Farmacologia do Pncreas Endcrino

Caso:
Em seu checkup anual, a Sra. S, de 55 anos de idade, queixa-se de fadiga e mico freqente (poliria), mesmo noite. Relata tambm que est ingerindo grandes quantidades de gua (polidipsia) para saciar a sede. Embora esses sintomas j estejam ocorrendo h algum tempo e agora estejam se agravando, a Sra. S tem dificuldade em lembrar com preciso o momento exato de seu incio. Nega outros sintomas urinrios, como dor durante a mico, presena de sangue na urina, gotejamento e incontinncia. A histria clnica pregressa notvel pela hiperlipidemia de 10 anos de durao. Ambos os pais da Sra. S morreram de coronariopatia no incio da sexta dcada de vida. Ao exame fsico, a Sra. S est moderadamente obesa, porm com aparncia normal sob os demais aspectos. Detecta-se a presena de glicose na urina, porm as protenas e cetonas esto ausentes. O exame de sangue revela nveis elevados de glicose (240 mg/dL), aumento do colesterol total (340 mg/dL) e nvel de HbA1c, uma medida da glicose ligada de modo covalente hemoglobina, de 9,2%. O mdico explica Sra. S que ela tem diabetes melito do tipo II. Nessa doena, o corpo no consegue responder normalmente insulina (resistncia insulina) e incapaz de produzir uma quantidade de insulina suficiente para superar essa resistncia. O mdico discute com a Sra. S a importncia de diminuir a ingesto de calorias e aumentar os exerccios fsicos para melhorar o estado metablico. O mdico tambm prescreve metformina (uma biguanida) para o diabetes.

QUESTES
1.

Quais as aes celulares e moleculares da insulina?

A insulina uma protena de 51 aminocidos, constituda por duas cadeias peptdicas ligadas por duas pontes dissulfeto. Seu nome provm do latim insula (que significa ilha, referindo- se s ilhotas de Langerhans. A insulina liga-se a receptores presentes na superfcie das clulas alvo. Apesar de praticamente todos os tecidos expressarem receptores de insulina, os tecidos que armazenam energia (fgado, msculo e tecido adiposo) expressam nveis muitos mais elevados de receptores de insulina e, por conseguinte, constituem os principais tecidos-alvo da insulina. O receptor de insulina (Fig. 29.4) uma glicoprotena constituda por quatro subunidades ligadas por dissulfeto, incluindo duas su bunidades _ extracelulares e duas subunidades _. Cada uma das subunidades _ composta de um curto domnio extracelular, um domnio transmembrana e uma cauda intracelular que contm um domnio de tirosinocinase. A ligao da insulina poro extracelular do receptor de insulina ativa a tirosinocinase intracelular, resultando em autofosforilao da tirosina na subunidade _ adjacente e em fosforilao de vrias outras protenas intracelulares entre as quais as mais importantes so as protenas-substrato do receptor de insulina (protenas- IRS). As protenas-IRS com tirosina fosforilada recrutam uma variedade de segundos mensageiros proticos, que contm domnios de homologia 2 src (SH2) de ligao de fosfotirosina. A fosfatidilinositol 3_-cinase (PI3-cinase) Tipo IA um desses segundos mensageiros proticos que parecem ser importantes em muitos aspectos da ao da insulina. Embora os detalhes que ligam esses segundos mensageiros dos receptores de insulina aos efeitos metablicos da insulina ainda continuem sendo objeto de pesquisa, os efeitos metablicos da ao da insulina j esto bem estabelecidos: a insulina

2. Qual a etiologia do diabetes melito e em que aspectos o diabetes melito Tipo I difere do diabetes melito Tipo II?
Com freqncia, o diabetes Tipo II diagnosticado pela deteco de nveis de glicemia elevados em testes de triagem de rotina ou, como no caso descrito na introduo, aps a doena se tornar grave o suficiente para causar poliria e polidipsia. Acredita-se que a progresso para o diabetes Tipo II comece com um estado de resistncia insulina. Os tecidos que antes eram normalmente responsivos insulina tornam-se relativamente refratrios ao do hormnio e necessitam de nveis aumentados de insulina para responder de modo apropriado. A base gentica do diabetes Tipo II consiste, provavelmente, numa combinao de predisposio obesidade, resistncia insulina e deficincia das clulas . Os pacientes com diabetes Tipo II que so magros (e sensveis insulina) geralmente exibem uma forte predisposio deficincia das clulas . Com efeito, uma forma de incio precoce do diabetes Tipo II diabetes de incio na maturidade no jovem (MODY) resulta de uma predisposio deficincia precoce das clulas ; em muitos casos, a base molecular dessa predisposio consiste numa mutao herdada em um dos fatores de transcrio especficos das clulas . O diabetes Tipo II leve ou precoce pode manifestar-se em indivduos predispostos em decorrncia de estados em que surge subitamente uma resistncia insulina, como no caso de tratamento com glicocorticides ou gravidez (diabetes gestacional).

3. O que os nveis de glicemia e de HbA1c revelam sobre o diabetes da Sra. S? Existem circunstncias nas quais um dos parmetros pode estar elevado, enquanto outro pode estar normal?

Os nveis de glicemia podem ser avaliados de duas maneiras: de modo agudo, atravs da determinao da glicemia com monitor de glicose, e cronicamente, pela determinao da hemoglobina glicosilada (HbA1c). Em geral, obtm-se um controle estrito, ou manuteno de uma glicemia quase normal, atravs da determinao dos nveis de glicemia trs vezes ao dia, com modificao da dieta e das doses de insulina para manter os nveis de glicemia dentro da faixa normal. Para obter uma estimativa do nvel mdio de glicemia nos vrios meses precedentes, o mdico pode determinar a HbA1c. A glicose no sangue glicosila no-enzimaticamente protenas sangneas; a glicosilao no-enzimtica da hemoglobina nos eritrcitos gera a HbA1c. Como a glicosilao no-enzimtica ocorre numa velocidade proporcional ao nvel de glicose no sangue, e o tempo de sobrevida dos eritrcitos de cerca de 120 dias, o nvel de HbA1c fornece uma estimativa do nvel mdio de glicemia no decorrer dos vrios meses precedentes. Em conseqncia, o valor da HbA1c pode estar elevado em um paciente que, ao mesmo tempo, apresenta nveis normais de glicemia o que significa que, embora o nvel de glicemia esteja agudamente normal, havia elevao crnica dos nveis de glicose nos vrios meses precedentes. O nvel de HbA1c da Sra. S de 9,2% objeto de preocupao, visto que a incidncia de complicaes diabticas crnicas aumenta drasticamente com nveis de HbA1c superiores a 7,5%. Os nveis de HbA1c podem estar enganosamente baixos em pacientes com reduo do tempo de sobrevida dos eritrcitos (por exemplo, pacientes com anemia hemoltica).

4. Alm de aliviar a poliria e a polidipsia, por que importante controlar o diabetes da Sra. S (isto , quais as complicaes agudas e crnicas que podem surgir)?
A ocorrncia de hiperglicemia extrema no diabetes Tipo I ou Tipo II pode causar uma sndrome hiperosmtica, que resulta em alteraes do estado mental e que pode evoluir para convulses, coma e morte. Tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II esto associados a patologia vascular a longo prazo. Essas complicaes crnicas consistem em aterosclerose prematura, retinopatia, nefropatia e neuropatia. Embora os mecanismos exatos ainda no estejam esclarecidos, parece que essas complicaes podem resultar de uma combinao de hiperglicemia, hiperlipidemia e aumento da sinalizao inflamatria no decorrer de muitos anos. Os objetivos no tratamento do diabetes da Sra. S no consistem apenas em melhorar a polidipsia e poliria e em normalizar os valores laboratoriais como propsito final, mas tambm em evitar essas complicaes crnicas graves.

5. Quais os mecanismos de ao dos vrios agentes farmacolgicos utilizados no tratamento do diabetes: inibidores da _-glicosidase, sulfonilurias, meglitinidas, tiazolidinedionas, biguanidas e compostos mimticos do GLP-1? A metformina constitui um tratamento apropriado para a Sra. S?
Os inibidores da _-glicosidase apelidados de bloqueadores do amido so anlogos de carboidratos que se ligam 1.000 vezes mais avidamente do que os carboidratos da dieta s enzimas -glicosidases da borda em escova intestinal. As glicosidases maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase ajudam no processo de

absoro atravs da clivagem dos carboidratos complexos, produzindo glicose. Esses frmacos tambm aumentam a rea de superfcie intestinal para absoro, visto que os carboidratos que teriam sido absorvidos na parte superior do intestino sofrem absoro em quantidades menores em toda a extenso do intestino delgado. Por conseguinte, esses frmacos ajudam a reduzir o pico ps-prandial da glicemia. Os inibidores da -glicosidase so efetivos quando tomados nas refeies, porm no so efetivos quando administrados em outros momentos. O aumento do nvel de glicemia em jejum da Sra. S sugere que, no seu caso, a monoterapia com inibidor da glicosidase provavelmente seria ineficaz. As sulfonilurias estimulam a liberao de insulina das clulas do pncreas, aumentando, assim, a insulina circulante para nveis suficientes para superar a resistncia insulina. Em nvel molecular, as sulfonilurias atuam ao inibir o canal de K+/ ATP da clula na subunidade SUR. As sulfonilurias podem atuar ao deslocar o Mg2+-ADP endgeno, que se liga subunidade SUR1, ativando o canal. As sulfonilurias utilizadas no tratamento do diabetes Tipo II ligam-se com maior afinidade isoforma SUR1 do que SUR2, explicando a sua relativa especificidade para as clulas . A inibio do canal de K+/ATP pelas sulfonilurias funcionalmente semelhante aos eventos moleculares induzidos em condies fisiolgicas no estado ps-prandial, em que o aumento do metabolismo da glicose produz acmulo de ATP intracelular nas clulas , despolarizao da membrana, influxo de Ca2+, fuso das vesculas que contm insulina com a membrana plasmtica e secreo de insulina. A exemplo das sulfonilurias, as meglitinidas estimulam a liberao de insulina atravs de sua ligao subunidade SUR1 e inibio do canal de K+/ATP das clulas . Embora tanto as sulfonilurias quanto as meglitinidas atuem sobre a subunidade SUR1, essas duas classes de frmacos ligam-se a regies distintas da molcula SUR1. A absoro, o metabolismo e o perfil de efeitos adversos das meglitinidas assemelham-se aos das sulfonilurias. As tiazolidinedionas (TZD) constituem uma classe relativamente recente de frmacos orais para o diabetes Tipo II; os dois agentes atualmente disponveis nos Estados Unidos a rosiglitazona e a pioglitazona foram aprovados para uso pela FDA em 1999. As TZD no afetam a secreo de insulina, mas intensificam a ao da insulina nos tecidos-alvo. As TZD so agonistas do receptor de hormnio nuclear, o receptor- ativado por proliferador peroxissmico (PPAR). As identidades dos ligantes endgenos do PPAR ainda no foram elucidadas. A exemplo das TZD, as biguanidas atuam ao aumentar a sensibilidade insulina. O alvo molecular das biguanidas parece ser a proteinocinase dependente de AMP (AMPPK [AMP-dependent protein kinase] que no deve ser confundida com a proteinocinase A). As biguanidas ativam a AMPPK, bloqueando a degradao dos cidos graxos e inibindo a gliconeognese e a glicogenlise hepticas. Os compostos mimticos do GLP-1 constituem a mais recente classe de frmacos desenvolvidos para o tratamento do diabetes. Como GLP-1 um hormnio peptdico com meia-vida circulante curta, houve necessidade de efetuar modificaes moleculares para aumentar a sua bioatividade. A exenatida um anlogo de ao longa do GLP-1 derivado da glndula salivar do monstro-de-gila. Atua como agonista integral nos receptores de GLP-1 humanos.

Com freqncia, os pacientes com diabetes Tipo II particularmente os que so de mais idade e obesos comeam com um agente sensibilizador da insulina, que no predispe hipoglicemia nem a um aumento de peso corporal. Como a Sra. S no parece ter doena renal nem outra contra-indicao para o tratamento com biguanidas, a metformina poderia ser uma escolha razovel. Uma TZD tambm seria um frmaco inicial razovel. Se a monoterapia com metformina ou com uma TZD no diminuir adequadamente o nvel de glicemia e os nveis de HbA1c da Sra. S, pode-se tentar uma associao de ambos os frmacos. Alternativamente, a adio de uma sulfoniluria ao sensibilizador de insulina poderia ser uma escolha razovel.