetato además laboratorio de daño hepático. Pensamos que
puede inhibir la oxidación muscular de estos individuos constituyen una población ideal
glucosa, contribuyendo a la intolerancia a para estudiar los posibles factores precursores
hidratos de carbono. de daño, ya que aún no han sufrido las
consecuencias metabólicas de la insuficiencia
NUTRICIÓN Y DAÑO hepática.
HEPÁTICO ALCOHÓLICO:
No existen evidencias para plantear que los Obesidad y daño hepático alcohólico:
alcohólicos desnutridos tienen mas riesgo de
desarrollar un daño hepático alcohólico. Lo que Desde hace años, nuestro grupo ha investigado
sí es claro es que la insuficiencia hepática causa la asociación entre el estado nutritivo de
desnutrición y emaciación por una serie de alcohólicos y la presencia de daño hepático. Al
causas que van desde anorexia hasta estudiar pacientes con las características antes
alteraciones metabólicas específicas que descritas, confirmamos la severa distorsión de la
provocan un estado hipercatabólico. Existe una dieta de los pacientes alcohólicos, pero no
relación directa entre el grado de insuficiencia encontramos ninguna relación entre la baja
hepática y la magnitud de la desnutrición en ingesta de algún nutriente específico y la
pacientes con daño hepático alcohólico. Este presencia de daño. Sin embargo, lo que llamó la
fenómeno se presta para confusiones al atención es que los alcohólicos obesos tenían
considerar a la desnutrición una causa y no una alteraciones histológicas mas severas y que la
consecuencia de daño hepático alcohólico. Es incidencia de hepatitis alcohólica o cirrosis en
posible desarrollar daño hepático alcohólico en sujetos con un peso sobre el 120% de ideal,
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casi duplicaba la de pacientes con un peso Este cuadro nos llevó inicialmente a buscar
normal o bajo. Posteriormente, en un mayor alteraciones metabólicas que fueran
número de pacientes y analizando otras compartidas por obesos, diabéticos tipo 2 y
variables que pudieran tener importancia en la alcohólicos. Una de éstas es la intolerancia a
génesis de la enfermedad hepática alcohólica hidratos de carbono, presente en los tres grupos
utilizando análisis multivariados, confirmamos de pacientes. Sin embargo, como se dijo antes,
que el sobrepeso era un predictor independiente las causas que llevan a esta intolerancia son
y significativo de la presencia de daño. diferentes en alcohólicos. Mientras que en
Recientemente, Naveau et al han encontrado obesos y diabéticos la resistencia a insulina
igual asociación entre obesidad y daño juega un rol central, en los alcohólicos ésta se
hepático, confirmando nuestra observación. debe probablemente a una menor secreción de
Ellos estudiaron la asociación entre el insulina. La única asociación patogénica que
sobrepeso presente en los últimos 10 años y el pudiera especularse a partir de estos datos es
riesgo de desarrollar cirrosis o hepatitis que la reducción de los niveles de insulina en
alcohólica en mas de mil pacientes alcohólicos. alcohólicos bloquearían el efecto inhibidor de
Encontraron que la historia de obesidad esta hormona sobre el CYP2E1.
confiere un riesgo 2.5 a 3 veces superior para
desarrollar lesiones hepáticas. Las citokinas pro inflamatorias (factor de
necrosis tumoral α e interleukina 1 β) también
Hemos intentado buscar asociaciones entre el se han relacionado a la patogenia del daño
presencia de obesidad y mecanismos hepático alcohólico. El alcohol in vitro inhibe la
patogénicos de daño hepático. Un antecedente secreción de linfokinas por monocitos en cultivo
importante para iniciar esta búsqueda lo pero la parecer el efecto in vivo es diferente. La
constituía la llamada esteatohepatitis no células de Kupfer se activan en animales que
alcohólica. Esta condición clínica se observa en consumen alcohol en forma crónica y la
diabéticos y obesos y tiene características expresión de mRNA para la síntesis de
histológicas indistinguibles del daño hepático linfokinas proinflamatorias aumenta. Las células
por alcohol, con presencia de esteatosis, de Kupfer pueden activarse debido a estrés
necrosis peri central y presencia de sustancia de oxidativo o por una mayor absorción de
Mallory. Se ha considerado que la endotoxinas desde el intestino. Se han
esteatohepatitis no alcohólica tiene una investigado cambios en la permeabilidad
evolución benigna con escasa progresión del intestinal en alcohólicos, encontrándose
daño hacia insuficiencia hepática severa o resultados dispares. Asimismo no ha sido
cirrosis clínicamente evidente. Sin embargo se universal el hallazgo de niveles de endotoxinas
describen evoluciones graves, especialmente elevado en estos sujetos. Las linfokinas pueden
después de ayunos prolongados para bajar de dañar al hígado al estimular las células
peso. Específicamente, un porcentaje de estrelladas a generar fibrogénesis, a aumentar la
pacientes que eran sometidos a bypass migración de células inflamatorias al parénquima
yeyunoileal para reducción de peso morían hepático o alterar la microcirculación. Se ha
debido a un cuadro indistinguible de la hepatitis demostrado que la interleukina 1 puede
alcohólica. estimular a fibroblastos en cultivo. Asimismo,
tanto la interleukina 1 como el factor de
necrosis tumoral estimulan la lipogénesis
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hepática, fenómeno que podría contribuir a la utilizando la metabolización de clorzoxazona


esteatosis secundaria al consumo de alcohol. como marcador clínico de inducción del
CYP2E1, has mostrado que obesos tanto
La relación entre obesidad y aumento de alcohólicos como no alcohólicos tienen una
secreción de linfokinas se basa en dos mayor inducción, al compararlos con individuos
evidencias. Se ha demostrado que el tejido no alcohólicos de peso normal. Es posible
adiposo puede expresar RNA para la síntesis postular entonces que tanto la obesidad como el
de TNF α y que esta expresión es directamente alcoholismo actúan en forma sinérgica para
proporcional al grado de adiposidad en sujetos inducir el citocromo. Más aún, la
no alcohólicos. Nosotros hemos estudiado la esteatohepatitis no alcohólica se puede agravar
secreción in vitro de linfokinas por monocitos en obesos que ayunan y que por lo tanto tienen
de alcohólicos en cultivo, encontrando una niveles de ketonas elevados. Como se dijo
correlación positiva entre la secreción de antes, el consumo de alcohol también aumenta
interleukina 1 β y el porcentaje de grasa los niveles de ketonas. Toda esta evidencia
corporal de estos individuos. Similar correlación hace pensar que estos compuestos pueden
observamos con el grado de daño hepático tener una importancia fundamental en la
histológico de estos individuos. Es posible inducción microsomal observada tanto en
entonces que los obesos sinteticen mayores obesos como en alcohólicos.
cantidades de estos péptidos que a su vez
contribuyan al daño hepático. Todas estas explicaciones patogénicas son aún
altamente especulativas pero abren caminos de
Otro aspecto que ha cobrado mucha investigación, tanto clínica como experimental,
importancia recientemente es la posibilidad que para resolver mecanismos comunes por los
obesos y diabéticos tengan un mayor grado de cuales la obesidad y el alcoholismo pueden
inducción del CYP2E1 que individuos de peso causar daño hepático.
normal. La evidencia proviene de animales de
experimentación, que han mostrado que tanto la ACIDOS GRASOS Y DAÑO
diabetes como la obesidad aumentan los niveles HEPÁTICO:
de CYP2E1, probablemente debido a una Ha sido difícil contar con un modelo en ratas de
estabilización de las proteínas microsomales. daño hepático alcohólico. Es conocido que
Similarmente, el ayuno también puede inducir estos animales, cuando se les da alcohol como
este sistema. Existe evidencia reciente que el parte de dietas líquidas que ellos ingieren ad
CYP2E1 también está inducido en humanos libitum, no desarrollan un daño hepático similar
obesos. La vía final común de todos estos a que desarrollan los humanos. Inicialmente se
fenómenos que provocan inducción microsomal logró generar necrosis por alcohol mediante la
es el aumento de los niveles de acetona, exposición de estos animales a ambientes
acetoacetato y β-hidroxibutirato , los cuales se hipóxicos o mediante la inducción de anemia,
correlacionan positivamente con el mRNA para experimentos que sirvieron de base para
CYP2E1. postular la teoría hipóxica del daño hepático por
alcohol. Sin embargo este modelo de daño no
Las correlaciones clínicas de estos hallazgos siempre era reproducible y en muchos
experimentales son múltiples e interesantes. laboratorios, no se logró provocar daño.
Estudios recientes efectuados en nuestro grupo,
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Posteriormente French y Tsukamoto Otro de los hechos relativamente constantes en


propusieron un modelo de infusión intragástrica estos experimentos es una reducción de los
continua de alcohol en ratas, con lo que niveles de ácido araquidónico (C 20:4) en
obtuvieron alcoholemias mayores a las lípidos del hígado, asociado a una disminución
obtenidas en otros modelos de administración de la relación ac araquidónico/ac linoleico (C
de alcohol a ratas y lograron generar necrosis 20:4/C18:2). Existen diversas explicaciones
hepática. Desde entonces este modelo ha sido para este fenómeno, los que se relacionan
extensamente usado en investigación. parcialmente con la génesis del daño hepático.
Una de ellas es que el alcohol es un inhibidor de
En este modelo de ratas alcohólicas, se ha las ∆ 5 y ∆6 desaturasas , por lo que la síntesis
observado que el tipo de ácidos grasos que se de ácido araquidónico disminuye. Las otras
incluyen en la dieta son fundamentales para opciones apuntan a una mayor degradación de
poder desarrollar daño hepático. Los animales ácido araquidónico hacia productos de
cuya dieta contiene fundamentalmente ácidos peroxidación, basadas en una asociación
grasos saturados no hacen daño mientras que inversa entre los niveles de ácido araquidónico
éste se hace evidente cuando las grasas de la hepático y niveles de dienos conjugados en
dieta tienen una cantidad importante de ácidos microsomas. También se postula que podría
grasos poliinsaturados. Los motivos del mayor aumentar la síntesis de tromboxano A2 y B2,
daño provocado los ácidos grasos ambos metabolitos del ácido araquidónico.
poliinsauturados pueden se una mayor Estos compuestos podrían causar daño por sus
inducción del CYP2E1, una mayor efectos vasoconstrictores y agregantes
peroxidación de estos ácidos grasos o una plaquetarios, los que podrían agravar la hipoxia
mayor generación de tomboxanos a partir de tisular hepática que ocurre con el alcohol.
ácido araquidónico. Experimentos recientes han demostrado que el
uso de inhibidores de la síntesis o receptores de
Como se ha dicho antes, existe una estrecha tromboxanos atenúan el daño hepático
relación entre inducción microsomal y observado en ratas sometidas a infusión
peroxidación. Los animales que reciben la dieta intragástrica de alcohol, simultáneamente
con etanol y ácidos grasos poliinsaturados reduciendo la expresión del factor de
presentan evidencias de inducción microsomal y crecimiento tisular β (TGF β) y de TNF α. Se
mayor peroxidación de ácidos grasos. La pueden formar también derivados hidroxilados
administración de inhibidores del CYP2E1 de ácido araquidónico cuyos efectos, tales
bloquean ambos fenómenos. Asimismo, si se como la inhibición de la Na:K ATPasa podrían
dan grasas saturadas a ratas que han estado con tener importancia.
infusión intragástrica de alcohol, los niveles de
dienos conjugados, los marcadores de Existen antecedentes contradictorios para estas
inducción microsomal y el grado de daño observaciones. Lieber ha informado que la
hepático se recuperan en forma más rápida que suplementación con S-adenosil metionina y una
en ratas a las que se les mantiene una dieta rica mezcla de fosfolípidos poliinsaturados puede
en grasas poliinsaturadas, a pesar de suspender prevenir el daño hepático causado por alcohol
el alcohol. en monos. Este autor postula que la S-adenosil
metionina actuaría como precursor de cisteína
para la síntesis de glutatión, cuyos niveles el
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alcohol disminuye y que los fosfolípidos triglicéridos. Esto fue demostrado por Mavrelis
contribuirían a recuperar los niveles de et al quienes observaron que tanto alcohólicos
fosfatidilcolina hepáticos. como obesos tenían niveles mayores de ácidos
grasos libres tisulares hepáticos y que estos
Lamentablemente, existen pocos antecedentes ácidos grasos libres tendían a ser mas saturados
en humanos para corroborar los experimentos que aquellos ácidos grasos incorporados a
antes mencionados en ratas alcohólicas. triglicéridos. Estos autores plantean que los
Algunos autores han encontrado aumento de los ácidos grasos libres podrían ser hepatotóxicos y
niveles de ácidos grasos monoenoicos y con tribuir a explicar el daño hepático visto
reducción de los niveles de los niveles de ácidos tanto en obesos como alcohólicos.
grasos poliinsaturados en lípidos circulantes y
hepáticos en alcohólicos. Nosotros hemos Todos estos experimentos empiezan a aclarar la
estudiado la composición de ácidos grasos de patogenia del daño hepático alcohólico y la
lípidos totales de biopsias hepáticas de razón de la mayor susceptibilidad de los obesos
pacientes alcohólicos. El ideal habría sido a presentar esta enfermedad. Sin embargo falta
estudiar diversas fracciones lipídicas, pero la por demostrar que obesos no alcohólicos con
reducida cantidad de muestra de tejido que daño hepático tienen mas evidencias de
pudimos utilizar para estos experimentos peroxidación, tienen mas inducido el sistema
(aproximadamente 20 mg) impidió este tipo de microsomal y cambios específicos en los lípidos
análisis. Al comparar alcohólicos sin daño hepáticos que obesos sin daño. Se puede
hepático con pacientes con hepatitis alcohólica vislumbrar a futuro el desarrollo de terapias
o cirrosis, observamos que los últimos tenían para reducir la inducción microsomal, la
niveles mayores de ácido oleico (C 18:1), una peroxidación o los cambios en ácidos grasos
razón C 18:1/C18:0 mayor y una razón hepáticos que efectivamente reduzcan los
C22:4/C 18:2 menor. Estos cambios son muy efectos tóxicos del alcohol sobre el hígado.
similares a los observados en modelos animales Hasta el momento sin embargo los estudios
de alcoholismo, especialmente en aquellos que clínicos con antioxidantes han sido
desarrollan daño hepático, lo que nos hace desalentadores. Por otra parte no hay
pensar que las modificaciones de composición evidencias que el disulfirano, potente inhibidor
de ácidos grasos en el hígado tienen una del CYP2E1, tenga algún efecto sobre el daño
relación con la génesis de daño. El aumento de hepático por alcohol. Probablemente, los
la razón C 18:1/C 18:0 puede reflejar un ensayos clínicos de terapias para la hepatopatía
aumento de la actividad de la ∆ 9 desaturasa, alcohólica han intentado resultados en etapas
como consecuencia de la inducción microsomal. muy tardías del daño y se debe procurar
La reducción de la relación C 20:4/C18:2 prevenir el daño en alcohólicos cuando aún no
podría ser reflejo de los cambios metabólicos hay evidencias clínicas de daño. El diseño de
mencionados en el párrafo anterior. Finalmente estos ensayos será engorroso y a largo plazo
la mayor saturación de ácidos grasos como pero podrá dar mas luces acerca de esta
consecuencia del consumo de alcohol o de la enfermedad.
obesidad podría inhibir su incorporación a