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FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS HSP0150 - Sade, Poltica e Sociedade - O Papel da Farmcia

UNIVERSIDADE DE SO PAULO

Doenas Negligenciadas

Leticia Yumi Pmela Neder Raphael Catucci

So Paulo Abril 2013


Doenas Negligenciadas

O texto organizado pela Academia Brasileira de Cincias trata-se de doenas negligenciadas, apresentando sua definio, principais doenas negligenciadas no Brasil, plano de ao do Pas e as prioridades para apoio pesquisa. As doenas negligenciadas tem tal nome, primeiramente pelo desinteresse das empresas farmacuticas nesse mercado consumidor e pelo pouco financiamento do estudo dessas doenas pelas agncias de fomento. Apesar disso, Dados recentes indicam mesmo que nesta rea o Brasil j ocupa a segunda posio na contribuio de artigos cientficos publicados internacionalmente. Dois dos fatores que historicamente contribuiram para o desenvolvimento da Parasitologia brasileira foram: a criao e o funcionamento regular entre 1976 e 1986 do Programa Integrado de Doenas Endmicas (PIDE) e em seguida, a criao pela Organizao Mundial de Sade, do Programa TDR (Tropical Diseases Research). Quanto a questo da pesquisa, se tais agncias de financiamento dos governos estaduais e federais apresentassem um forte programa de longoprazo poderia implicar na consolidao da liderana da pesquisa brasileira, estmulo de uma rea que internacionalmente no tenha despertado interesse e capacidade de desenvolver um sistema integrado de Redes. Assim, a partir disso, a Academia Brasileira de Cincias sugere a criao de um programa de apoio pesquisa cientfica bsica e aplicada e inovao tecnolgica na rea das doenas negligenciadas, doenas emergentes e re-emergentes, o qual deveria agregar a participao das fundaes estaduais de apoio pesquisa e contar com apoio para projetos de pesquisa, bolsas e apoio s empresas. Algumas das doenas clssicas mais relevantes no Brasil so: - Doena de Chagas Claramente, a doena de Chagas congrega o maior nmero de pesquisadores do pas atuando em uma mesma problemtica. - Leishmanioses As formas clnicas de leishmaniose so causadas por diversas espcies do protozorio do gnero Leishmania. A forma visceral fatal quando no tratada. Algumas formascutneas podem levar a grandes deformaes. O tratamento ainda feito sobretudo com antimoniais e Anfotericina B. Recentemente a Mitelfosina vem sendo empregado com sucesso na sia. Alm da ausncia de drogas apropriadas, a leishmaniose tem representado uma preocupao sanitria tanto pela sua expanso geogrfica quanto pela tendncia de urbanizao. No Brasil, por exemplo, a doena avana na regio centro-oeste e j se encontra na periferia das grandes cidades do Nordeste e do Centro-Oeste. O co um importante hospedeiro da leishmaniose, tem grande importncia como animal de estimao nas reas endmicas e representa um importante reservatrio capaz de infectar os flebotomneos. O controle da infeco do co e o bloqueio da transmisso da Leishmania. Os principais grupos brasileiros que se dedicam ao estudo das leishmanioses se voltam prioritariamente investigao do parasita ou da patognese da doena, havendo carncia de estudos em temas e tpicos crticos para a completa compreenso da transmisso das leishmanioses e do controle dos casos que desenvolvem a doena. O diagnstico da leishmaniose visceral foi beneficiado recentemente pelo aparecimento de teste de realizao prtica e rpida (rK39). Um aspecto limitante em relao ao diagnstico da leishmaniose no homem a ausncia de um teste capaz de identificar com eficincia os casos com formas leves da doena. Malria

Doena causada por quatro espcies de protozorios do gnero Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale). O tratamento vem sendo feito com medicamentos base de cloroquina e mais recentemente de artemisina. Duas novas combinaes, usando artesunato + mefloquina e artesunato + amodiaquina, vm sendo recomendadas como tratamento de primeira linha. Filarioses Dentre elas encontram-se principalmente, a oncocercose, causada pela Onchocerca volvulus e a filariose linftica causada pela Wuchereria bancrofti . H poucos dados concretos sobre a epidemiologia destas no Pas. Porm, sabe-se que Sabemos que a oncocercose (na pele) costuma ser comum entre ndios e populaes da fronteira Norte da regio amaznica, mas no temos dados concretos sobre o assunto. Micobacterioses (Hansenase e Tuberculose) A hansenase uma doena infecciosa crnica curvel causada pelo Mycobacterium leprae, patgeno intracelular obrigatrio que infecta, predominantemente, as clulas de Schwann no nervo e os macrfagos na pele. Muitas vezes, a doena apresenta-se epidemiologicamente em agrupamentos claros em bolses de pobreza. A hansenase uma doena esquecida com pouco investimento e acomete doentes nas regies mais pobres do mundo. Esses doentes so muitas vezes, devido ao diagnstico tardio, deformados ou desfigurados e so incapacitados para o resto de suas vidas. Portanto, pesquisa bsica e aplicada em mtodos de diagnstico de baixo custo ou mesmo vacinas so necessrias para o manejo adequado em sade pblica. A tuberculose (TB) tem sido causa de preocupao ao longo da histria humana tanto no que diz respeito ao seu potencial de ceifar vidas, quanto ao aspecto de sua transmisso e infectividade. Com o objetivo de conter o aumento global da TB, desde 1993, foi proposta a estratgia DOTS pela OMS, que se baseia no diagnstico da TB pulmonar por meio da baciloscopia do escarro e o tratamento com esquema encurtado contendo rifampicina (RIF), isoniazida (INH), pirazinamida (PZA) e etambutol (EMB). Entretanto, mesmo com a adoo da estratgia DOTS em mais de 80% dos pases, em nvel mundial, a carga de TB tem-se mantida elevada, principalmente nas regies onde elevada a prevalncia de TB/HIV, TB multiresistente (MDR) e de novas linhagens de M.tb (M.Beijing). A tuberculose extensivamente resistente a drogas (XDR-TB) est levantando a perspectiva de casos de TB virtualmente incurveis mundialmente. A ausncia de novas vacinas, novos medicamentos e novos testes diagnsticos so apontados como os principais fatores de perpetuao da doena no planeta, alm de outros fatores como a desigualdade social, o advento da AIDS, e o envelhecimento da populao (WHO Report 2008). Neste cenrio, o desenvolvimento de novas abordagens diagnsticas, preventivas e teraputicas passou a receber maior prioridade (Young et al. 2008). O Brasil o 18 pas no ranking dos 22 pases que contm 80% da carga global da TB. A prevalncia estimada de 50 milhes de pessoas infectadas com bacilo da TB, ocupando o 4 lugar como causa de morte por doenas infecciosas e sendo a principal causa de mortalidade entre as pessoas infectadas por HIV, mesmo com o HAART (terapia altamente anti-retroviral) fornecido s pessoas infectadas pelo HIV, desde 1997. Porm a incidncia da TB continua a aumentar em algumas regies em sua maioria associados infeco por HIV e outras co-morbidades. - Clamidioses e Riquetioses O tracoma uma doena causada pela Chlamidia trachomatis que afeta cerca de 84 milhes de pessoas sendo que cerca de 8 milhes apresentando sria deficincia visual. Esta espcie causa uma srie de quadros diversos como o tracoma, o linfogranuloma venreo e principalmente quadros de uretrite masculina

e feminina e quadros de cervicite, onde se torna muito perigosa devido a possibilidade de causar doena inflamatria plvica, gravidez ectpica e ser transmitida para o feto no nascimento. uma DST bastante disseminada no Brasil. Uma outra espcie menos estudada, C. pneumoniae, responsvel por 5 15% das pneumonias da comunidade, e afeta na infeco primria principalmente crianas de 5 a 15 anos. Atualmente tem sido tambm relacionada a um possvel papel em problemas cardacos como estenose da aorta. As rickettsioses so doenas infecciosas de distribuio cosmopolita, causadas por bactrias intracelulares obrigatrias transmitidas por caros, carrapatos, piolhos e pulgas que ocorrem, com exceo do tifo epidmico, como pequenos surtos e casos isolados. A febre maculosa, o tifo epidmico e o tifo do cerrado causados respectivamente por rickettsias do grupo da febre maculosa, R. prowazekii e Orienta tsutugamushi so consideradas as rickettsioses mais importantes em decorrncia da elevada letalidade na ausncia de tratamento especfico e esto presentes em diversas reas geogrficas no mundo. No Brasil, a febre maculosa causada por R. rickettsii a rickettsiose mais prevalente e reconhecida, principalmente na regio sudeste brasileira. A infeco sazonal, com a ocorrncia de maior nmero de casos de febre maculosa durante o perodo de junho a outubro, correspondendo ao aumento da atividade dos carrapatos e do concomitante maior contato do homem com estes artrpodes. Como doena do viajante, a febre maculosa vem sendo considerada, segundo dados da rede de Vigilncia Geosentinela, como umas das mais importantes doenas dos viajantes nas duas ltimas dcadas, especialmente entre os viajantes procedentes da frica do Sul. importante chamar a ateno para o crescente aumento de bartoneloses no Mundo e tambm no Brasil, pas onde crianas no raramente so internadas com o diagnstico de doena linfoproliferativa e pacientes adultos apresentam doena da arranhadura do gato associada com meningoencefalite e endocardite. Com os felinos sendo considerados os maiores reservatrios, estudos conduzidos nos ltimos anos tm demonstrado a ampla disperso dos agentes, com 27% a 90% dos gatos analisados com evidncia molecular de infeco por Bartonella spp em diferentes reas do territrio fluminense. A falta de sensibilizao dos profissionais de sade sobre a possibilidade de ocorrncia destas zoonoses assim como a inexistncia de apoio para pesquisa de um grupo de doenas que, embora no determine um impacto quantitativo sob o ponto de vista de sade pblica, apresenta uma elevada letalidade na ausncia de diagnstico e tratamento precoce, em especial com relao FMB (febre maculosa brasileira). - Dengue O dengue uma doena febril aguda que ocorre nos trpicos, causada por quatro sorotipos de vrus dengue do gnero Flavivirus (famlia Flaviviridae). prevalente tanto na rea rural como urbana e sua transmisso se d por mosquitos do gnero Aedes, principalmente A. aegypti e A. albopictus. Uma vez com o vrus da dengue, a fmea torna-se vetor permanente da doena e calcula-se que haja uma probabilidade entre 30 e 40% de chances de suas crias j nascerem tambm infectadas. Dados da OMS indicam que cerca de 2,5 bilhes de pessoas esto em rea de risco sendo que a cada ano registra-se cerca de 50 milhes de casos de dengue. Hoje a doena endmica em 100 pases. Trs sorotipos circulam no Brasil (Dengue 1, Dengue 2 e Dengue 3) e todos eles tm sido associados com quadros de febre clssica e febre hemorrgica de dengue. Inexistem atualmente frmacos anti-virais eficazes para o vrus ou terapias medicamentosas que possam alterar o curso da doena. Porm aes mdicas bem

conduzidas precocemente, como hidratao endovenosa bem controlada, modificam substancialmente o curso da doena grave. Porm, durante uma epidemia, o atendimento a um grande universo de indivduos extremamente difcil. Diante de tal quadro so necessrios estudos como o desenvolvimento de novos mtodos de diagnstico especficos, mais rpidos e eficientes, novas abordagens teraputicas, desenvolvimento de vacinas, bem como aprofundar estudos epidemiolgicos e entomolgicos, pesquisas voltadas para as questes sociais e climticas, dentre outras vinculadas emergncia da dengue. - Febre Amarela e Outras Arboviroses A febre amarela tambm causada por um vrus da famlia Flaviviridae, tem os macacos como hospedeiros e transmitida na Amrica do Sul em sua forma silvestre, principalmente por mosquitos dos gneros Haemagogus e Sabethes e na frica pelo gnero Aedes. No Brasil a letalidade tem sido elevada, nos ltimos 20 anos situa-se em torno de 45%, com ocorrncia de surtos alternando-se a cada dois ou trs anos. Entretanto, a ocorrncia de surtos em 2008 e 2009 nos estados do Rio Grande do Sul e So Paulo, em ereas com mais de 50 anos sem transmisso, mostram que a fora de transmisso da febre amarela cresce e emerge a cada ano, para reas com baixa cobertura vacinal. Nesse caso, necessrio que novos estudos sejam desenvolvidos objetivando entender a atual situao epidemiolgica, as alteraes climticas e ambientais na gnese da expanso da febre amarela, e tambm, em face da ocorrncia de casos de visceralizao pela vacina 17D, que pesquisas sejam realizadas sobre aspectos imunolgicos e genticos vinculados vacina e populao imunizada. Tambm importante o estudo das caractersticas filogenticas para o entendimento da epidemiologia molecular da virose amarlica. Existem ainda dezenas de arboviroses de grande importncia em sade pblica e algumas delas so prevalentes no Brasil. Com efeito, a Febre do Oropouche causada por um Orthobunyavirus da Famlia Bunyaviridae, transmitida pelo maruim Culicoides paraensis, onde o quadro principal de uma doena dengue smile, sendo freqente a ocorrncia de quadros de meningites e mais raramente de encefalite. As encefalites por arbovrus so outro exemplo de arboviroses que ocorrem no Brasil, como o Rocio e a Encefalite Saint Louis, causados por flavivrus (relacionados aos vrus Dengue e Febre Amarela). As encefalites eqinas do Leste, Oeste e Venezuelana so Alphavirus da famlia Togaviridae, transmitidas por mosquitos do gnero Culex e que tem aves como hospedeiros primrios. Humanos e eqinos so hospedeiros terminais. Vrias outras arboviroses associadas com quadros febris agudos do tipo dengue smile tem sido descritas principalmente na Amaznia e em menor escala em So Paulo. Os mais prevalentes so os vrus Ilhus, Caraparu, Catu, Guaroa, e Tacaiuma. Esses cenrios propiciam oportunidade nica para que estudos e pesquisas sejam desenvolvidos sobre os mecanismos de expanso da Febre do Oropouche, da encefalite Saint Louis e outras arboviroses, voltados para entender a possvel associao da ocupao da Amaznia e a urbanizao desordenada com a emergncia dessas e outras arboviroses. - Raiva Desde a antiguidade a raiva representa um srio problema de sade pblica e talvez seja a melhor representante do prottipo da doena infecciosa negligenciada. No Brasil, a raiva transmitida por ces tem sido controlada, no sendo registrados casos nas reas urbanas h vriosanos. Entretanto, o controle do ciclo urbano resultou na emergncia de um novo e grave problema, a raiva transmitida por morcegos principalmente os hematfagos (principalmente Desmodus rotundus) mas tambm por morcegos frugvoros e insetvoros, infectados por spillover.

As perdas de animais de criao por raiva transmitida por morcegos so enormes. Assim, o desenvolvimento de pesquisas voltadas para o entendimento da eco-epidemiologia da raiva nos ciclos selvticos, os mecanismos associados com a emergncia da raiva por morcegos, o papel do desmatamento na gnese da transmisso por morcegos, os estudos biomoleculares, filogenticos e evolutivos, desenvolvimento de tcnicas mais sensveis e especficas para diagnstico em vida, novas abordagens teraputicas, dentre outros representam aspectos que necessitam apoio financeiro. - Hantavrus Duas sndromes clnicas, a febre hemorrgica com sndrome renal (FHSR) e a sndrome pulmonar e crdiovascular por hantavrus (SPCH), so causadas pelos Hantavrus (gnero Hantavirus, famlia Bunyaviridae), vrus transmitidos por excretas (fezes, urina e saliva) de roedores das famlias Cricetidae e Muridae. H no pas uma limitao muito grande no diagnstico especfico, que resulta da falta de reagentes produzidos no Brasil, e um nmero muito pequeno de laboratrios com adequado nvel de biossegurana (NB3) para a realizao de estudos com esses vrus, o que resulta em atraso no desenvolvimento do conhecimento para essa virose. As hepatites virais so doenas infecciosas cujos agentes tm em comum o tropismo primrio pelo fgado. Cinco vrus so reconhecidos como agentes etiolgicos das hepatites humanas: os vrus das hepatites A (VHA), B (VHB), C (VHC), D ou Delta (VHD) e E (VHE). A maioria das hepatites virais agudas so assintomticas, apresentando uma evoluo geralmente benigna, com baixa letalidade. Entretanto, dependendo do agente e das caractersticas imunogenticas do hospedeiro, as hepatites B, C e D podem progredir para a forma fulminante para a cronicidade ou para o cncer de fgado. A hepatite A apresenta distribuio mundial, a principal via de contgio a fecal-oral por veiculao hdrica e de alimentos contaminados, sendo o VHA estvel no meio ambiente e grande a quantidade do vrus presente nas fezes dos indivduos infectados. a mais freqente hepatite viral aguda no mundo. As infeces pelo vrus da hepatite B so um srio problema de sade pblica em todo o mundo, por este agente determinar uma das formas graves de doena aguda ou crnica do fgado. foram infectadas pelo VHB, em todo o mundo existindo A hepatite C geralmente assintomtica e considerada por muitos a doena infecciosa crnica atualmente mais importante em todo o mundo.

Gastroenterites virais
- Rotavrus A gastrenterite aguda uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo. Estima-se que ocorram anualmente mais 700 milhes de casos de diarria entre crianas menores de 5 anos. No Brasil, apesar da mortalidade infantil estar reduzindo desde a dcada passada, o nmero de internaes por diarria mantm-se num patamar estvel de 350.000 a 400.000 internaes/ano. Os rotavrus (RVs) so classificados em sete grupos de A-G. Os do grupo A (RVs-A), so os mais importantes epidemiologicamente e responsveis por 40% dos casos de gastrenterite que culminam em hospitalizaes entre crianas menores de cinco anos. A faixa etria de 6 a 24 meses a mais vulnervel e associada aos episdios diarricos graves. O quadro diarrico agudo instala-se de maneira abrupta podendo desidratar o paciente rapidamente. Em geral esses quadros esto associados aos

sorotipos/gentipos mais G3P[8], G4P[8] e G9P[8].

importantes

epidemiologicamente:

G1P[8],

G2P[4],

Outro grupo de rotavrus que merece destaque o RVs-C, geralmente associado a quadros de diarria infantil de curso auto-limitado, com possvel transmisso de sunos. Os RVs tambm causam infeces em animais, e, portanto, estes so vistos como potencial reservatrio para diversidade gentica/ antignica das rotaviroses humanas; conseqentemente, o estudo de rotavrus animal considerado a chave para se adquirir um maior entendimento da evoluo e ecologia dos rotavrus. Com base em tais fatos, pretende-se implantar novas tecnologias e metodologias cientficas as quais fornecero conhecimentos que auxiliaro na avaliao do impacto e nas perspectivas do programa nacional de imunizao antiRV, contribuindo efetivamente com as aes do Ministrio da Sade. - Norovrus, sapovrus, e astrovrus humanos Outros vrus esto associados a quadro de gastroenterite, destacando-se o grupo dos norovrus considerados os responsveis por mais de 90% dos surtos explosivos de diarria no bacteriana, principalmente entre crianas menores de 5 anos provenientes de pases em desenvolvimento. Os sapovrus e astrovrus humanos tambm esto relacionados a surtos, sendo mais recentemente associados a hospitalizaes e casos espordicos juntamente com os norovrus. Os estudos envolvendo esses agentes no Brasil ainda so limitados, restringindo-se a algumas localidades da regio Sudeste. A positividade encontrada para os norovrus variou de 6,6% a 39,7%. Deste modo, uma vigilncia intensiva tanto em hospitais como em ambulatrios se faz necessria para definir melhor a circulao desses vrus, como tambm a caracterizao gentica dos tipos circulantes. O estabelecimento de tcnicas mais rpidas e sensveis, necessrio para que se possa fornecer com maior brevidade o resultado e com isso ajudar na conduta teraputica a ser ministrada ao paciente. - Paracocidiodimicose e outras micoses profundas A paracocidiodimicose uma doena pulmonar causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis. Os casos autctones da paracocidiodimicose ocorrem exclusivamente em pases da Amrica do Sul e da Amrica Central, em regies tropicais e subtropicais. Constitui-se na mais importante micose sistmica no Brasil, com prevalncia proeminente nas regies Sul, Sudeste e Centro-Oeste. Pela quantidade de mortes prematuras que provoca, principalmente em trabalhadores rurais, a paracocidiodimicose representa um grave problema de sade pblica. A paracocidiodimicose predomina nas zonas rurais do Brasil e afeta principalmente os agricultores que trabalham a terra, onde o fungo est presente. A infeco iniciada pela inalao de esporos infecciosos. No Brasil, a maior incidncia ocorre nos estados de So Paulo, Rio de Janeiro e Minas Gerais. A infeco pelo Paracoccidioides brasiliensis adquirida nas duas primeiras dcadas de vida. A evoluo para doena incomum nessas dcadas, ocorrendo mais em adultos entre 30 e 50 anos, como reativao de foco endgeno latente e depende de fatores relacionados tanto ao agente infeccioso quanto ao hospedeiro. A maioria dos casos de paracocidiodimicose ocorre em indivduos do sexo masculino, fumantes e etilistas crnicos, cujas condies de higiene, nutricionais e socioeconmicas so precrias. Infelizmente, apesar da sua alta letalidade, ainda no h medida de controle disponvel. O melhor caminho o tratamento precoce e correto dos doentes, visando impedir a evoluo da doena e suas complicaes. As drogas eficazes contra a paracocidiodimicose compreendem trs grupos: anfotericina B; sulfadiazina e outros compostos sulfanilamdicos; e os azis com atuao sistmica.

O sucesso da terapia depende tanto do antifngico utilizado, como do grau de disseminao das leses e da capacidade imunolgica do paciente. H ainda um conjunto de outras infeces, como o caso da (a) Cromoblastomicose, doena frequente em entre trabalhadores rurais (b) a esporotricose, micose cutnea ou subcutnea, de evoluo subaguda ou crnica, que costuma afetar a pele e os vasos linfticos prximos ao local da leso. (c) As micoses profundas ou Infeces Fngicas Invasivas (IFIs), que tm-se tornado um importante problema de sade pblica, sobretudo em Unidades de Tratamento Intensivo (UTIs). Entre as espcies importante temos Candida spp., Aspergillus spp e Cryptococcus neoformans. Toxinas Os animais peonhentos compem um grande conjunto de serpentes, escorpies, aranhas, lagartas, abelhas, lagartos, sapos, arraias, moluscos e certas formigas dotados da capacidade de produzir e inocular em suas vtimas uma secreo venenosa. Dada a larga distribuio desses animais particularmente em regies tropicais e subtropicais, o envenenamento por animais peonhentos constitui um problema global e de grande importncia em sade pblica (Gutirrez et al, 2006). Os envenenamentos por serpentes configuram, particularmente, um grave problema de sade pblica devido alta incidncia e a gravidade do envenenamento depende dos diferentes gneros de serpente. Estima-se que no mundo ocorram mais de 500 mil casos de ofidismo e cerca de 130 mil bitos (26%) por ano. Grande parte destes bitos ocorre pela falta do anti-veneno especfico, pelo retardo na sua administrao ou pelo uso incorreto do produto. Assim como ocorre com outras doenas negligenciadas, o envenenamento por estes animais tem recebido pequena ateno das autoridades da sade, da indstria farmacutica e mesmo das agncias de fomento nas diversas partes do mundo. Todavia, o alerta mundial da WHO vem despertando, nas autoridades governamentais e no-governamentais, entidades produtoras de anti-venenos e em grupos de pesquisa, maior interesse pela discusso e busca de solues para essa temtica. O Brasil apresenta fauna peonhenta muito diversa, constituindo um quadro devastador de doena negligenciada. Um estudo recente realizado pelo Centro de Informaes Toxicolgicas do Estado do Rio Grande do Sul (CIT-RS) apontou a ocorrncia de 61.172 notificaes de acidentes no perodo de 1980 2005 s neste estado! O estudo indica que a partir de 1984 ocorreu um aumento excepcional no nmero dos acidentes, chegando, em alguns anos da dcada de 90, a superar o registro de acidentes com medicamentos (Abella et al, 2006).