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30. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC)

NOTA: lo ampliado del Farreras está en cuadros de texto
1) CONCEPTO
Es una neoplasia monoclonal de linfocitos habitualmente B,
La LLC se caracteriza por la estimulación de linfocitos
inmunoincompetentes pequeños, de aspecto maduro y fenotipo B. Las
manifestaciones clínicas se deben a la infiltración progresiva de la
médula ósea, los ganglios linfáticos y otros tejidos por esos linfos, así
como por las alteraciones inmunológicas asociadas a esta enfermedad.
La causa es desconocida y a diferencia de otras leucemias NO existe una
relación clara con la exposición a radiaciones rionizantes o agentes
citotóxicos. La mayor incidencia entre familiares sugiere base genética.
inmunológicamente defectuosos.

2) MECANISMO PATOGÉNICO

Rc. BCR Interacción con el microambiente

MCL-1,bcl-2 (citocinas
CD40L y adhesión a matriz extracelular y

Alteración del
INHIBICIÓN DE LA ciclo celular.
APOPTOSIS

Ausencia de

ACÚMULO DE LINFOCITOS

La mayoría de los linfos neoplásicos están en la fase G0 del ciclo celular, lo

que concuerda con el hecho de que la LLC es más una enfermedad
linfoacumulativa que linfoproliferativa. En los linfosB neoplásicos de esta
enfermedad se hallan grandes cantidades de proteinas de la familia BCL-
2, con potente efecto antiapoptótico, mientras que las proteinas BCL-X
inductoras de la muerte celular están disminuidas.

La interacción de las células leucémicas y microambiente de la

médula ósea a través de diversas citocinas es también fundamental para
que las células leucémicas NO entren en apoptosis.
Es probable que en el cromosoma 13 (13q14) exista un oncogen supresor
que se inactivaría en LLC.
Por otra parte, los casos de progresión de la enfermedad se relacionan con
mutación del gen p53 y deleciones 11q. Asimismo, en algunos casos hay
mutaciones del gen de la ataxia-telangiectasia (ATM)
.
El 50% de los casos presenta mutaciones en los genes de las IgV,
mientras que el 50% restante NO. Esto condiciona un comportamiento
clínico-evolutivo distinto:
Presencia de mutación gen IgV: estable y de buen pronóstico
No mutación gen IgV: agresivo y de mal pronóstico.

HEMATOLOGIA 30 1
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3) GENERALIDADES
• Leucemia crónica más frecuente (30-40% de las leucemias).
• Incidencia variable con: es la forma más frecuente en
ancianos.
Edad: 3/105 habitantes/año en < 65 años
19,7/105 habitantes año > 65 años
Geografía: 3-10% de las leucemias en p. orientales
• edad mediana: 65 años. (10-15% menores 50)
• ligero predominio masculino (1,5:1)
• no clara relación con agentes ionizantes
• Curso clínico heterogéneo
• 85 – 90 % pacientes actuales se diagnostican en estadio A
• factores genéticos: LLC familiar

4) DIAGNÓSTICO CRITERIOS IWCLL

• Linfocitosis absoluta mantenida > 4 semanas > a 5 x 109 / l.
• Inmunofenotipo característico:
Coexpresión de antigenos T (CD5) y B (CD19, CD20)
clonalidad kappa ó lambda.
IgS de baja intensidad (IgM ó IgM+IgD), CD23 +, FMC7 –
En condiciones normales los linfos expresan cadenas ligeras
kappa y lambda, porque existen varios clones linfocitarios. Por
el contrario, cuando aparecen linfomas B solo existe un clon
tumorla que se expande, por lo que SOLO existen cadenas
ligeras o kappa o lambda, lo cual implica características de
malignidad.
• Infiltración en médula ósea > 30%

Sangre Médula ósea

periférica

5) SUBGRUPOS DE LLC: pregunta MIR

Mutaciones IgVH

JV
AUSENCIA JV PRESENCIA
• predominio (origen“postgermin
varones al”)
• morfología atípica • distribución similar
• enfermedad ambos sexos
avanzada
HEMATOLOGIA 30 • morfología típica 2
• curso agresivo • curso indolente
• expresión de • deleción 13q14
CD38 • menor necesidad de
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Excepción: expresión

Cuando existen mutaciones en el gen variable de las cadenas

pesadas de Ig si aparece un antígeno que estimula 1 linfo B, el
linfo lo reconoce y genera mutaciones en la región variable para
producir la Ig que tenga mayor especificidad por el Ag y así
destruirlo, y esto origina céls con mutaciones.
En cambio, en el grupo en que no existen mutaciones, las células
son capaces de reconocer los Ag y ser estimuladas por ellos, pero
no mutan para conseguir crear Ig más específicas y no existen
mutaciones por lo que las células quedan en espera, y
paradójicamente esto implica una enfermedad más agresiva.

6) ESTADO MUTACIONAL DE IgVH

Hamblin TJ, et al. Blood 1999

En esta gráfica se representa la característica anteriormente citada

por la que las CÉLULAS CON IgV mutada (linea de arriba en la
gráfica) presentan una forma más estable y de mejor pronóstico,
como lo demuestra el hecho de que los individuos afectos tienen una
mayor supervivencia y un menor número de recaídas o eventos. NO
MUTACIÓN: MUEREN ANTES.

7) CORRELACIÓN IgVH-CD28

HEMATOLOGIA 30 3
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8) CITOGENÉTICA: las alteraciones más importantes son las

2 primeras.

CITOGENÉTICA FISH SOUTHERN

FRECUENCIA
Trisomía 12 15-25% 30-35%
Deleción 10-20% 40% 42%
13q14
deleción 6-10% 13-20%
11q22-24
deleción 6q21- 3-20% -
23
deleción 10% 10-20%
17p13.1
t 5% 5-8%
(11;14)(q13;q3
2)
t AISLADOS -
(14;19)(q32;q1
3)
deleción - -
1414q22-24

Esto es importante porque existen alteraciones genéticas hasta en

el 80% de los casos. Se estudian por hibridación in situ FISH
porque es una técnica más reproducible, y porque a diferencia de
en la Leucemia Aguda, las células de la LLC no crecen
espontáneamente tras estimulación y por ello es mejor FISH.
Las alteraciones que afectan al cromosoma 11 y cromosoma 17
son de MAL PCO. El cromosoma 17 contiene el gen p53 que es un
gen supresor, que al mutar convierte a las células en inmortales,
porque es el gen regulador de la apoptosis.

HEMATOLOGIA 30 4
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9) ESTADÍOS CLÍNICOS

CLASIFICACIÓN DE RAI
La clasificación es útil en la leucemia linfocítica crónica (LLC) para predecir el
ESTADI DEFINICIÓN SUPERVIVENCIA
pronóstico y también para estratificar a pacientes con el fin de lograr comparación de
O interpretación de resultados de tratamiento específicos. La anemia y la
0 Liinfocitosis
trombocitopenia enprincipales
son las sangre periférica
variables de pronóstico adverso. >120
I Linfocitosis + adenopatías 85
II Sistema de clasificación
Linfocitosis Rai
+ hepato/esplenomegalia 65
Estadio 0
III Linfocitosis + anemia (Hb <11g/dl) 24
IV LLC en Linfocitosis + trombopenia
estadio 0 se caracteriza (plaquetas
por linfocitosis < (>15.000/mm3) sin
absoluta
24
9
100x10
adenopatía, /L)
hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.
CLASIFICACIÓN DE BINET
Estadio I
ESTADIO DEFINICIÓN SUPERVIVENCIA
A < 3 regiones ganglionares afectas ausencia >120
LLC en estadio I se caracteriza por una linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin
de trombopenia
hepatoesplenomegalia, anemiay/o anemia
o trombocitopenia.
B ≥3 regiones ganglionares afectas ausencia 50
Estadio II de trombopenia y/o anemia
C anemia (Hb <10g/dl) o trombopenia < 24
LLC en estadio II se caracteriza
100x10 9
/L por una linfocitosis absoluta ya sea con
hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta.

Estadio III

LLC en estadio III se caracteriza por una linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina
<11 g/dL) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas.

Estadio IV

LLC en estadio IV se caracteriza por una linfocitosis absoluta y trombocitopenia

(<100.000/mm3) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin
estas.

HEMATOLOGIA 30 5
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Clasificación Binet

Estadio clínico A*

LLC en estadio A se caracteriza por la ausencia de anemia o

trombocitopenia y menos de tres áreas de implicación linfoide (estadios Rai
0, I, y II).

Estadio clínico B*

LLC en estadio B se caracteriza por la ausencia de anemia o

trombocitopenia con más de tres áreas de implicación linfoide (estadios Rai
I y II).

Estadio clínico C

LLC en estadio C se caracteriza por anemia o trombocitopenia

independientemente del número de áreas con aumento de volumen
linfoide (estadios Rai III y IV).

* [Nota: las áreas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal y bazo.]

La clasificación Binet integra el número de grupos nodales complicados con

la enfermedad, con la insuficiencia de médula ósea. Su beneficio principal
se deriva del reconocimiento de una forma predominantemente esplénica
de la enfermedad, la cual puede tener un mejor pronóstico que en la
clasificación Rai, y del reconocimiento que la presencia de anemia o
trombocitopenia tiene un pronóstico similar y no merece un estadio
separado. Ninguno de los sistemas separa las causas inmunes de las
causas no inmunes de la citopenia. Pacientes con trombocitopenia o
anemia o ambos como resultado de infiltración de la médula ósea
extensiva y producción deteriorada (Rai III/IV, Binet C) tienen un pronóstico
más precario que los pacientes con citopenias inmunes. El International
SIEMPRE HAY QUE FIJARSE EN LOS VALORES ABSOLUTOS PARA
DETERMINAR LA LINFOCITOSIS EN EL HEMOGRAMA, NUNCA EN LOS
RELATIVOS!!!

10)CLÍNICA
•Diagnóstico: 50 – 60 % de los casos: diagnóstico casual
40 – 50% restante: astenia, aparición de
adenopatías
o infecciones de repetición.
Presencia de sintomatología B ocasional
•Exploración física: 40% adenopatías rodaderas, simétricas
bilaterales, 20-30% esplenomegalia,
hepatomegalia
•Infiltración linfoide tisular: excepcional
•Complicaciones: infecciones de repetición, fenómenos
autoinmunes (AHAI, aplasia serie roja) Transformación, segundas
neoplasias
• Laboratorio:
Linfocitosis absoluta entre 10-150 x 109/L

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Morfología: linfocitos pequeños, cromatina madura (en

acumulos o grumele), escaso citoplasma, fragilidad que
genera unas sombras conocidas como manchas de
Gumprech
Inmunofenotipo: CD5+, CD19+, CD20+, CD22 IFD, Igsm
débil, clonalidad kappa o lambda, CD23 +
Alteraciones cromosómicas (FISH) en un 80%
Anemia 10-15%
Plaquetopenia
Hipogammaglobulinemia 20-60%: predispone a contraer
infecciones.

11)DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
ENFERMEDAD
Leucemia Prolinfocítica
Tricoleucemia
COMENTARIOS
- Linfocitosis extremas (> 100 x 109/L)
con abundantes prolinfocitos (> 55%)
- SmIg intensa, FMC7 +, CD23-
- 14q+ o t(11;14)(q13;q32)
- Morfología típica de tricoleucocito
- SmIg intensa,
CD25/CD11c/CD103,CD123 +
- Formas variantes: leucocitosis, CD23
Y CD 5 -

Linfomas foliculares leucemizados - Morfología centrofolicular

Linfoma de células del manto
Otros síndromes linfoproliferativos
12)FACTORES
PRONÓSTICOS
- SmIg intensa, CD10/CD22 +, CD5 –
- t(14;18)(q23;q32) en el 80%
- SmIg intensa, CD5+, CD23 negativo
- t(11;14)(q13;q32)
- Expresión de Ciclina D1
- De origen B: linfoma marginal
esplénico, linfoma linfoplasmocitoide
(macroglobulinemia de Waldenström)
- De origen T: leucemia prolinfocítica,
Síndrome de Sézary, leucemia de
linfocitos grandes granulares.
FACTORES

85 - 90% de los pacientes

se diagnostican en
PACIENTE
estadio A (0) Edad
BIOLOGIA TUMORAL
Necesidad de factores Carga tumoral (LDH,b2)
Sexo
que discriminen: Comorbilidad Cinética (TDL)
1.Progresión (necesidad Estado general Biología tumoral
de tratamiento)
2.Respuesta al PRONÓSTICOS
tratamiento
3.Supervivencia

TRATAMIENTO
Esquema terapéutico
Respuesta

HEMATOLOGIA 30 7
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a. FACTORES PRONÓSTICOS CLÁSICOS

PARÁMETRO FAVORABLE DESFAVORABLE
ESTADIÓ CLÍNICO
Rai 0 I, II, III, IV
Binet A B, C
Patrón infiltración No difuso difuso
medular
Cifra de leucocitos ≤50 > 50
(109/L)
Porcentaje de ≤10 > 10
prolinfocitos (%)
Tiempo duplicación ≥ 12 meses < 12 meses
linfocitaria (TDL)

b. FACTORES PRONÓSTICOS RECIENTES

PARÁMETRO FAVORABLE DESFAVORABLE
Estado mutacional Mutado No mutado
IgVH
Citogenética Normal, del 13q14 del11q, del 17p13
LDH y Normales Elevados
b2microglobulina
TK y CD23 Normales elevados
CD38 Negativa positiva
ZAP-70 Negativa positiva
LPL/ADAM29 <1 1

Factores pronósticos: Citogenética

HEMATOLOGIA 30 8
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Döhner , N Engl J Med 2000

La utilización de estos marcadores para estratificar los pacientes en los ensayos

clínicos, para ayudar en la evaluación de la necesidad de terapia y para ayudar
a seleccionar el tipo de terapia, continua evolucionando. Con el fin de verificar y
establecer el papel de estos marcadores pronósticos, existen ensayos clínicos en
curso. Todavía no existen análisis multivariables grandes para probar la fuerza
relativa de estas variables pronósticas.
Overall survival in 220 patients with CLL according to ZAP-70 expression as
Entre otrosbyfactores
detected pronósticos tenemos:
flow cytometry
• Mutación de gen de la cadena pesada, región variable de la
inmunoglobulina (IgV • H).Estadio
El hallazgo de undenúmero
(ver Sistema significativo
clasificación de
Rai y Clasificación Binet más
mutaciones en esta región está
arriba. relacionado con la supervivencia media
que excede los 20 a 25 años. La ausencia de mutaciones está
relacionada con una supervivencia media de 8 a 10 años.
• Período de duplicación linfocítica (duplicar el conteo de glóbulos
blancos en exceso en un año implica un diagnóstico favorable).
• ZAP-70. ZAP-70 ha sido propuesta como sustituta del estado mutacional.
La positividad al ZAP-70, en los pacientes que no han sido tratados con
• β-2-microglobulina (concentraciones altas implican un pronóstico
anterioridad y que son asintomáticos (>30%) está relacionada con una
supervivencia más desfavorable de (6–10 años), mientras que un ZAP-70
negativo se relaciona con una mediana de supervivencia de más de 15
años. Una evaluación de estos marcadores llevada a cabo en un estudio
aleatorio de quimioterapia con base en la fludarabina no logró mostrar
diferencia alguna en cuanto a las tasas de respuestas, duración de la
respuestas, supervivencia sin evolución, o supervivencia general.

•Anomalías cromosómicas mediante hibridización fluorescente in situ

(FISH, por sus siglas en inglés). Las anomalías cromosómicas FISH
estuvieron relacionadas con el pronóstico tanto en estudios prospectivos
como retrospectivos y con el tiempo se ha visto evolución clonal. 13q- es
favorable (con una mediana de supervivencia general [SG] de 17 años,
en un estudio).[ La trisomía 12 y 11q- tienen pronósticos menos
favorables (con una mediana de SG de 9 a 11 años en un estudio).[ En
particular 17p se relaciona con la mutación p53 y con tasas de
respuestas precarias, además de una corta duración de respuesta a las
opciones terapéuticas estándares17p- está relacionado, en un estudio,
con el pronóstico más desfavorable (con una mediana de supervivencia
de 7 años).[] La combinación de una citogenética adversa como la 11q- o
17p- (indicando
HEMATOLOGIA 30 un pronóstico más precario) con la negatividad de ZAP- 9
70 (indicando un mejor pronóstico) en los mismos pacientes, dio como
resultado un pronóstico más precario. Estos hallazgos hacen énfasis en la
necesidad de llevar a cabo estudios en los que se combinen estos
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13)ABORDAJE TERAPÉUTICO
1. Indicación de tratamiento
2. Intención de tratamiento
3. Armamento terapéutico:
• primera línea
• enfermedad refractaria o recaída

⇒ Esquemas clásicos
tratamiento inicial versus diferido

Respuest
as Paliació
completa

<
• clorambucil
• fludarabina/2-CDA
• fludarabina/2-CDA en
combinación
• fludarabina en combinación +
MoAb
• trasplante de progenitores 70%
• nuevas terapéuticas
¿curación
?

1. CRITERIOS DE INICIO DE TRATAMIENTO

• Los pacientes en estadio A NO SE TRATAN hasta que haya
signos
de enfermedad activa
•presencia de signos de actividad de enfermedad:

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Síntomas generales (fiebre, sudoración y pérdida de

peso)
Adenopatías o esplenomegalia de gran tamaño
(estadio B)
Descenso progresivo de Hb y plaquetas (estadio C)
Infecciones de repetición
Tiempo de duplicación linfocitaria inferior a 6 meses
Leucocitosis rápidamente progresiva
• mediana supervivencia: 6-10 áños

2. LINEAS TERAPÉUTICAS
A. ESQUEMAS CLÁSICOS
a. Agentes alquilantes.

Clorambucil: tratamiento standard de 1ª línea

dosis variables: continua (4-8 mg/m2/d)
intermitente (15-30 mg/m2 cada
dos semanas
tasa de respuestas 60-70% RC < 10%
dosis altas: más respuestas
Clorambucil + prednisona:
dosis: clorambucil 0,4 mg/kg días 1-2+ 40 mg/m2/d días
3-6.
aumenta el % de respuestas respecto a CLR
no aumenta la supervivencia

b. Agentes alquilantes en combinación

o Sin antraclinicas: CVP, CAP

o con antraclinicas: CHOP
.Empleados en enfermedad activa
. CHOP versus COP: mayor porcentaje de respuestas y
supervivencia con las antraciclinas en enfermedad
avanzada (French cooperative group Br J Haematol
1989)
. Estudios randomizados frente a clorambucil: NO MAYOR
SUPERVIVENCIA FRENTE A CLR.

B. ANÁLOGOS DE LAS PURINAS

•Agente único O •En combinación
a. Fludarabina: Monofosfato de fludarabina:

•análogo del nucleósido de adenina soluble y resistente a la

desaminación intracelular de la adenosin deaminasa.
•A nivel intracelular se fosforila a fludarabina trifosfato
•Mecanismo de acción:
Inhibe la actividad de la ribonucleotido reductasa y de la DNA
polimerasa y ligasa inhibición de la síntesis de DNA
• Efecto: activación de la apoptosis.

HEMATOLOGIA 30 11
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•Dosis agente único:

25 mg/m2/día/EV durante 5 días
50-60 mg/m2/d VO durante 5 días (biodisponibilidad 50%)
•Efectos secundarios:
Mielosupresión: neutropenia, trombopenia
Inmunosupresión: favorece las infecciones oportunistas víricas Y
protozoos (VHS y PCP)
Otros: nauseas y vómitos, rash, diarrea, etc.

•Fármaco de 1ª línea:
80% de respuestas globales, 20-30% RC
Supervivencia mediana: 63 meses
Probabilidad de respuesta disminuye con: la edad, presencia 17p-,
enfermedad resistente, tratamiento previos.
Permite obtener respuestas moleculares (20%): posibilita la
utilización de fuente de progenitores “no contaminada”
•Fármaco de 2ª línea:
40-50% de respuestas.
DE ELECCION EN ENFERMEDAD RESISTENTE O EN
RECAIDA
Fludarabina versus agentes alquilantes

Rai et al, N Eng J Med 2000

C. INTENSIFICACIÓN Y TPH TRANSPLANTE ALOGÉNICO

HEMATOLOGIA 30 12

Autólogo Seguimiento 28 meses

Alogénico Seguimiento 40 meses
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El transplante alogénico podría llegar a ser curativo porque se ve

una meseta o plateau al final de la gráfica, en la que dejan de haber
eventos o muertes, está estabilizado.
En pacientes jóvenes con signos de mal pronostico puede plantearse
el transplante. Debe realizarse en gente menor 50 años porque es
muy agresivo y existe mucha mortalidad peritransplante (en el caso
del transplante completo). Esto es un problema, porque la mayoría
de los pacientes de LLC tienen entre 65-70 años.
USO TRANSPLANTE AUTÓLOGO:
Solo indicado en enfermedad quimiosensible, y cuando han
alcanzado remisión completa. No cura, pero prolonga la
supervivencia.
USO TRANSPLANTE ALOGÉNICO
Sí que resulta en la curación de algunos enfermos pero conlleva una
elevada mortalidad relacionada con el transplante.
Ahora existe una nueva posibilidad: MINITRANSPLANTE: es mejor
tolerado, y es la opción de tto en LLC porque puede ser tolerado
hasta los 70 años, por ser menos tóxico.

D. ANTICUERPOS MONOCLONALES
a. Anti-CD20 (“rituximab”): dirigido contra el antígeno CD20
• buena tolerancia
•Probada eficacia en LNH folicular y CGD
• Mecanismo de acción múltiple: citotoxicidad dependiente del
Complemento e inducción de apoptosis.

 Como agente único: ESCASO PORCENTAJE DE RESPUESTAS

PROBLEMA:
En pacientes hiperleucocitósicos puede producir una lisis celular
rápida que condiciona un síndrome de liberación de citocinas.

 Rituximab en asociación.
•asociación con fludarabina: aumenta el porcentaje de RC
clínicas y moleculares:
administrado en el día 1 previo a la fludarabina es más
efectivo que administrado posteriormente RC 47 % VS 28 %)
administrado junto a fludarabina/ciclofosfamida: efecto
SINERGICO permite obtener un 66 % de RC y un 59% de
remisiones moleculares entre estos.

b. Anti-CD52 (“alemtuzumab”): dirigido contra el antígeno

CD52.Presente en linfocitos B y T
•efectivo en LLC refractarias
•activo fundamentalmente en MO y SP
•activo incluso en formas con alteración de p53

• NUEVAS TERAPÉUTICAS
14)OTROS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON
EXPRESIÓN LEUCÉMICA

HEMATOLOGIA 30 13
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•Leucemia prolinfocítica B:
Proliferación de linfocitos de tamaño intermedio, con nucleolo.
Leucocitosis con linfocitosis, esplenomegalia y escasas
adenopatías
Mala respuesta al tratamiento
• Leucemia de células peludas (Tricoleucemia”)
pancitopenia y esplenomegalia
células con prolongaciones a modo de “pelos”
fosfatasas ácidas + que se inhiben con tartrato
buen pronóstico con análogos de purinas (2-CDA,
pentostatina)
• linfoma linfoplasmocitoide: forma tisular de Waldenström
• linfoma esplénico de la zona marginal.

HEMATOLOGIA 30 14