QU ES LA INFECCIN POR VIH Y EL SIDA? La palabra sida corresponde a las iniciales del Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.

El sida es un estado avanzado de la infeccin causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que provoca la destruccin progresiva del sistema inmunitario. En una primera fase, el VIH se multiplica activamente en las clulas infectadas. El sistema inmunitario responde disminuyendo la presencia de virus en la sangre, aunque no impide que los virus sigan presentes y continen afectando a otros rganos. Durante varios aos el organismo puede permanecer en esta situacin de aparente equilibrio, pero el VIH se sigue multiplicando en las clulas e infectando otras nuevas. Finalmente, si no se accede al tratamiento se produce un debilitamiento paulatino de las defensas del organismo. Aparecen entonces los signos y sntomas propios de la enfermedad que definen el sida. CMO SE TRANSMITE EL VIH? Cuatro fluidos, la sangre, el semen, las secreciones vaginales y la leche materna de las personas infectadas tienen una concentracin suficiente de virus como para transmitirlo. Ello significa que el VIH puede transmitirse por tres vas: sexual, sangunea y de madre a hijo/a. Adems, para que se produzca la infeccin es necesario que el VIH penetre en el organismo y entre en contacto con la sangre o mucosas (revestimiento del interior de la boca, vagina, pene y recto) de la persona. 1. Va sexual: en las relaciones sexuales con penetracin (anal, vaginal u oral) sin preservativo. La penetracin anal es la prctica de mayor riesgo, seguida de la vaginal. Cuando una persona presenta otras infecciones de transmisin sexual (ITS) el riesgo de infeccin por VIH aumenta. Las relaciones sexuales orales tienen mucho menor riesgo, especialmente sin eyaculacin. 2. Va sangunea: al compartir jeringas, agujas, otro material de inyeccin o cualquier instrumento cortante que haya estado en contacto con sangre infectada. El intercambio de instrumentos punzantes y cortantes no esterilizados para perforaciones en la piel como los utilizados para tatuajes, "piercing", acupuntura, perforacin de orejas, etc. supone tambin un riesgo. 3. Va madre-hijo/a: cuando la mujer es seropositiva, la transmisin del virus puede tener lugar durante el embarazo, el parto o la lactancia. CMO NO SE TRANSMITE EL VIH? El VIH no se transmite en los contactos cotidianos: besos, caricias, WC pblicos, duchas, tos, estornudos, vasos, cubiertos, alimentos, lugares de trabajo, colegios, gimnasios, piscinas. Tampoco se transmite a travs de la saliva, las lgrimas o el sudor; ni por picaduras de insectos o por el contacto con animales domsticos. La donacin de sangre no comporta riesgo alguno de infectarse. CMO SE PREVIENE LA TRANSMISIN DEL VIH? a) Manteniendo relaciones sexuales slo con una pareja que no est infectada por el VIH y que a su vez dicha pareja no mantenga relaciones sexuales con otras personas. b) Usando correctamente un preservativo (masculino o femenino) cuando mantenga relaciones sexuales con penetracin (vaginal, anal, oral) con personas infectadas o de las que desconoce si lo estn. El preservativo impide la transmisin del VIH, otras infecciones de transmisin sexual y los embarazos no deseados. c) Conociendo su estado serolgico y el de su pareja. d) Conociendo el riesgo de exposicin de las distintas prcticas sexuales.

e) Utilizando siempre material estril y evitando el uso compartido de jeringuillas, agujas y otros tiles de inyeccin, si consume drogas inyectadas. f) Utilizando siempre instrumentos para perforar la piel (agujas de acupuntura, tatuajes o el piercing) de un solo uso o estriles. No compartiendo cuchillas de afeitar ni cepillos de dientes.

g) Si est embarazada y tiene el VIH, hay tratamientos que reducen eficazmente el riesgo de transmisin del virus a su futuro hijo o hija durante el embarazo y parto. Una madre infectada no debe dar el pecho a su beb. Los retrovirus Los virus del SIDA pertenecen a una familia de virus animales, los retrovirus. Desde hace casi 100 aos se tiene el conocimiento de que algunos tipos de cnceres de especies animales (leucemias, sarcomas) estn ocasionados por virus (agentes filtrables) lo que ha servido de estimulo durante muchas dcadas en la bsqueda de estos virus por los virlogos, especialmente en la dcada de los 50-60 con los adelantos en microscopa electrnica y en la de los 70 con la demostracin de la existencia de la transcriptasa inversa (Temin, Mitzutani). Consecuencia de esta bsqueda se aisl en 1980 el primer retrovirus humano descrito, el HTLV-I. Este virus ocasiona la leucemia de clulas T del adulto, enfermedad que Takastsuki en Japn haba observado que presentaba una distribucin geogrfica que haca pensar en la posibilidad de que se debiese a un agente transmisible. De otro lado el descubrimiento de la interleucina 2 (IL-2) o factor de crecimiento de las clulas T permiti mantenerlas en cultivo durante largos perodos de tiempo. En 1982 se aisl otro virus relacionado, el HTLV-II, a partir de un enfermo con leucemia de clulas peludas. Poco despus, en 1983, el equipo de Montagnier aisl otro retrovirus que denomin LAV a partir de un ganglio linftico de un paciente que presentaba una linfoadenopata persistente generalizada y en 1.984 el equipo de Gallo descubri otro retrovirus que denominaron linfotrpico humano de clulas T y al que corresponda el numeral III (HTLV-III). Posteriormente se comprob que ambos virus eran en realidad el mismo e internacionalmente se acord denominarlo virus de la inmunodeficiencia humana 1 o VIH-1 para diferenciarlo de otro retrovirus similar que aislado en 1986 se denomin VIH-2. En 1987 se describi otro retrovirus asociado con un subgrupo de linfomas cutneos de clulas T, el HTLV-V (previamente se haba descrito el HTLV-IV que result ser una contaminacin con un retrovirus de la inmunodeficiencia de los simios y que por lo tanto no se acepta como tal HTLV). En la presente dcada se han aislado otros retrovirus asociados, posiblemente, con enfermedades autoinmunes como el sndrome de Sjgren, la enfermedad de Graves, la esclerosis mltiple o el lupus eritematoso, pero cuya relacin etiolgica no se conoce perfectamente. Los retrovirus estn constituidos por un cido ribonucleico (ARN) que debe copiarse en cido desoxirribonucleico (ADN) bicatenario para poderse integrar en el ncleo de la clula husped; por lo tanto su material gentico es ARN en la partcula viral y ADN cuando se encuentran en la clula que infectan. El proceso de conversin de ARN en ADN es una caracterstica principal de los retrovirus que se lleva a cabo mediante acciones enzimticas secuenciales; la propiedad de replicarse a travs de la transcripcin inversa les da su nombre, pero esta propiedad la comparten otros virus animales, como los que producen las hepatitis B, y vegetales. Adems de ocasionar enfermedades en humanos y otros animales, aunque no todos los retrovirus ocasionan enfermedad, son virus importantes en biologa molecular, biotecnologa (produccin de ADNc a partir de ARNm) y en experimentacin en terapia gentica y produccin de animales transgnicos. El VIH-1

Una caracterstica importante del VIH es su extremada variabilidad gentica por lo que el VIH-1 forma parte de una poblacin viral heterognea que dificulta la compresin de algunos de los mecanismos de interactuacin entre el virus y su husped. En unas condiciones idneas, acadmicas, se considera que el VIH es una partcula esfrica con un dimetro entre 80 y 110 nanmetros. Esta partcula presenta tres capas concntricas: la capa interna contiene una especie de nucleoide con forma de cono truncado constituido por el ARN del virus y la nucleoprotena con las enzimas; la capa intermedia es la nucleocpside icosahdrica; la capa externa o envoltura es una bicapa lipdica derivada de la clula husped; est constituida por la insercin de glucoprotenas del virus constituidas por trmeros de gp120 (gp, abreviatura de glucoprotena) formando 72 proyecciones y por una alta concentracin de protenas celulares entre las que destacan antgenos de histocompatibilidad de clases I y II (HLA I y II). El genoma del VIH-1 es un ARN de cadena nica constituido por 2 hebras idnticas de 9,8 kb y de polaridad positiva que posee diferentes genes encargados de codificar distintas protenas. Existen genes encargados de codificar los componentes de la partcula vrica (genes estructurales) y de regular la expresin de los mismos (genes reguladores). Los tres genes principales, que codifican las protenas respectivas correspondientes a los antgenos internos, son comunes a todos los retrovirus y son los que se denominan gag (de grupo), pol (polimerasas) y env (envoltura). De los genes estructurales el gen gag codifica las protenas del core, el gen pol codifica, fundamentalmente, las enzimas como la transcriptasa inversa y la proteasa y el gen env las protenas de la envoltura vrica. Entre las funciones principales del gag se encuentra la de constituir la mayor parte de la estructura del virin participando en la sntesis de ADN y su integracin, adems de contribuir al ensamblaje de las partculas vricas y su salida de la clula, el pol participa en la sntesis de ADN y su integracin en el genoma celular mientras que el env participa en la asociacin y entrada del virus en la clula por lo que se considera como el antgeno de entrada En contraposicin con otros retrovirus, como los HTLV que slo poseen tres, los VIH poseen al menos 7 genes reguladores que entre otras funciones tienen la de expresar el material gentico viral integrado en la clula, lo que los une de un modo importante con la latencia del virus en ella. Entre las protenas reguladoras las ms importantes son las Tat y Rev que son esenciales para la replicacin del virus; la Tat acta como transactivadora de todas las protenas y la Rev como procesadora del ARNm y su transporte selectivo en el citoplasma. Por lo general los genes reguladores tienen el mismo nombre que la protena que codifican, el gen se escribe con minsculas (p.e., tat) y la protena con la primera letra en mayscula (Tat). Entre los otros genes estructurales el vpr acta como acelerador del ciclo de replicacin, el nef se piensa que puede tener una accin reguladora negativa y desempear un papel no bien conocido en la patogenicidad del virus, el vif se asocia a la infecciosidad de los viriones extracelulares y no es esencial para la replicacin, el vpn puede facilitar la salida de los viriones y reducir la formacin de sincitios y est relacionado con la muerte de los CD4, y el tev que se activador de los tat y rev. En la tabla adjunta se recogen de un modo resumido los principales genes del VIH y funciones de las protenas que codifican.
Gen env Protena gp160 gp120 gp41 p55 p24 p17 p9 p6 Funcin Precursor Protena de la envoltura Interaccin con receptores y correceptores. Fusin de membranas Precursor Protena de la nucleocpside Protena de la matriz Ribonucleoprotenas asociadas al ARN viral.

gag

pol

Transcriptasa inversa Integrasa Proteasa Tat Rev Nef Vif Vpr Vpu Tev

Retrotranscripcin del genoma viral Actividad RNAsa H Integracin del genoma viral retrotranscrito Procesamiento de las protenas virales que forman la estructura del virin. Transactivacin Regulacin del transporte y procesamiento de ARN Retrotranscripcin. Infectividad Infectividad viral Transactivador Liberacin de viriones Activador tat y rev

tat rev nef vif vpr vpu tev

En la forma de provirus el genoma del VIH est flanqueado por las llamadas secuencias repetitivas largas (LTR) que le permiten la integracin en el genoma de la clula husped. Uno de los principales elementos que intervienen en la regulacin de la induccin es el llamado factor nuclear kappa beta (NF-kB) que son una familia de protenas que regulan la transcripcin de varios genes celulares implicados en los procesos de activacin y reconocimiento inmunes. Este factor no existe en forma activa en los linfocitos CD4 en reposo y es inducido slo en los procesos de activacin inmune. Ciclo vital del VIH-1 Por alguno de los mecanismos de transmisin conocidos el VIH-1 penetra en el organismo y llega a las clulas linfoides. Existen dos tipos de clulas humanas que son blanco principal de la infeccin VIH, los linfocitos T CD4 y los macrfagos de los tejidos. Como consecuencia de la llegada a las clulas diana se ponen en marcha un conjunto de procesos que tienen como finalidad ocasionar la entrada del virus en la clula y la utilizacin de los mecanismos bioqumicos de ella para poderse replicar y dar lugar a nuevos virus. El conjunto de los fenmenos que acontecen se conoce como ciclo biolgico o vital del VIH y los mecanismos ntimos que lo componen presentan una enorme complejidad de interacciones entre el virus y su hospedador que no son totalmente conocidas en la actualidad y se presentan de un modo esquemtico en el dibujo. Para que el VIH penetre en la clula se debe producir la fusin de las membranas viral y celular. La entrada del VIH-1 en la clula se produce por la interaccin del virus con al menos dos tipos de receptores. El receptor especfico y comn a todos los VIH-1 es una protena que se encuentra en la superficie de las clulas diana y que se denomina molcula CD4. Se cree que esta molcula CD4 (no confundir con el linfocito CD4) es especfica y eficiente y que la afinidad de la gp120 viral por la CD4 es mayor que la afinidad de sta por su ligando natural, una molcula del complejo mayor de histocompatibilidad clase II. Las principales clulas que poseen este receptor son los linfocitos y los monocitos/macrfagos (CD4+), aunque 'in vitro' otros tipos celulares pueden ser infectados por el VIH y no todos ellos poseen la molcula CD4 (CD4-). Los linfocitos CD8 no expresan en condiciones normales el receptor CD4 pero se sabe que tras la infeccin de determinados virus como el HHV-6 si pueden expresarlo.

Ms recientemente se han caracterizado otros correceptores del virus como son los receptores celulares del tipo CC o CXC de ciertas quimioquinas. El correceptor CCR5 es fundamentalmente utilizado por las cepas del VIH con tropismo por los monocitos (monocitotrpicas) mientras que el CXCR4 lo es por las que presentan linfocitotropismo; este receptor CXC tambin se denomina fusina y su ligando natural es el SDF1. Se cree que las cepas inductoras de sincitios pueden utilizar ambos correceptores, aunque fundamentalmente utilicen los CXCR4. Otros receptores como el CCR3 podran ser utilizados por las cepas en las personas que no expresan los anteriores receptores. Se cree que existen algunas sustancias, que se han denominado intracinas, que son capaces de bloquear la expresin de los correceptores a nivel intracelular. Tambin pueden actuar como receptores los fragmentos Fc de las inmunoglobulinas y receptores del complemento utilizados por complejos antgeno-anticuerpo. La presencia en la superficie viral de material celular como los antgenos HLA o la beta2-microglobulina permiten que al ponerse en contacto virus y clulas la unin se realice a travs de zonas de adhesin que permiten la unin gp120CD4 en los linfocitos o de la gp120-fusina en clulas del epitelio rectal e incluso al receptor Gal-C de algunas clulas del sistema nervioso, clulas que probablemente presenten ms receptores. La existencia en el virin de algunas enzimas como la ciclofilina se piensa que permite la interaccin con las protenas de la cpside facilitando la denudacin viral y en este sentido se han ensayado derivados de la cicloserina A sin accin inmunosupresora, que ejercen accin sobre la ciclofilina, como posibles antirretrovirales. Una vez que tiene lugar la interaccin entre la gp120 y los receptores se produce la fusin entre las membranas de la clula y del virus que tiene como responsable a la gp41 que se insertar en la membrana celular permitiendo la internalizacin de la nucleocpside del virus y la desencapsidacin de su genoma. Tras la entrada se inicia la reproduccin del virus (replicacin) por transcripcin inversa o retrotranscripcin (2) mediada por la transcriptasa inversa del virin y que conduce a la formacin de la primera cadena del ADN a partir del ARN viral. La segunda cadena del ADN requiere la accin de la ribonucleasa H. La doble cadena as generada es integrada (3) por medio de la integrasa viral en el ADN de la clula, aunque parte del ADN formado puede persistir en el citoplasma de la clula sin integrarse dentro del genoma celular. La integracin del ADN proviral en el genoma celular puede depender del estado de activacin de la clula, pero parece ser inespecfica. Se cree que en los linfocitos este ADN no integrado podra producirse por la entrada de mltiples viriones en la clula; se sabe que la copia del material gentico del VIH como ADN se almacena en el citoplasma de la clula (latencia preintegracin) y se va integrando en los cromosomas de la clula a medida que pasa el tiempo y como consecuencia de estmulos sobre la clula (este fenmeno

podra explicar en parte las infecciones silentes y ser base para la preparacin de vacunas con ADN desnudo). A pesar de que el VIH puede infectar linfocitos quiescentes, en stos la transcriptasa inversa y la integrasa no parecen ser eficientes y se suele producir un estado preintegracin con ADN proviral fundamentalmente extracromosmico o complejos ARN/ADN con transcripcin inversa incompleta que guardaran la capacidad de integrarse con posterioridad. El proceso de retrotranscripcin y de integracin no solo depende de los factores del VIH ya que en ellos juega un papel importante la propia activacin celular. Una vez integrado en el material gentico de la clula el provirus puede permanecer latente o empezar a multiplicarse de una forma controlada o de una forma masiva, en cuyo caso ocasionar efectos citopticos sobre la clula mientras que en la latencia, producida tras la integracin del provirus, no se producen alteraciones patolgicas. La activacin celular por diferentes factores, como antgenos, mitgenos, citoquinas o virus heterlogos pueden activarla y producir una cascada de acontecimientos que llevan a la expresin del genoma viral; estos factores, entre los que el NF-bK es el principal factor regulador de la transcripcin del VIH a partir de su estado de latencia, llevan a una nueva transcripcin (4) que supone la sntesis de ARN del virus a partir del ADN proviral integrado en la clula. Este ARN se sintetiza como un nico transcrito que debe volver al citoplasma de la clula para procesarse en transcritos de diferente tamao y en los que son fundamentales las protenas Tat y Rev. Se piensa que el resto de acontecimientos requieren seales especficas sin las que slo se forman partculas virales maduras sin ARN viral. En ensamblaje (6) del core ocurre en la membrana celular y parece comenzar con la asociacin de la protena p17 de la matriz con el dominio citoplasmtico de la protena gp41. Tambin parece que el clivaje de las protenas del core se produce a partir de poliprotenas precursoras durante la formacin de la partcula y despus de ella. La sntesis de las protenas de la envoltura viral se producen en el retculo endoplsmico de la clula husped a partir de la gp160; sta en el aparato de Golgi es clivada por una proteasa para producir gp120 y gp41 antes de transportarlas a la superficie de la clula. El virin maduro est compuesto por una membrana, que incluye las protenas virales gp120 y gp41, adems de varias protenas celulares, un core que contiene ARN viral, transcriptasa inversa e integrasa. Otras protenas no son empaquetadas en los viriones y slo actan en los pasos que preceden a la liberacin de los virus. Se piensa que la vida libre de los viriones es muy corta, aproximadamente de 0,3-0.5 das (8-12 horas), y que en 2,6 das se realiza un ciclo viral completo con salida desde la clula infectada, infeccin productiva, vida libre, infeccin de otro linfocito, replicacin intracelular y salida de nuevos viriones. De este modo se produciran unos 140 ciclos de replicacin al ao y en situaciones de equilibrio se estima que se producen y se destruyen del orden de 1012 viriones renovndose cada da alrededor del 30% de las partculas circulantes. De mismo modo se estima que del orden de 109 linfocitos CD4+ se producen y se destruyen diariamente probablemente a partir de la estimulacin y proliferacin de clones perifricos, lo que puede suponer un ndice de recambio de 10 a 100 veces superior al fisiolgico; en estas condiciones de equilibrio se piensa que cada 15 das se renueva la totalidad de los CD4+ circulantes siendo la vida media estimada de un linfocito infectado por el VIH de 1,2 a 2,2 das. Tambin se ha calculado que cada clula infectada produce del orden de 104 a 105 partculas virales muchas de las cuales son defectivas, estimndose que un 1% del total de los linfocitos del organismo se infectan de novo cada da. Con esta dinmica poblacional y estimando la tasa de mutaciones del orden de 10-4 a 10-5 sustituciones por nucletido copiado, se regeneran rpidamente distribuciones mutantes que podran alcanzar los 1012 partculas virales circulantes en un individuo infectado. Por lo tanto en el organismo humano infectado el VIH se encuentra como una mezcla de variantes genticas estrechamente relacionadas que se denominan cuasiespecies. En el modelo de cuasiespecies se acepta que la secuencia de nucletidos del virus es indeterminada a nivel individual y slo se definira de un modo estadstico. En algunos casos un genoma con una secuencia definida puede ser el mayoritario (secuencia maestra) pero no siempre ocurre as ni tiene por qu coincidir con la secuencia consenso de la

poblacin viral. Las familias de virus desarrollan una serie de complejos mecanismos, llamados de escape, para no ser eliminados por la repuesta defensiva del organismos ante su presencia. En el caso de los retrovirus estos mecanismos corresponden bsicamente al desarrollo de variabilidad gentica debida a la alta tasa de error de la transcriptasa inversa en la retrotranscripcin y a la posibilidad de permanecer en estado latente en determinados reservorios. La transcriptasa inversa del VIH tiene una tasa de error similar a la de otros virus ARN y se estima del orden de 10-3 a 10-5 sustituciones por nucletido copiado (de cada 1.000 a 100.000 nucletidos copiados uno es errneo); consecuencia de esta variabilidad se producen gran cantidad de virus defectivos pero tambin se da lugar a una alta diversidad de las protenas virales que tericamente puede permitirles escapar a los controles inmunitarios especficos y a la presin de los antirretrovirales. Considerado globalmente el organismo humano infectado por el VIH no se puede hablar de que exista una verdadera fase de latencia, sin embargo esta es posible en clulas individuales y a pesar de que probablemente no contribuyan a una produccin de virus superior al 1% son de gran transcendencia porque pueden explicar la recidiva tras el fallo del tratamiento antirretroviral. En sangre perifrica solo estn infectados entre el 1 y el 10% de los linfocitos T CD4 circulantes, sin embargo en los rganos linfoides, especialmente los ganglios linfticos, se piensa que pueden estar infectados ms del 40% de los linfocitos CD4 presentes y que slo una pequea proporcin de ellos, alrededor del 1%, replican activamente el genoma proviral que contienen produciendo del orden de 1010 viriones productivos al da y representaran a la poblacin celular destruida (alrededor de 108); los virus producidos infectaran a un nmero parecido de clulas (alrededor del 1% del total) y esta poblacin infectada de novo sera mayoritariamente de linfocitos activados para regenerar a los destruidos y en ellos el VIH experimentara probablemente una replicacin rpida sin fase de latencia. Se sabe por otro lado que el porcentaje de macrfagos infectados es muy pequeo, del orden de 1 por cada 15.000-100.000 en los rganos linfoides; a pesar de que la infeccin de clulas de las mucosas, clulas de Langerhans o de los macrfagos de la microglia cerebral suponen probablemente un reservorio muy pequeo del VIH, pueden jugar un papel transcendental en la transmisin sexual del virus y en la afectacin del sistema nervioso central. El sistema inmunitario y el VIH La interaccin entre el VIH y el organismo es enormemente compleja y no conocida perfectamente a nivel de los mecanismos inmunopatognicos de la infeccin. El VIH ocasiona cuanto menos un cuadro paradjico ya que junto a la destruccin masiva y mantenida de linfocitos CD4 ocasiona fenmenos de activacin linfocitaria (activacin de linfocitos B, de linfocitos CD8+, produccin anormal de mediadores solubles, etc.) en todos los estadios evolutivos de la infeccin. El VIH infecta fundamentalmente las clulas T CD4 que son esenciales en la respuesta inmunitaria y adems presenta estrategias de escape que actan con gran eficacia (variabilidad gentica, latenciareactivacin, existencia en santuarios-reservorios, etc.). Se sabe que la destruccin de los linfocitos no explica de un modo satisfactorio la inmunodeficiencia que se plantea desde los momentos iniciales de la enfermedad y aunque la presencia de fenmenos de apoptosis, de interferencia en la presentacin de antgenos, de activacin linfoide por productos del virus o la produccin anormal de citoquinas son otros mecanismos que pueden contribuir al deterioro del SI, en la actualidad se desconoce la totalidad de los mecanismos inmunopatognicos que conducen a la inmunodeficiencia severa del SIDA. In vivo el VIH tiene dos clulas diana principales: los linfocitos CD4 y los macrfagos de los tejidos. Los CD4 de sangre perifrica se encuentran infectados en una proporcin pequea mientras que en los ganglios linfticos existe una alta proporcin de clulas infectadas, aunque solo una parte mnima replica activamente el genoma proviral que contiene. Esa pequea proporcin de CD4 infectados dara lugar a la produccin diaria de 1010 viriones que ocasionara la destruccin de 108 CD4 cada 36 horas por un efecto citoptico directo y la infeccin de un nmero similar de clulas, especialmente linfocitos destinados a restituir los linfocitos destruidos. El porcentaje de macrfagos infectado es bajo, se estima que en los rganos linfoides puede oscilar entre 1/15.000 a 1/100.000. El VIH combina por lo tanto la presencia de

formas latentes del virus en los CD4 y macrfagos (ya que una clula infectada latentemente escapa siempre a la vigilancia del SI porque no expresa productos virales en su membrana) y la reactivacin celular probablemente en el contexto de una respuesta inmunitaria que produce las protenas necesarias para iniciar la transcripcin del genoma viral. En general durante la evolucin de la infeccin durante la fase primaria se asiste a una alta replicacin en la que la respuesta inmune an no se ha constituido y por lo tanto no existe ningn control inmunolgico; en la fase de cronicidad existe una respuesta inmune eficaz posiblemente tanto humoral (clsicamente se ha considerado que la existencia de anticuerpos neutralizantes es el elemento protector por excelencia frente a la infeccin por VIH) como celular, en la que los linfocitos CD8+ juegan un papel importante no slo como clulas T citotxicas sino con la produccin de diferentes quimioquinas, pero esta respuesta no es capaz de erradicar al VIH del organismo y la persistencia de la replicacin viral, an a bajo nivel, conduce a un agotamiento de la capacidad de regeneracin del SI que es progresivamente destruido; en la fase final, como en la primoinfeccin, no existe control inmunolgico. Tambin se ha propuesto que el VIH podra destruir alguna subpoblacin de CD4 que originase un desequilibrio en la produccin de citocinas y un estado de inmunosupresin asociada si bien esta y otras teoras no se han demostrado ni sus modelos han podido ser reproducidos siempre por otros investigadores. Desde una visin meramente descriptiva frente al VIH se produce una respuesta humoral y una respuesta celular, ambas con efectores especficos e inespecficos. La infeccin VIH induce una respuesta intensa de Ac (inmunidad humoral especfica) frente a las protenas estructurales y reguladoras del virus. Algunos de los Ac tienen carcter neutralizante y se piensa que podran ejercer un efecto protector frente a la evolucin progresiva de la enfermedad (Ac frente a gp41 y gp120), pero, en contraposicin, tambin se han descrito Ac frente a la envoltura del VIH que tendran la misin de facilitar su fagocitosis por las clulas del sistema monocito-macrfago lo que paradjicamente contribuye a favorecer la infeccin de los macrfagos y a facilitar la infeccin de nuevas clulas por el VIH. Inespecificamente se produce complemento e interferones que pueden favorecer la inhibicin del VIH. Desde el punto de vista de la respuesta celular en los pacientes seropositivos existe una fuerte expansin clonal de linfocitos T CD8+ con actividad citotxica dirigida frente a protenas estructurales y reguladoras del VIH, especialmente frente a las protenas del core viral; por lo tanto la respuesta celular especfica es citotxica (CTL) a cargo de los CD8+ mientras que la inespecfica tambin tiene ese carcter de citotoxicidad pero es mediada por CMCDA (citotoxicidad celular dependiente de Ac) y por clulas NK. Adems se producen diferentes factores solubles, como algunas quimioquinas, con actividad supresora CD8. De este modo tras el contacto con el VIH la evolucin de la respuesta inmune se traduce en la produccin de Ac especficos detectables a las 4-12 semanas de la exposicin y una actividad citotxica de los CD8+ que aunque frenan la replicacin del VIH no son capaces de contenerla en su totalidad; probablemente tanto la respuesta humoral como la celular colaboran en este control de la infeccin, pero los datos inmunolgicos que se tienen sugieren que la respuesta celular de los linfocitos CD8+ frente al VIH se produce de forma ms precoz y es ms eficaz frente al virus que la produccin de Ac, adems el efecto antiviral de los CD8+ no se debe slo a un fenmeno de citotoxicidad especfica ya que la intervencin inhibidora de ciertas quimioquinas tendran un efecto competidor con los correceptores celulares del VIH; a pesar de todo el proceso que se puede prolongar durante aos llega a un final de la infeccin en el que decrecen los Ac neutralizantes y la actividad y el nmero de los CD8. Las quimioquinas y sus receptores Durante mucho tiempo se ha observado que algunos sujetos que estaban expuestos al VIH no se infectaban con el virus a pesar de haber estado repetidamente en situaciones de riesgo; estos sujetos, usualmente denominados Expuestos No Infectados (ENI), despertaron la atencin de diferentes investigadores que hipotetizaron sobre la posibilidad de que existiese una resistencia natural a la infeccin por el VIH, posiblemente de naturaleza gentica. Estas ideas iniciales se han reforzado con el conocimiento ms reciente de los mecanismos patognicos de la infeccin, ya que rpido recambio del VIH, al menos en el plasma, podra sugerir que existen mecanismos naturales que son eficaces eliminando al virus aunque su naturaleza completa se desconoce en la actualidad.

Se ha comprobado que algunos ENI posean linfocitos que in vitro eran muy resistentes a la infeccin por el virus y que dicha resistencia podra estar asociada a la presencia de algunas mutaciones en las glucoprotenas de su membrana que podran actuar como unos factores que seran los que facilitaran la entrada del virus en la clula; estas protenas se han denominado, con respecto al VIH, correceptores. De otro lado se tena el conocimiento que ciertas sustancias de naturaleza proteica soluble eran capaces de mediar e interactuar entre diferentes clulas. El concepto primario de mediacin en los procesos inflamatorios se ha correspondido histricamente con diferentes nombres de estas sustancias; dado que el primer conocimiento que de ellas se obtuvo obedeca fundamentalmente a la realizacin de ensayos funcionales, las primeras denominaciones que se les dio hacan referencia a las clulas que las producan; de este modo se hablaba, entre otras, de linfocinas, monocinas o interleucinas segn fuesen producidas por los linfocitos, los monocitos-macrfagos o los leucocitos polimorfonucleares. Sin embargo el conocimiento posterior permiti saber que las sustancias eran producidas por muy diferentes tipos celulares y se le aplic el nombre ms amplio de citoquinas para designar unos mediadores proteicos producidos por clulas que regulan la actividad de ellas mismas y de otras clulas. La aplicacin de la gentica molecular mediante la tecnologa de ADN recombinante ha permitido aislar diferentes genes y obtener el producto que codifican de forma pura. Para algunos autores las citoquinas seran una especie de hormonas celulares. Durante la activacin celular que sigue como respuesta a un estmulo se producen y se unen de forma transitoria a receptores especficos de membrana. Funcionalmente presentan retrorregulaciones positivas y negativas entre s y por lo general no actan solas sino con otras producidas por la misma clula pudiendo inducir, potenciar o inhibir la produccin de otras citoquinas y/o modular negativa o positivamente los efectos de dichas citoquinas. Por otro lado al actuar sobre diferentes tipos celulares ejercen mltiples efectos (pleiotrpicas) e igualmente comparten muchos de ellos (redundantes). Dadas todas estas caractersticas se debe tener presente que algunos de los efectos que se atribuyen a ciertas citoquinas en realidad se podran deber a otras con las que interactan y stas incluso ser desconocidas. Las citoquinas juegan un papel importante en la respuesta inmunitaria e inflamatoria en las que se las puede consideran como un mensajero que rellena el vaco comunicativo entre los linfocitos y otras clulas del sistema inmunolgico. El trmino de quimioquina que hace referencia a un tipo de citoquinas de bajo peso molecular (811 kD) con funcin quimiotctica (de ah su nombre) y que tienen un papel crtico como iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamatorias. Son producidas por una gran variedad de clulas en respuesta a estmulos exgenos o endgenos, y se caracterizan por tener un efecto quimiotctico sobre distintos leucocitos u otras clulas en las que determinan un incremento de su adhesin a las clulas endoteliales y/o su activacin. En el ciclo vital del VIH se sabe que necesita penetrar en la clula que infecta para poder replicarse en su interior y producir nuevos viriones. Se conoce que el VIH puede penetrar en las clulas a travs del acoplamiento de los componentes de las membranas de clula y virus. Para ello es necesario la presencia en la clula de receptores de alta afinidad, como la molcula CD4 con la que se produce la fijacin de la protena gp120 de la envoltura del VIH. Tambin se ha comprobado 'in vitro' que diferentes tipos celulares pueden ser infectados por el VIH y no todos ellos poseen la molcula CD4 (CD4-) y que el VIH no infecta a clulas de otros animales que si expresan la molcula CD4 (no podan infectarse con el VIH clulas de ratn que tambin expresan CD4). Estos hechos han conducido en la ltima dcada a una intensa investigacin para encontrar correceptores del VIH; fruto de dicha investigacin ha sido la identificacin de que al menos son necesarios 2 receptores de transporte localizados en la superficie celular de las clulas inmunolgicas que comnmente ataca el VIH. Los monocitos y macrofgos manifiestan un receptor diferente al de los linfocitos CD4+. Identificar ambos receptores, y varias de las quimioquinas que los estimulan, ha permitido establecer un campo de investigacin clnica sobre las quimioquinas. Desde hace ms de 10 aos se ha hipotetizado sobre la presencia de un factor celular antiviral (Levy) que inhibira la replicacin del VIH dentro de las clulas infectadas y que sera producido por los linfocitos CD8 y que podra explicar la evolucin lenta, o la falta de progresin, que algunos sujetos infectados presentan. Si bien dicho factor no se ha aislado de momento, ha sido probablemente la base terica de las investigaciones que han conducido a la caracterizacin a finales de 1.995 de diferentes quimioquinas

(RANTES, MIP-I alfa -MIP-1a- y MIP-I beta -MIP-1b-) que producidas por los linfocitos CD8 son capaces de inhibir la replicacin in vitro de algunas cepas del VIH-1. La identificacin de personas que estando expuestas persistentemente al VIH no se infectaban condujeron al estudio de las caractersticas genticas que estas personas pudieran presentar. Primeramente se pens que los genes del sistema HLA (antgenos leucocitarios humano, human leukocyte antigens), uno de los mayores sistemas de histocompatibilidad compuesto por una serie de protenas de membrana que se hallan codificadas por genes situados en el brazo corto del cromosoma 6, podran actuar como protectores de la infeccin VIH. As se vieron que algunas distribuciones de alelos de clase I y II del sistema HLA se presentaban en ENI, aunque posteriormente estos hallazgos se han relacionado con la actividad de las clulas T citotxicas y se pens que otros factores genticos no HLA tambin podran influir en la susceptibilidad a la infeccin por el VIH y el curso de la misma. En 1996-97 algunos estudios aventuraron el papel de proteccin que frente a la infeccin VIH tena un defecto cromosmico, la homozigotidad para una delecin de 32 pares de bases en un gen receptor de quimioquinas, el CCR5, o anteriormente CC-CKR5, (CCR5 32). Se haban estudiado ms de 60 personas homocigotas para la delecin CCR5 32 que no presentaban infeccin por el VIH a pesar la repetida exposicin; sin embargo ya se han descrito algunos casos de gente que presenta esta delecin CCR5 y se han infectado con el virus. Aparentemente, a pesar de que se ha sugerido que la infeccin inicial se producira por cepas que utilizan este correceptor y no otros, sera lgico pensar que la existencia de otros correceptores permitira la infeccin en estos sujetos con cepas CXCR4 trpicas (ver luego) por lo que el papel de la delecin CCR5 en la proteccin no est perfectamente dilucidado. Igualmente se piensa que la presencia de una copia de la delecin CCR5 tambin influye en el curso de la enfermedad y su evolucin a SIDA, como ocurre en las personas heterozigotas para el CCR5. En este estado de conocimientos se sabe que los receptores de las quimioquinas, que son protenas de la superficie de la clula que ligan las quimioquinas, pueden desempear un papel importante en la susceptibilidad al VIH y en la progresin de la enfermedad. Existen diferentes clasificaciones de las quimioquinas, que pueden variar en funcin de los continuos conocimientos que se van adquiriendo en este campo de investigacin; segn el nmero y la situacin de la cisteina las quimioquinas se han clasificado en tres grupos: C, CCP y CXC (la C hace referencia al residuo cistino; por ejemplo las CXC tendran un solo aminocido X- entre dos residuos). Otras clasificaciones, basndose en criterios estructurales y en la localizacin cromosmica, las ha dividido en dos subfamilias, alfa (cromosoma 4) y beta, (cromosoma 17). Del mismo modo sus receptores se han agrupado en familias en base al ligando de la quimioquina que unen: CCP, CXC, o ambos. Segn se han ido identificando se les ha denominado con la letra R de receptor y un nmero (as CXCR-1, CXCR-2, etc.) si bien se referencian con nombres, muchas veces, diferentes segn las clasificaciones que se utilicen, Algunos receptores fijan diferentes quimioquinas mientras que otros son ms selectivos; el hecho de que una quimioquina pueda acoplarse a ms de un receptor no significa que los receptores sean redundantes, la quimioquina puede serlo, puesto que los procesos biolgicos iniciados despus del acoplamiento con pueden ser muy diferentes. Estn ampliamente distribuidos en las clulas hematopoyticas. Tambin existen receptores de los que no conocen su ligando (receptores hurfanos), como los identificados recientemente en el gen TER1. Un rasgo caracterstico de todos los receptores de las quimioquinas es tener una estructura como una serpentina que se ha llamado de siete dominios transmembrana. Las partes extracelulares estn implicadas en la unin de las quimioquinas mientras que las partes intracelulares estn implicadas en el envo de seales a la clula de las que pueden resultar alteraciones de las funciones celulares tales como activacin, movimiento o migracin, usualmente a lo largo de un gradiente de concentraciones de quimioquinas. Se sabe que algunos receptores de las quimioquinas juegan un papel en la patognesis o susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos receptores CCP o CXC como

cofactores de entrada en la clulas. El DARC (antgeno de Duffy de los eritrocitos) es un cofactor para la entrada de Plasmodium vivax en los eritrocitos y como en el caso del CCR5 con delecin 32 y el VIH, la resistencia a P. vivax. en la malaria est asociada con una falta de expresin DARC; diferentes virus de la familia Herpes (virus de Epstein-Barr, Cytomegalovirus, virus del Herpes) contienen receptores funcionales homlogos de quimioquinas humanas que hacen pensar que algunos virus pueden usar estos receptores para subvertir los efectos de las quimioquinas del husped. En el papel que en la infeccin VIH desempean las quimioquinas y sus receptores es importante recordar los conceptos del tropismo o seleccin de clulas que tiene el VIH. En este sentido el VIH que muestra preferencia por infectar las clulas del sistema monocito-macrfago se dice que es macrfagotrpico o VIH M-trpico. Por el contrario el VIH que tiene preferencia por los linfocitos T CD4 se dice que linfotrpico o VIH T-trpico. El virus M-trpico se reproduce dentro de las clulas mononucleares de sangre perifrica (linfocitos sanguneos), pero no induce la formacin de sincitios (agrupacin de clulas cuyas membranas se han unido). Se considera que las cepas del VIH que no induce la formacin de sincitios (NIS) son menos virulentas que las que si son capaces de inducir la formacin de sincitio (IS). La cepas del VIH IS se han asociado con la progresin rpida de la enfermedad y un pronstico desfavorable. Las cepas Ttrpicas son capaces de inducir la formacin de sincitios. Las cepas del VIH M y T-trpicas coexisten dentro del organismo. No se conoce que exista un periodo de la enfermedad durante el cual todo el virus en una persona es completamente M-trpico o T-trpico aunque se piensa que la infeccin inicial por el virus se establece por la cepa M-trpica, y el cambio a T-trpico ocurre despus; se cree que la cepa Mtrpica est adaptada para infectar las membranas mucosas, lo que explicara por qu algunas personas que carecen de receptores para los virus M-trpicos no resultan infectadas a pesar de haber sido expuestas repetidamente al virus. Adems, es posible que la falta de estos receptores tambin proteja a las personas de la infeccin transmitida por jeringuillas infectadas o productos sanguneos contaminados. Algunos autores piensan que el cambio viral de NIS a IS refleja un cambio de tropismo y que el VIH que en primer lugar ha seleccionado macrofgos para la infeccin cambia a la seleccin de linfocitos T. Se sabe que el correceptor para el virus T-trpico es un receptor de las quimioquinas que se ha denominado fusina, LESTR o CXCR4. Se conoce que el VIH M-trpico puede emplear los receptores CCR5 y CCR3 para entrar en la clula, y que una parte especfica de la gp120 del VIH interacta con estos receptores despus de que la gp120 se ha acoplado con la molcula CD4 a travs de un desenrollamiento de la cadena V3 que muestra el componente por la que se une al CCR5. El receptor CCR5 en respuesta a las quimioquinas CC RANTES, MIP-1a y MIP-1b transduce seales que hacen que el monocito muestre una quimiotaxis hacia las reas de inflamacin. Estas quimioquinas pues inhiben la infeccin de las cepas M-trpicas primarias del VIH-1 y clulas facilitadoras T CD4+ (dado que el CCR5 media la entrada de estas cepas en las clulas despus de la unin de la gp120 a la molcula CD4). Sin embargo las cepas T-trpicas, que usan otro receptor CXC, no son inhibidas por las quimioquinas CC. De un modo similar el VIH T-trpico despus de acoplarse al CD4 desenreda un componente de la gp120 que se une al receptor CXC4. El ligando natural del receptor CXCR4 o fusina es un factor quimiotctico aislado a partir de clulas del estroma y designado por este hecho como SDF1 (stromal derived factor 1). El SDF1 es un potente inhibidor de las cepas T-trpicas porque se une a un receptor natural CXCR4 y bloquea la entrada del VIH en los linfocitos. Otros receptores como CCR1, CCR2a, CCR3 y CCR4 no permiten la fusin, y diferentes quimioquinas como RANTES, MIP-1a y MIP-1b son capaces de bloquearla. CCR3 y CCR2b se piensa que son cofactores de entrada del VIH con tropismo dual. Estudios en clulas derivadas de la microglia cerebral han demostrado que CCR5 y CCR3 facilitan la entrada del VIH en estas clulas. En resumen, el tropismo de las cepas del VIH parece que esta determinado en parte por el uso de los receptores de las quimioquinas. En sangre perifrica, aunque las clulas T y los monocitos expresan CXCR4 y CCR5, las cepas del VIH que utilizan CXCR4 tienden a infectar predominantemente a los linfocitos T, mientras que las cepas que utilizan CCR5 infectan a linfocitos T y monocitos-macrfafos. Este

tropismo se correlaciona con la habilidad del virus para inducir sincitios en lneas de clulas T. Los virus IS (a menudos presente en el curso tardo de la infeccin) tienden a ser CXCR4 trpicos, mientras que los virus NIS (que parecen ser los virus que se transmiten in vivo) tienden al tropismo CCR5. Sin embargo algunos virus IS primarios pueden usar CXCR4 o CCR5 y algunos pueden usar ambos correceptores, as como CCR2b o CCR3. El mecanismo exacto con el que el VIH interacta con CXCR4 o CCR5 y el por qu esta interrelacin, junto con la unin CD4, permite al virus entrar en la clula no se conoce de un modo claro. Parece involucrar interacciones entre el asa V3 y otras partes de la protena de envoltura gp120 con dominios extracelulares del CCR5 o CCR2b y puede implicar interacciones en mltiples pasos con la molcula CD4, el receptor de la quimioquina y otros componentes de la superficie de la clula. Las quimioquinas pueden inhibir la entrada del VIH por competicin con el receptor, insensibilizacin, secuestro o internalizacin; a travs de la alteracin de la afinidad del receptor o inhibiendo pasos postunin, como la fosforilizacin o a travs de mecanismos de acoplamiento Siendo CCR5 y CCR3 cofactores para la entrada de los virus M-trpicos y no inductores de sincitio, que seran los que preponderantemente infectaran in vivo, se explica parcialmente por qu la ausencia de CCR5 confiere proteccin frente a la infeccin por el VIH-1; esta ausencia se encuentra en aproximadamente el 1% de la poblacin caucasiana de descendencia europea, debido a una delecin de 32 pares de bases. Un 15 o 20% de esta misma poblacin sera heterozigtica, lo que podra conferir una proteccin parcial o una progresin ms lenta hacia la enfermedad, siendo susceptibles a la infeccin pero menos que la poblacin general. Estos conocimientos dejan posiblemente abiertas las puertas para poder disear y ensayar frmacos que ataquen los procesos especficos de acoplamiento viral. Se piensa que el conocimiento ms profundo de proceso permitira poder alterar la estructura del CCR5 para bloquear la penetracin del VIH y que la clula pueda seguir reaccionando a las quimioquinas que lo utilicen y podra resultar posible disear un compuesto que bloquee el correceptor del VIH sin ocasionar una seal biolgica no deseada, como puede ocurrir con una quimioquina natural. La estrategia podra consistir en bloquear todos los correceptores potenciales del VIH con lo que el virus no infectara nuevas clulas y dejar que el sistema inmunolgico elimine la poblacin celular previamente infectada. En los sujetos con enfermedad avanzada se podra seguir un proceso en tres fases: reduccin de la replicacin viral a niveles indetectables mediante el tratamiento antirretroviral de combinacin, empleo de quimioquinas para bloquear los receptores del VIH y potenciar el sistema inmunolgico y finalmente el empleo de vacunas teraputicas que permitiesen una respuesta orgnica amplia que eliminase los virus restantes. Sin embargo no se debe perder de vista que la funcin primaria de las quimioquinas es la atraccin de monocitos hacia el lugar de la infeccin, por lo que podran estimular la infeccin de otras clulas. Los datos actuales sugieren que la activacin linfocitaria es a la vez un mecanismo facilitador de la infeccin y de la replicacin del VIH y un mecanismo de proteccin mediante la induccin de la sntesis de factores protectores. Seropositivo Cuando un sujeto presenta anticuerpos frente al virus del SIDA se dice que es seropositivo. La seropositividad slo indica que el sujeto ha entrado en contacto con el VIH y est infectado por l por lo que debe considerarse portador del virus y por lo tanto lo puede transmitir a otras personas. Sin embargo la seropositividad no indica que se padece SIDA ni predice la evolucin hacia la enfermedad. Todo sujeto seropositivo permanece infectado, probablemente, de por vida; por ello debe tomar precauciones que disminuyan los riesgos de evolucin hacia SIDA y eviten que otras personas se expongan al virus. Disminuir el riesgo de evolucionar a SIDA La evolucin hacia las formas sintomticas de la infeccin o hacia el SIDA se ve favorecida por ciertos factores como pueden ser: 1. Reinfeccin por VIH.

2. 3. 4.

Infecciones por otros grmenes, de cualquier tipo. Consumo de drogas. Una deficiente higiene.

Cuando se evitan estos factores favorecedores disminuye el riesgo de evolucin hacia el SIDA.

Historia natural de la infeccin VIH/SIDA Caractersticas generales Desde el momento en que el VIH penetra en el organismo empieza a proliferar de forma continua. Se podran distinguir al menos tres fases evolutivas de la infeccin: a) fase inicial, precoz o aguda; b) fase intermedia o crnica y c) fase final, de crisis o de SIDA. La destruccin de los linfocitos CD4 producir una inmunosupresin severa que favorece la aparicin de la mayora de las infecciones oportunistas y neoplasias caractersticas del SIDA. El tratamiento con antirretrovirales y la profilaxis de las infecciones oportunistas han modificado la evolucin del SIDA. Por lo tanto es posible que no conozcamos la evolucin que seguir la infeccin por VIH hasta dentro de algunos aos. a) Fase inicial Independientemente de su mecanismo de transmisin las manifestaciones que aparecen tras la penetracin del VIH en el organismo pueden guardar relacin con la dosis infectante, la virulencia de la cepa de VIH y la capacidad de respuesta del sujeto infectado. El VIH se disemina e invade muchos tejidos, especialmente el tejido linfoide y los ganglios linfticos. El paciente infectado puede o no presentar sintomatologa; por lo general existe un cuadro de sndrome mononuclesico al que no se le suele prestar demasiada atencin. A las 2-6 semanas del contagio se detecta antgeno del VIH (antgeno p24), el cultivo viral se positiviza y existen muchos linfocitos CD4 infectados; progresivamente van apareciendo los anticuerpos circulantes (412 semanas) y la inmunidad celular y el antgeno p24 desaparece y descienden las clulas infectadas. En este perodo puede existir una inmunodepresin pasajera que puede facilitar la aparicin o reactivacin de algunas infecciones oportunistas. b) Fase crnica Esta fase tiene una duracin variable estimada en varios aos y en ella persiste la proliferacin viral, aunque a bajo nivel. Se estima que 1 de cada 10000 linfocitos CD4 circulantes estara infectado pero slo en el 10% de ellos existira replicacin viral. Los pacientes suelen estar asintomticos, con o sin adenopatas, cifra baja de plaquetas y mnimos trastornos neurolgicos puestos de manifiesto por pruebas electrofisiolgicas. Aunque existen amplias variaciones individuales, se estima que en 10 aos el 50% de los adultos y el 80% de los nios habrn evolucionado a estadios ms avanzados, aunque la progresin de la enfermedad puede verse influida por numerosos factores

c) Fase final Se caracteriza por un aumento de la replicacin del VIH (que podra producirse en 1 de cada 10 linfocitos CD4) y coincide clnicamente con una profunda alteracin del estado general del paciente (wasting syndrome, sndrome de desgaste), aparicin de graves infecciones oportunistas, ciertas neoplasias y alteraciones neurolgicas, de modo que se dice que el infectado por el VIH tiene SIDA. El pronstico es variable en cuanto a supervivencia. La edad, el mecanismo de contagio, la forma de presentacin parecen influir en la supervivencia. El tratamiento con antirretrovirales ha favorecido la prolongacin de la supervivencia en el tiempo: Antes de ellos la supervivencia no era superior al 30-50% a los 2 aos y menor del 10-20% a los 4 aos.

Manifestaciones clnicas en la fase aguda Los principales sntomas y signos son: a) Fiebre y/o sudoracin, 97% b) Adenopatas, 77% c) Odinofagia (dolor al tragar), 73% d) Erupcin cutnea, 70% e) Artralgias y mialgias (dolor de articulaciones y msculos), 58% f) Trombopenia, 51%

g) Leucopenia, 38% h) Diarrea, 33% i) j) Cefalea (dolor de cabeza), 30% Elevacin de las transaminasas, 23%

k) Anorexia, nuseas o vmitos, 20% l) Hepato y/o esplenomegalia (aumento tamao de hgado o bazo), 17% Infeccin primaria y desarrollo de la infeccin VIH Influyen las caractersticas virolgicas de la infeccin primaria por VIH en el posterior desarrollo de la enfermedad? Aunque los sucesos clnicos que caracterizan la primoinfeccin por VIH han sido muy estudiados, existe un conocimiento limitado sobre si las caractersticas virolgicas de la infeccin primaria influyen en la posterior progresin de la enfermedad. Algunos estudios han demostrado la existencia de altos niveles de carga viral durante la seroconversin, seguidos de reducciones de entre 3 y 5 log10 durante 3-8 semanas. Sin embargo, se han descrito casos de pacientes con infeccin aguda por VIH-1 con niveles relativamente bajos de carga viral: algunos de estos pacientes experimentaron una rpida progresin, pero otros no lo hicieron. En 1995 (Mellors et al. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Annals of Internal Medicine 15/04/1995) algunos investigadores concluyeron que el nivel de carga viral tras la seroconversin es un indicador de la rapidez de progresin a SIDA independiente del recuento de clulas CD4. Ahora, un estudio iniciado en septiembre de 1993 (Schacker TW et al. Biological and Virologic

Characteristics of Primary HIV Infection. Annals of Internal Medicine, 15 April 1998) de 74 pacientes enrolados poco despus de la seroconversin (media de 69 das) ha puesto en duda las conclusiones del equipo de Mellors. Carga viral Los autores concluyen que en los 30 primeros das tras la infeccin (fase de infeccin aguda), existe una gran variabilidad, mayor de lo que crea hasta ahora, en los niveles de carga viral: entre los participantes en el estudio oscil entre 27.200 y 1,6x106 copias por ml de plasma, con una media de 235.000 copias. La carga viral descendi a una media del 6,5% semanalmente durante los primeros 120 das (en comparacin, en los 14 pacientes que iniciaron terapia antirretroviral a lo largo del estudio el descenso semanal fue del 45% inmediatamente despus de empezar la terapia), tras los que empez a aumentar a un ritmo del 0,15% semanal (tras la seroconversin, los niveles en plasma de RNA de HIV-1 descendieron rpidamente hasta llegar a un punto de inflexin localizado alrededor de los 120 das, a partir del cual volvieron a aumentar). Recuento de clulas CD4 Al igual que la carga viral, los niveles ms altos de clulas CD4 se registraron en el mes posterior a la seroconversin. A continuacin se produjo un deterioro continuo de este indicador a lo largo de varios meses, tras los que se detect una estabilizacin: el mayor deterioro se produce durante los 160 primeros das tras la infeccin (reduccin de 5,2 clulas/mm3 semanalmente), tras los que el ritmo de descenso se reduce a 1,9 clulas/mm3 cada semana. Indicadores clnicos El 9% de los pacientes progresaron a una diagnosis de SIDA: el tiempo medio transcurrido desde la infeccin hasta el diagnstico fue de 18 meses, con un nivel medio de carga viral de 113.000 copias/ml al entrar en el estudio, y de 81.000 y 61.000 copias seis y doce meses despus de la seroconversin, respectivamente. Comentarios Al final del estudio los autores comentan los siguientes puntos: 1) Curso natural de la infeccin: el estudio confirma que los niveles mximos de carga viral se producen inmediatamente despus de la infeccin, y despus descienden rpidamente. El ritmo de aumento de la carga viral transcurridos 120 das desde la infeccin es similar con el asociado a la fase crnica o de latencia de la enfermedad, sugirindose que en esta fase la replicacin viral aumenta a un ritmo de 1000 copias/ml al mes. Los datos del estudio son consistentes con estudios de la historia natural de la infeccin por VIH que indican que el nmero de copias aumenta a lo largo del tiempo y que diferencias de 4000 a 8000 copias/ml estn asociadas con diferencias significativas en la progresin en un plazo de 3 a 5 aos. 2) Variabilidad de la carga viral en la fase aguda: La falta de asociacin entre carga viral a los 120 das y al entrar en el estudio con progresin puede ser debida a la gran variabilidad de la carga viral en la fase aguda, mayor que la descrita en otros estudios: esta mayor variabilidad puede deberse al mayor nmero de participantes en este estudio, a la mayor diversidad de las fuentes, y a la mayor variabilidad en el perodo entre infeccin y entrada en el estudio. Los datos sugieren que la carga viral medida poco despus de la infeccin no es un indicador preciso de la inmunidad del paciente o de la actividad de la enfermedad que pudiera utilizarse en estudios de vacunas o de inmunoterapia. 3) Valor de pronstico de la carga viral en la seroconversin: La discrepancia entre estos resultados y los del estudio de Mellors ya citado se debe probablemente a que la cohorte de Mellors se enrol en el punto de inflexin de los niveles de carga viral, o despus de este punto (despus de los 120 das): esta

interpretacin se ve apoyada por el hecho de que las cargas virales en el perodo 120-365 das son similares a las que proporciona el estudio de Mellors para la entrada de su cohorte. 4) Sntomas clnicos en la seroconversin: En el estudio que venimos comentando, la progresin parece ms rpida que en el estudio de Mellors: una explicacin puede ser la alta frecuencia de seroconversin sintomtica, que otros estudios ya han sugerido puede estar asociada a una ms rpida progresin. No est claro porqu algunas personas sufren una sintomatologa severa en la seroconversin y otras no: los autores aventuran que los sntomas severos podran ser un indicador de diseminacin, de una respuesta inmunitaria errnea, o podran ser secundarios a la expresin de citoquinas. 5) Interacciones organismo-virus: las caractersticas clnicas y virolgicas en las primeras fases de la infeccin por VIH-1 son muy variables, pero el estudio sugiere que de 4 a 6 meses despus de la infeccin se establecen interacciones entre el organismo de cada paciente y el virus que son predictivas de la ulterior enfermedad: el estudio de estas interacciones puede aumentar en gran manera nuestra comprensin de la patognesis de la infeccin por el VIH-1.

Identificada una posible causa de las diferencias en el tiempo de progresin a SIDA en pacientes infectados con el VIH 12 Conferencia Mundial - Ginebra Investigadores del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) han identificado lo que puede ser un importante factor para entender la progresin de la enfermedad en las personas infectadas con el VIH. ( Lal R, Xiao L, Rudolph D, Owen S, Spira T.: Abstract #21134, Adaptation to Promiscuous Usage of CC and CXC Chemokine Coreceptors in vivo Correlates with HIV-1 Disease Progression. Nota de prensa del CDC en Ginebra 98, 29/06/1998 ) Tras la infeccin inicial por VIH, el tiempo hasta que se desarrollan sntomas asociados a la enfermedad vara entre las personas infectadas: algunas personas no presentan sntomas transcurridos 10 o ms aos desde la infeccin, en tanto que otras desarrollan una condicin definitoria de SIDA al cabo de un periodo corto de tiempo. El estudio presentado en Ginebra parece demostrar que un factor que explicara estas diferencias es la habilidad del virus para penetrar en las clulas a travs de varios correceptores: en los pacientes participantes en el estudio, el desarrollo de variantes del virus capaces de utilizar mltiples correceptores para entrar en las clulas est significativamente correlacionado con la progresin de la enfermedad. El estudio analiz el uso de correceptores por el virus en una cohorte longitudinal de hombres homosexuales infectados con el VIH-1 seguidos por el CDC desde 1982 con el objetivo de comprender la contribucin de dichos correceptores a la patognesis del SIDA. Se estudiaron las clulas polimorfonucleares de sangre perifrica como fuente del VIH y la produccin de quimioquinas y los pacientes se clasificaron en tres categoras: progresores rpidos (RP: supervivencia menor de 5 aos); progresores a medio plazo (PMP: lento descenso en el recuento de clulas CD4 tras 5 aos de entrar en el estudio); y no progresores a largo plazo (NPLP: sin descenso en el recuento de clulas durante seguimiento de 7 a 12 aos). Se analizaron la produccin de quimioquinas y el uso de correceptores por el virus en clulas GHOST que expresaban varios receptores de quimioquinas y la molcula CD4. Al principio de la infeccin, el virus suele utilizar nicamente el correceptor CCR5 como mecanismo de entrada en las clulas. En el estudio, los resultados indicaron que en los 4 pacientes RP y en 3 de los 6 PMP el virus modific el uso de correceptores desde la utilizacin nica del correceptor CCR5 hasta la utilizacin de mltiples correceptores. La emergencia de variantes del virus capaces de utilizar mltiples correceptores se correlacionaba generalmente con el inicio de un cuadro clnico definitorio de SIDA y

preceda al descenso a un recuento de clulas CD4 menor de 200. En cambio, 3 pacientes NPLP mantuvieron el uso exclusivo del correceptor CCR5 durante un perodo de 7 a 12 aos tras la infeccin. El anlisis de los niveles de quimioquinas en diferentes perodos de la infeccin revel que la produccin de quimioquinas RANTES y MIP-1 en los pacientes NPLP era significativamente ms elevada, lo que sugiere que estmulos activadores in vivo podran frenar la replicacin viral al inducir estas quimioquinas. Los resultados del estudio demuestran que factores propios tanto del paciente como del virus que resultan en la emergencia de variantes del virus capaces de utilizar varios correceptores pueden estar correlacionados con la progresin de la enfermedad. La comprensin de las razones por las que el virus en los pacientes que no progresan a SIDA no evoluciona y utiliza siempre como nico correceptor a CCR5 puede servir para idear nuevos procedimientos para retrasar la progresin de la enfermedad en las personas infectadas con el VIH. Cofactores en la progresin de la infeccin VIH a SIDA 12 Conferencia Mundial - Ginebra El recuento de los linfocitos T CD4+ y el nivel de ARN plasmtico del VIH-1 determinado por tcnicas de carga viral ofrecen una primera aproximacin como predictores de la progresin de la infeccin VIH/SIDA. Sin embargo, la progresin de la infeccin VIH a SIDA se ve influida por otros muy diversos factores, unos dependientes de la propia enfermedad y otros del sujeto que la padece. El hallazgo de determinadas peculiaridades genticas en un grupo de sujetos que expuestos repetidamente al VIH-1 no sufran infeccin (ENI, expuestos no infectados) permiti profundizar en el papel que las quimioquinas y sus receptores desempean como correceptores del virus y al conocimiento de que algunos de ellos, como CCR5 o CXCR4, desarrollan un importante papel en la patognesis de la infeccin. La presencia de determinadas enfermedades oportunistas, especialmente infecciosas como la hepatitis C y la tuberculosis, la edad de adquisicin de la infeccin, la propia naturaleza de la cepa infectante, son otros cofactores que tambin puede condicionar la evolucin de la infeccin VIH. En la 12 Conferencia Mundial del SIDA se han revisado estos temas y se aportan nuevos datos sobre su influencia en la progresin de la infeccin VIH. Ser homocigoto para la delecin de 32 pares de bases en el gen del CCR5, receptor de quimioquinas que acta como correceptor de las cepas M-trpicas del VIH-1, se asocia con un riesgo menor de ser infectado por el virus mientras que los sujetos que son heterocigotos para la delecin parece que presentan una progresin ms lenta de la enfermedad. En los resultados previos de un meta-anlisis sobre ocho cohortes de seguimiento de infeccin VIH-1, con 2.741 pacientes con genotipo CCR5 conocido, se ha observado que los heterocigotos para la delecin 32pb del CCR5 tienen disminuido el riesgo de progresin a SIDA en un 30% y adems tienen una carga viral 2,5 veces menor que la media del grupo. En el mismo estudio con 6 cohortes y 2.089 seropositivos, con genotipo CCR2 conocidos se ha observado que la mutacin 641 de este gen (CCR2 641) no ejerce aparentemente ningn efecto sobre la progresin. Se debe tener presente que en las cohortes analizadas algo ms de la mitad de los sujetos eran seroprevalentes y algo menos del 45% seroconversores. En contraposicin en una cohorte danesa de usuarios parenterales de drogas si se ha encontrado un efecto proteccionista en la evolucin a SIDA de la mutacin CCR2 641. Sin embargo no todos los datos al respecto son concordantes y en otras cohortes, sobre todo de usuarios de drogas, no se ha observado el efecto proteccionista que tenan las alteraciones de los genes CCR5 y CCR2. En una comunicacin alemana se estudia un grupo de pacientes, hemoflicos infectados y no infectados con exposiciones mltiples al VIH, para determinar el papel que ejerce el defecto del gen CCR5 en la proteccin a la exposicin parenteral; entre los hallazgos encontraron que 8/77 (10,4%) de los pacientes expuestos no infectados eran homocigotos para la delecin CCR5 32 mientras que ninguno de los 94 hemoflicos infectados por el VIH-1 presentaban esta alteracin gentica; la diferencia era estadsticamente significativa (p < 0.002) por lo que los autores concluyen que, a pesar del predominio de

los linfocitos T CD4+ en sangre, los monocitos-macrfagos que expresan el correceptor CCR5 son los primeros blancos de la infeccin VIH-1 primaria aunque el virus se inocule parenteralmente. Sin embargo en un estudio ms pequeo de 17 hemoflicos alemanes que recibieron un concentrado de factores de coagulacin que contena VIH-1 inactivado (por el que 7 se infectaron y 10 no, en 1.989-90) no se han encontrado diferencias entre los genotipos CCR5 de los sujetos no infectados frente a los que si lo fueron, ni tampoco diferencias evolutivas entre uno de los infectados que presentaba un genotipo heterocigoto para el gen CCR5; tampoco los niveles de ciertas citoquinas, el recuento de CD4 o la carga viral aportaban diferencias suficientes para explicar las diferencias evolutivas entre los infectados. En una cohorte holandesa de 108 pacientes usuarios parenterales de drogas, 22 de los cuales eran heterocigotos para la delecin CCR5 32, tampoco se ha observado una diferencia en el tiempo de progresin a SIDA frente a los que no la presentaban; estos autores sugieren que la cepa viral presente en los drogadictos parenterales podra ser menos dependiente del correceptor CCR5 o que podran existir mecanismos inmunolgicos que regulen la expresin CCR5 en la superficie de la clula independientes del genotipo de su genotipo CCR5. Los datos expuestos no contribuyen de un modo rotundo a aclarar el papel de los defectos genticos de los CCR5, ni de otras alteraciones genotpicas en los receptores de las quimioquinas, en la progresin de la infeccin VIH y parecen decir que son necesarios datos ms amplios, como los aportados por el metaanlisis de las cohortes, para contribuir a esclarecer su efecto, o si lo tiene, sobre la progresin de la enfermedad. Aunque comprende pocos pacientes es interesante la aportacin realizada de la evolucin seguida por personas que recibieron sangre contaminada por cuasiespecies atenuadas del VIH-1 y en las que la falta de la protena NEF o sus alteraciones funcionales ha conducido a que cinco de los ocho destinatarios del producto sigan libres de SIDA en ausencia de tratamiento antirretroviral a los 13-16 aos de la infeccin, con recuentos correctos de CD4 y cargas virales bajas. En otra comunicacin se estudian los fenotipos y su relacin con la carga viral y el recuento de CD4+ en 132 pacientes en los que se trat de aislar el VIH-1 en las clulas mononucleares de sangre perifrica. As los cultivos negativos se asociaron con mejor pronstico y ste empeoraba si se aislaban cepas no inductoras de sincitio (NIS) observndose un aumento de la carga viral pero no descenso del recuento de CD4+.La peor progresin se obtena en los pacientes en los que se haban aislado cepas capaces de inducir sincitios (IS) y la transicin NIS a IS se acompaaba de descensos importantes de los CD4+ sin repercusiones sobre la carga viral. En una cohorte suiza de 56 pacientes asintomticos a largo plazo, ms de 6 aos, sin tratamiento antirretroviral y CD4+ superiores a 500 clulas/mm3 se trataron de analizar diferentes variables en la progresin de la infeccin; para ello se dividieron en un grupo de 31 pacientes no progresores (CD4>500) y otro de 25 de lentos progresores (CD4 alguna vez por debajo de 500/mm3). Los grupos eran homogneos en cuanto a edades, sexo, va de adquisicin, tiempo medio de infeccin, etc. La nica variable con significacin estadstica para la progresin fue la carga viral (mediana de 5.800 en los no progresores y de 6.700 en los progresores lentos) no encontrndose factores clnicos, biolgicos o serolgicos diferentes que influyesen sobre la evolucin de la infeccin. En el anlisis socioeconmico se observo que los no progresores eran un poco ms jvenes que los progresores lentos y que disponan de mejores ingresos econmicos. Un cofactor conocido de progresin era la edad de adquisicin de la infeccin VIH. En una cohorte de 13.0000 seropositivos procedente de diferentes pases y continentes, se encontr que los pacientes con edad entre 60-64 aos tenan ndices de muerte 10 veces mayores y el tiempo desde la seroconversin tambin era un buen predictor para la progresin y la muerte. No existen explicaciones claras al efecto que ejerce la edad, aunque se cree que pueden asociarse a una respuesta inmunitaria deteriorada por desgaste del sistema inmunolgico, a la asociacin de otros procesos morbosos concomitantes, as como a un rechazo de los cuidados.

Otros de los aspectos tratados entre los cofactores de progresin de la infeccin VIH a SIDA ha sido su asociacin con otras infecciones, especialmente la hepatitis C (HC), la tuberculosis, la hepatitis B, la coinfeccin con otros retrovirus, o la infeccin por HHV-8. La coinfeccin VIH-HC se presenta prcticamente entre todos los sujetos que han adquirido los virus por va parenteral, especialmente usuarios de drogas por esta va. Diferentes comunicaciones han hablado de la importancia del genotipo del virus C de la hepatitis para explicar una evolucin ms rpida de la infeccin VIH-1; as en un grupo de hemoflicos la presencia del genotipo 1 se asocio con evolucin ms rpida a SIDA y aumento del riesgo de muerte (en los pacientes que presentan el genotipo 1b la respuesta al tratamiento con interferon es pobre y los tratamientos antirretrovirales no parecen incidir en la HC). En la coinfeccin VIH-VHC en drogadictos parenterales se ha encontrado que los que la presentan tienen, frente a seropositivos sin HC, cargas virales ms altas y recuentos de linfocitos T CD4+ menores, lo que parece apoyar que en este colectivo la HC ensombrece la progresin del VIH-1; por los datos presentados parece ser que la infeccin VIH no modifica la evolucin de la HC o quizs sera ms acertado decir que los conocimientos actuales solo permiten aseverar que la relacin sobre la influencia que cada virus ejerce sobre la enfermedad ocasionada por el otro permanece incierta. Con motivo de la revisin de tratamientos se abordarn ms temas relacionados con los inhibidores de la proteasa y la HC. Clasificaciones de la infeccin VIH-SIDA

Qu aportan las clasificaciones ? Desde el momento que se produce la infeccin por el VIH el paciente puede estar asintomtico o presentar una gran variedad de cuadros clnicos. Con fines epidemiolgicos es til la clasificacin ms sencilla de pacientes portadores o pacientes con SIDA. Sin embargo, con fines a establecer comparaciones que permitan evaluar los ensayos clnicos de diferentes tratamientos, establecer el valor pronstico de determinados marcadores o conocer la historia natural de la infeccin, se ha hecho necesario la creacin de clasificaciones ms complejas. Entre 1986 y 1987 los CDC elaboraron una clasificacin de la infeccin por VIH-1 y la definicin de caso de SIDA en adultos y en nios menores de 13 aos que fue sustituida por otra a principios de 1993. De un modo parejo la OMS establece en 1985 la definicin de caso de SIDA en Africa. Clasificacin CDC 1986 Adultos No est actualmente en uso aunque por su carcter eminentemente clnico es citada con cierta frecuencia. Comprende 4 grupos (de I a IV) mutuamente excluyentes y progresivos de evolucin de la infeccin. Grupo I: Infeccin aguda demostrada por seroconversin Grupo II: Infeccin asintomtica. Grupo III: Adenopatias generalizadas persistentes, clnicamente asintomticos. Grupo IV: Otras enfermedades: Manifestaciones clnicas de la infeccin VIH.

A su vez son posibles subclasificaciones en los grupos II y III atendiendo a la presencia o ausencia de determinados marcadores biolgicos (cifra linfocitos CD4, 2microglobulina, niveles de antgeno p24, cifra de plaquetas). En el grupo IV existen varios subgrupos (de A a E) que no son excluyentes entre s (se puede clasificar al paciente en varios de estos subgrupos en funcin de sus sntomas). Por su inters, como enfermedades indicativas de SIDA merece destacarse el subgrupo C (enfermedades infecciosas asociadas al VIH-1), categora C1, que se recogen en otra tabla.

Los subgrupos del grupo IV se pueden esquematizar en: Subgrupo A: Enfermedad constitucional. Subgrupo B: Trastornos neurolgicos. Subgrupo C: Enfermedades infecciosas asociadas al VIH-1. Subgrupo D: Neoplasias asociadas al VIH-1. Subgrupo E: Otras enfermedades asociadas con el VIH-1 y no incluidas en los anteriores grupos.

Tambin se incluan en esta clasificacin los criterios de diagnstico de complejo relacionado con el SIDA (CRS) que hoy pueden incluirse en el wasting syndrome y ser por lo tanto un caso de SIDA como se recoga en la clasificacin de 1987. Menores 13 aos Es similar a la de los adultos y comprende tres clases principales (P0, P1 y P2). La clase P0 comprende los hijos de madres infectadas que no presentan evidencia cierta de estar ellos infectados. Las otras dos clases son excluyentes entre s: La clase P1 comprende los nios infectados asintomticos y se divide en tres subclases atendiendo al estado de su funcin inmunolgica (subclases A-C); La clase P2 incluye a los menores de 13 aos infectados y con sntomas y se divide en varias subclases (A-F), y algunas de stas en categoras, similares a las del grupo IV de los adultos.

Clasificacin CDC 1993 Es la que sustituye a la clasificacin de 1986 y a la definicin de caso de SIDA de 1987. Se basa fundamentalmente en el recuento de linfocitos CD4. Aade nuevas categoras clnicas a las aceptadas con anterioridad. Como en la anterior, las categoras son excluyentes y el enfermo debe clasificarse en la ms avanzada de ellas. Categoras segn la cifra de linfocitos CD4 (o porcentaje respecto a los linfocitos totales) Categora 1: Ms de 500 / microlitro (> 28%) Categoras clnicas: A1, B1 y C1 Categora 2: Entre 499 y 200 / microlitro (28-14%) Categoras clnicas: A2, B2 y C2 Categora 3: Menos de 199 / microlitro (< 14%) Categoras clnicas: A3, B3 y C3

La categora clnica A se aplica a la infeccin primaria y a los pacientes asintomticos con o sin linfoadenopata generalizada persistente. La categora clnica B se aplica a los pacientes que han presentado sntomas relacionados con la infeccin por el VIH pero que no se encuadren dentro de la categora clnica C. La categora clnica C se aplica a los pacientes que han presentado alguno de los cuadros incluidos en la definicin de SIDA de 1987 ms otros tres nuevos (ver situaciones clnicas diagnsticas de SIDA). Los pacientes incluidos en las categoras C1, C2, C3, A3 y B3 se consideran afectos de SIDA. Las dos ltimas categoras, basadas en el recuento de CD4, no se aceptan por la OMS para Europa.

Situaciones clnicas diagnsticas de SIDA Se aceptan cuando existe una infeccin por VIH bien documentada y no existe otra causa de inmunodeficiencia. Son las incluidas en el grupo IV C1 de la clasificacin de 1986, la definicin de caso de SIDA de 1987 (23 primeras) y la categora C de la clasificacin de 1993. 1. Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar 2. Candidiasis esofgica 3. Coccidioidomicosis generalizada 4. Criptococosis extrapulmonar 5. Criptosporidiasis con diarrea de ms de 1 mes 6. Infeccin por citomegalovirus de un rgano diferente al hgado, bazo o ganglios linfticos 7. Retinitis por citomegalovirus 8. Encefalopata por VIH 9. Infeccin por el virus del herpes simple que cause lcera mucocutnea de ms de 1 mes de evolucin o bronquitis, neumonitis o esofagitis. 10. Histoplasmosis diseminada 11. Isosporidiasis crnica 12. Sarcoma de Kaposi 13. Linfoma de Burkitt o equivalente 14. Linfoma inmunoblstico o equivalente 15. Linfoma cerebral primario 16. Infeccin por MAI o M kansasii diseminada o extrapulmonar 17. Tuberculosis extrapulmonar o diseminada 18. Infeccin por otras micobacterias, diseminada o extrapulmonar 19. Neumona por P carinii 20. Leucoencefalopata multifocal progresiva 21. Sepsis recurrente por especies de Salmonella que no sean S typhi 22. Toxoplasmosis cerebral 23. Wasting syndrome (sndrome de desgaste) 24. Carcinoma de crvix invasivo 25. Tuberculosis pulmonar 26. Neumona recurrente

Las infecciones por citomegalovirus, herpes simple y toxoplasma si se producen en pacientes con edad superior al mes. Ninguna de estas infecciones o neoplasias son indicativas de SIDA si no estn asociadas a una seropositividad VIH demostrada; adems deben demostrarse por histologa, citologa y/o cultivo. Clasificacin de la OMS Adultos residentes en Africa Criterios mayores a) Prdida de al menos el 10% del peso corporal b) Diarrea crnica de ms de un mes de evolucin c) Fiebre intermitente o constante de ms de un mes de evolucin d) Astenia y debilidad corporal Criterios menores a) Tos persistente de ms de un mes de evolucin b) Dermatitis extensa y pruriginosa c) Herpes zoster recurrente durante los ltimos 5 aos d) Candidiasis orofarngea e) Herpes simple crnico diseminado f) Linfoadenopata generalizada La presencia de sarcoma de Kaposi o de meningitis por criptococo son suficientes por s solos para aceptar el diagnstico de SIDA. Se deben cumplir al menos dos criterios mayores y uno menor en ausencia de cualquier otra causa de inmunosupresin: Neoplasias, malnutricin severa u otros factores.