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FARMACOGENTICA E FARMACOGENMICA.

EVIDNCIAS DE COMO A GENTICA PODE INFLUENCIAR A EFICCIA DE FRMACOS E A BUSCA POR NOVOS ALVOS FARMACOLGICOS
RENATA F. PESSA 1,2 FLVIO E. NCUL1 FRANOIS NOL 2 1. 2. CEGEL - Clnica So Vicente, Rua Joo Borges, 204, Gvea, Rio de Janeiro. CEP: 22451-100 Departamento de Farmacologia Bsica e Clnica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Instituto de Cincias da Sade, Ilha do Fundo, 21.941-590, Rio de Janeiro, RJ.

Autor responsvel F. Noel. E-mail: fnoel@pharma.ufrj.br

INTRODUO As reaes adversas a medicamentos (RAMs) constituem um problema importante na prtica do prossional da rea da sade. Sabe-se que essas reaes so causas signicativas de hospitalizao, aumento do tempo de permanncia hospitalar e at mesmo de bito (Einarson, 1993). Estima-se que a prevalncia das RAMs seja na ordem de 1,5 a 15% e que as reaes adversas graves ou fatais variem de 0,4 a 2% (Salvia et al., 1999; VENULET & HAM, 1996). Nos Estados Unidos, por exemplo, as RAMs foram responsveis por mais de 100.000 bitos, em 1994, e, atualmente, so responsveis por 5% de todas as admisses hospitalares (PIRMOHAMED & PARK, 2001). As RAMs e a possibilidade de ocorrer interaes medicamentosas so respostas que, muitas vezes, esto relacionadas variabilidade gentica individual. Esta variabilidade passou a ser estudada, mesmo antes que as tcnicas modernas de biologia molecular permitissem determinar a carga gentica individual de receptores e enzimas metabolizadoras, pois j se observava diferenas nas respostas a frmacos, as quais estavam relacionadas a diferenas tnicas. A susceptibilidade ao lcool por determinados grupos tnicos, por exemplo, foi observada, h mais de cem anos. Hoje em dia, j sabido que a baixa incidncia de alcoolismo entre japoneses, chineses e coreanos est relacionada a um polimorsmo da enzima aldedo desidrogenase (ALDH). Esta enzima catalisa a oxidao do acetaldedo no fgado e em outros rgos e responsvel por produzir sintomas agudos da sensibilidade ao lcool, mesmo aps doses reduzidas deste. Dados bioqumicos, imunoqumicos e moleculares dos genes indicam uma mutao estrutural no gene da enzima de ALDH I responsvel pela perda da sua atividade cataltica (GOEDDE & AGARWAK, 1987).

Os primeiros relatos farmacogenticos documentados, portanto, associavam uma reposta humana a frmacos a uma determinada raa ou etnia. Alf Alvind e colaboradores observaram, durante a Segunda Guerra Mundial, que aproximadamente 10% dos soldados afro-americanos e apenas um pequeno nmero de soldados caucasianos desenvolviam uma crise hemoltica aguda, ao receber uma dose mdia de primaquina ou de outros frmacos antimalricos quimicamente relacionados. Mais tarde foi mostrado que esta sensibilidade era causada por uma decincia da glicose-6fosfato desidrogenase (G6PD), a qual alterava o metabolismo do eritrcito (MEYER, 2004). A variao gentica entre populaes foi observada tambm atravs da toxicidade de alguns frmacos, como por exemplo, do tuberculosttico isoniazida. A eliminao deste frmaco depende principalmente de acetilao, envolvendo acetil CoA e a enzima N-acetiltransferase. O polimorsmo do gene NAT2 est relacionado presena de capacidades acetiladoras distintas entre diferentes grupos tnicos, com uma prevalncia de acetiladores lentos variando de 10-20% entre japoneses, 50-60% entre caucasianos e 90% entre a populao do norte da frica (STRAKA & BENSON, 2004). Assim, o risco de toxicidade causada pela decincia de metabolizao da isoniazida varia em diferentes populaes. Outra alterao importante de metabolismo observada em populaes europias, onde cerca de 1 em 3.000 indivduos falha em inativar o suxametnio, um bloqueador neuromuscular, que rapidamente hidrolisado pela colinesterase plasmtica, com conseqente reduo da meia-vida. Nestes indivduos se observa um prolongamento da paralisia muscular induzida pelo frmaco e conseqente aumento do risco de apnia (KALOW & GUNN, 1957). Nos judeus ocidentais, a incidncia desta resposta bem maior (9-11%)

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sendo esta falha de metabolizao devido presena de um gene recessivo, o qual origina um tipo anormal da enzima butirilcolinesterase. Por outro lado, anomalias genticas podem estar na origem de sndromes como a hipertermia maligna que acomete cerca de 1:14.000 a 1:200.000 pacientes submetidos a anestesia geral. Classicamente, ela ocorre por uma excessiva liberao de Ca2+ do retculo sarcoplasmtico nos portadores de uma mutao no gene que codica o receptor da rianodina (gene RYR1 do cromossomo 19), aps a exposio a anestsicos gerais halogenados (como, por exemplo, o halotano), bem como por relaxantes musculares despolarizantes, tal qual a succinilcolina (MCCARTHY, 2004). Terminologias Antes de abordar o tema propriamente dito deste artigo, ns pareceu til abordar a espinosa questo da terminologia, sem ter a pretenso de propr aqui denies. 1. FARMACOGENTICA E FARMACOGENMICA A Farmacogentica pode ser considerada como a cincia que examina as bases genticas das variabilidades individuais, observadas nas respostas teraputicas a tratamentos farmacolgicos (SHI et al, 2001)). Em uma recente reviso sobre o tema (WEINSHILBOUM & WANG, 2004), a farmacogentica foi denida como o estudo do papel da hereditariedade na variao individual ao efeito de um frmaco (denio stricto senso, baseada nas origens da disciplina). Para esses autores, a convergncia atual dos avanos em farmacogentica e do desenvolvimento rpido do genoma humano resultou na evoluo da farmacogentica e sua transformao na Farmacogenmica, disciplina mais abrangente, que se dedica, tambm, ao uso do genoma humano na descoberta de novos alvos teraputicos. Esta evoluo esta levando a comunidade cientca a um entusiasmo crescente para a aplicao da Farmacogenmica na prtica clnica. Assim sendo h controvrsia sobre a distino a ser feita ou no entre Farmacogentica e Farmacogenmica. Nota-se que a distino arbitrria e que os dois termos so freqentemente usados de forma intercambivel (EVANS & RELLING, 1999). 2. RAA E ETNIA Os termos raa e etnia so muitas vezes usados como sinnimos, embora haja diferena, cuja importncia depende muito do ponto de visto considerado, antropolgico ou geneticista, por exemplo. Na lngua portuguesa (dicionrio Koogan-Houaiss), o termo raa comumente usado para denir uma sucesso

de ascendentes e descendentes de uma famlia, um povo ou uma gerao/grupo de indivduos cujos caracteres biolgicos so constantes e passam de uma gerao para outra (identidade essencialmente biolgica, gentica, portanto). J o termo etnia usado para denir um grupo de famlias em uma rea geogrca varivel, cuja unidade repousa na estrutura familiar, econmica e social comum e na cultura comum (identidade essencialmente antropolgica portanto). Nota-se que existem controversas no meio acadmico quanto s denies conceituais, especialmente para os pesquisadores que militam na rea, o que no o caso dos autores do presente artigo. Para o fundador da Farmacogentica, os termos etnia e raa eram ambos usados, de forma ambgua, havendo evoluo nos critrios adotados para classicao cada vez mais gentica (portanto racial) dos indivduos: at pouco tempo, os grupos tnicos (ou raciais) eram denidos pela localizao geogrca e aparncia, freqentemente somente pela cor da pele, s vezes, adicionalmente, pela linguagem. Atualmente, so as diferenas genticas entre as populaes que so os fatores cienticamente determinantes (KALOW et al, 2001). De fato, vericou-se que, a nvel individual, o valor de parmetros fsicos como cor da pele, cor e textura dos cabelos e formato do nariz e dos lbios (Cor) no constituem um bom prognstico da origem gentica dos brasileiros (portuguesa vs africana), estimada atravs de marcadores moleculares (PARRA el at, 2003). Um outro estudo sobre a formao gentica da populao brasileira (ABE-SANDES et al, 2004) analisou a variao do cromossomo Y, exclusivamente masculino e, do DNA mitocondrial, considerado um dos indicadores mais precisos da herana materna. O estudo revelou que 90% das linhagens paternas da populao branca do pas so de origem europia (portanto, apenas um em cada dez brasileiros brancos teria um ascendente paterno negro ou ndio) e que 60% das linhagens maternas no Brasil, apresentam uma distribuio bastante uniforme quanto s origens geogrcas: 33% de linhagens amerndias, 28% de africanas e 39% de europias (logo, seis em cada dez teriam ascendncia negra ou ndia). Portanto, no Brasil, o estudo de identicao de genes relacionados a patologias e/ou para descoberta de novos alvos teraputicos deve ser um processo muito individualizado e no pode ser direcionado a um grupo populacional. Alm da origem gentica, diferenas entre populaes podem tambm ser causadas por inuncias ambientais como estado nutricional, alimentao e diferenas culturais (KALOW et al, 2001), conforme estudo do impacto dos fatores ambientais sobre a prevalncia da hipertenso entre brancos e negros pode ter sido subestimados at ento (COOPER et al, 2005).

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A gentica da Farmacogentica O genoma humano possui 23 pares de cromossomos, contendo 30.000 - 40.000 genes que so formados por 3 bilhes de pares de bases (nucleotdeos). Estima-se que 99,99% do genoma humano seja idntico entre todos os indivduos. As diferenas no genoma humano so chamadas mutaes, quando raramente encontradas na populao (incidncia menor que 1% da populao) e polimorsmos quando mais comuns. Mais de 1,4 milhes de polimorsmos de nucleotdeos nicos (SNP Single Nucleotide-polymorphis, foram identicados na seqncia inicial do genoma humano, sendo 60.000 deles na regio codicadora dos genes. Alguns desses polimorsmos tm sido associados a mudanas no metabolismo ou efeito de frmacos e alguns esto agora sendo usados para predizer a resposta clnica (COOPER et al, 2005). Inuncias de polimorsmos genticos sobre o metabolismo dos frmacos Numa determinada populao, respostas anormais a medicamentos podem ocorrer devido s peculiaridades farmacocinticas ou farmacodinmicas, decorrentes de um polimorsmo gentico (COOPER et al, 2005; EDWARDS, 1997). A maior fonte de variabilidade farmacocintica se deve polimorsmo gentico de enzimas participando do metabolismo de frmacos. O metabolismo usualmente converte frmacos em metablitos que so mais solveis e conseqentemente mais facilmente excretados, bem como pode converter pr-frmacos em compostos terapeuticamente ativos ou mesmo formar metablitos txicos. As reaes metablicas de frmacos so classicadas em reaes de fase I (oxidao, reduo e hidrlise) e em reaes de fase II, que so reaes de conjugao (acetilao, glucoronidao, sulfatao e metilao) (KALOW & SPIELBERG, 1991). 1. Farmacogentica das reaes de fase I As enzimas do citocromo P450 (CIP) so hemoprotenas responsveis pelo metabolismo oxidativo de grande nmero de compostos endgenos e exgenos e que formam uma superfamlia de enzimas relacionadas. Existem mais de 30 famlias de CIP metabolizadoras de frmacos em humanos e todas possuem variaes genticas. No que diz respeito metabolizao de frmacos, as trs principais famlias de enzimas do citocromo P450 so as CIP1, CIP2 e CIP3. Na tabela 1, so mencionadas as principais CIP afetadas por polimorsmo gnico resultando em reaes adversas.

Tabela 1. Polimorsmos nos genes do citocromo P450 envolvidos em reaes adversas (GILMAN, 1996).
Enzima P450 CIP1A2 CIP2C9 CIP2C19 CIP2D6 CIP3A4 Exemplos de reaes adversas associadas a alelos variantes das enzimas P450 Antipsicticos dicinesia tardia Warfarina hemorragia; Fenitona toxicidade heptica; Tolbutamina hipoglicemia Diazepam sedao prolongada Metoprolol taquicardia; Nortriptilina confuso mental; Opiides dependncia Epidofolotoxinas leucemia

A multiplicidade do gene CIP2D6 tem sido relacionada ao fato de alguns indivduos apresentarem uma resposta teraputica inadequada a certos frmacos, devido ao seu metabolismo ultra-rpido. Embora a existncia de mltiplas cpias do gene CIP2D6 ocorre com pouca freqncia entre norte-europeus, ela presente em cerca de 4 a 10 % da populao norte americana e 29 % de populaes do leste africano. A existncia de polimorsmo no gene CIP2D6 gera diferentes fentipos de metabolizao (metabolizadores lentos e rpidos) de frmacos como morna, dextrometorfano, metoprolol e nortriptilina (Figura 1).

Figura 1. Relaes gentip-fentipo do polimorsmo do CIP2D6. Os fentipos associados e suas freqncias em populaes caucasianas so atribudas subpopulaes, que foram determinados pela razo metablica urinria de debrisoquinina e 4-hidroxi-debrisoquina. MR=12,6 o ponto de interrupo entre os indivduos com metabolismo lento, como resultado de um decrscimo ou ausncia de atividade da CYP2D6, e indivduos com metabolismo intenso ou intermedirio. Para possuir a mesma concentrao plasmtica do antidepressivo nortriptilina, metabolizadores lentos necessitam apenas de uma frao da dose utilizada pelos metabolizadores rpidos. Adaptado de MEYER UA, 2004, com permisso.

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Outro exemplo de polimorsmo afetando o metabolismo de fase I diz respeito ao metabolismo do frmaco antineoplsico uorouracil. Em meados dos anos 80, muitos pacientes desenvolveram uma toxicidade fatal no sistema nervoso central aps tratamento com doses padres de uorouracil. Estes pacientes demonstraram ter uma decincia hereditria da diidropirimidina desidrogenase, uma enzima que metaboliza o uorouracil e pirimidinas endgenas, associada presena de alelos variantes para o gene que codica a enzima (PIROHAMED & PARK, 2003). 2. Farmacogentica das reaes de fase II Estudos de clonagem molecular demonstraram que existem dois genes da N-acetiltransferase em humanos, NAT1 e NAT2. O polimorsmo gentico comum responsvel pela variabilidade no metabolismo da isoniazida envolve o gene NAT2 e existem diferenas tnicas quanto freqncia deste polimorsmo. No leste asitico, a maioria dos indivduos de acetiladores rpidos enquanto as populaes brancas contm nmeros aproximadamente iguais de acetiladores rpidos e acetiladores lentos. Pelo fato da eliminao da isoniazida depender principalmente da acetilao, que envolve acetil CoA e N-acetiltransferase, indivduos que acetilam lentamente podero apresentar efeitos txicos relacionados acumulao dos frmacos, como o caso da hepatotoxicidade induzida por isoniazida nestes indivduos. O fentipo de acetilador lento ou rpido controlado por um nico gene recessivo associado a uma baixa atividade da acetiltransferase heptica. A acetiltransferase tambm importante no metabolismo de outros frmacos, incluindo a hidralazina, procainamida e vrias sulfonamidas. Os frmacos tiopurnicos, mercaptopurina e azatiopurina (pr-frmaco que convertido em mercaptopurina in vivo) so antimetablicos purnicos usados clinicamente como imunossupressores e para tratar neoplasias, como a leucemia linfoblstica em crianas. As tiopurinas so metabolizadas em parte por S-metilao catalisada pela enzima tiopurina S-metiltransferase (TPMT). H vinte anos, foi descrito que a populao branca poderia ser separada em trs grupos com base no nvel de atividade da TPMT das clulas vermelhas e outros tecidos (WEINSHILBOUM, 2003). Pacientes com baixos nveis de atividade para a TPMT podem ser tratados com frmacos tiopurnicos, mas apenas em pequenas doses, de forma que a toxicidade induzida pelo frmaco possa ser evitada. H evidncias de que em pacientes com altos nveis de atividade da enzima, a eccia de frmacos tiopurnicos reduzida, possivelmente porque estes frmacos so rapidamente metabolizados (Figura 2).

Nota-se que existem grandes diferenas nos tipos e nas freqncias dos alelos da TPMT entre grupos tnicos (Tabela 2). Tabela 2. Farmacogentica das reaes de fase II.
Enzima metabolizadora N-acetiltransferase 2 Tiopurina Smetiltransferase Catecol O-metiltransferase Freqncia do fentipo variante responsvel pelo metabolismo lento 52% entre americanos brancos 17% de japoneses ~ 1 em 300 brancos ~ 1 em 2500 asiticos ~ 25% dos brancos Frmacos metabolizados Isoniazida Hidralazina Procainamida Mercaptopurina Azatiopurina Levodopa Efeito do polimorsmo Aumento do efeito Aumento do efeito (toxicidade) Aumento do efeito

Fonte: WEINSHILBOUM, 2003.

Polimorsmos genticos de alvos farmacolgicos Diferenas genticas podem tambm ter efeitos indiretos sobre a resposta frmacos, que no dependem de diferenas metablicas. Um exemplo de resposta a frmacos dependentes de polimorsmo gentico foi observado no tratamento da asma. Um dos alvos no tratamento sintomtico da asma a ativao de receptores 2 adrenrgicos por agonistas seletivos, os quais levam ao relaxamento da musculatura lisa brnquica e conseqentemente broncodilatao. O polimorsmo gentico do adrenoreceptor 2 (codicado pelo gene ADRB2) pode alterar o processo de transduo de sinal desses receptores. Trs SNPs no gene ADRB2

Figura 2. Farmacogentica da Tiopurina S-Metiltransferas (TPMT). Nvel de atividade do TPMT em clulas vermelhas de 298 indivduos brancos adultos randomicamente selecionados. TPMTL e TPMTH so alelos que resultaram clinicamente em baixos e altos nveis de atividade, respectivamente. Retirado de Weinshilboum (KUEHL et al, 2001), com permisso.

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tm sido associados a uma alterao do nvel de expresso, acoplamento ou dessensibilizao do receptor 2 adrenrgico. Indivduos que possuem uma ou mais cpias do alelo variante que contenha o aminocido glicina no lugar de arginina na posio 16, possuem uma resposta cerca de trs a cinco vezes menor ao agonista adrenrgico. Estes resultados foram correlacionados a um aumento da taxa de down regulation do receptor, induzida pelo agonista, mas sem nenhuma diferena na atividade transcripcional ou translacional no gene ou na ligao do agonista. Em contraste, um segundo polimorsmo afetando a posio 19 do peptdeo afeta a translocao, mas no a transcrio, do receptor com um decrscimo de 50% no nmero de receptores associados ao alelo variante. A presena simultnea desta mutao poderia resultar em uma baixa expresso e em um aumento da down regulation de um outro receptor funcionalmente normal, privando os pacientes que carreiam tais alelos dos benefcios da broncodilatao efetiva como uma contramedida paliativa da hiperatividade da via area. Interessantemente, no h evidncia de que um dos alelos variantes encontrados esteja associado a uma prevalncia ou incidncia da referida doena (LENNARD et al, 1990). A inibio da sntese de leucotrienos, outra opo no tratamento da asma, tem sido inecaz em uma pequena frao de pacientes que carreiam apenas alelos no-selvagens da 5-lipoxigenase. Essas variaes allicas tm sido associadas a um decrscimo da atividade transcripcional do gene e, portanto explicaria a observao clnica de que na presena de uma reduzida atividade da 5-lipoxigenase a inibio farmacolgica menos efetiva (LENNARD et al, 1990). Variaes genticas em transportadores de ons tambm podem possuir uma funo importante na predisposio de efeitos txicos produzido por frmacos, em alguns pacientes. Uma mutao no KCNE2, o gene de uma subunidade de membrana integral que conta com a HERG para formar canais de potssio, foi identicado em um paciente que apresentou arritmia cardaca, aps receber o antibitico claritromicina. Variaes adicionais do KCNE2 tm sido associados com o desenvolvimento de um aumento do intervalo QT aps terapia com sulfametoxazol-trimetroprim, sendo o sulfametoxazol um inibidor de canais de potssio. Pelo fato dos variantes KCNE2 ocorrerem em cerca de 1,6 % da populao e o efeito desta variao na ao de frmacos poder provocar bito de pacientes, essas variaes so excelentes candidatos para estratgias no campo da farmacogentica visando a preveno de srios efeitos txicos induzidos por frmacos (LENNARD et al, 1990). O polimorsmo gentico no gene da apoliprotena E (APOE) parece ter um papel importante na reposta ao tratamento da doena de Alzheimer. Em um estudo do

tratamento da doena de Alzheimer com tacrina, 83% dos pacientes sem nenhum alelo e*4 APOE mostraram melhora na resposta total e na resposta cognitiva aps 30 semanas, comparadas com 40% de pacientes com apenas um alelo e*4 (EVANS, 2003). A base molecular para a associao entre o gentipo da APOE e a eccia da tacrina ainda no foi elucidada, mas tem sido descrito que o gentipo APOE e*4 poderia ter efeito sobre a disfuno colinrgica presente na doena de Alzheimer que no seria responsiva, portanto, terapia com inibidores da acetilcolinesterase como a tacrina (POIRIER et al, 1995). Diferenas genticas podem explicar no somente diferenas entre pessoas quanto eccia de frmacos, mas tambm quanto ocorrncia de efeitos adversos. Um exemplo clssico fornecido pela associao entre variaes de seqncia molecular do rRNA 12S, um gene mitocondrial, e a ototoxicidade induzida por aminoglicosdeos. A mutao que est associada a ototoxicidade de uma seqncia do rRNA 12S humano similar ao gene rRNA 12S da bactria onde se liga o aminoglicosdeo. Como em outros exemplos, a presena da mutao 12S rRNA per se no possui efeito patolgico. Polimorsmos genticos envolvidos na insucincia cardaca Na insucincia cardaca, foram identicados alguns polimorsmos em genes responsveis pela decodicao dos receptores adrenrgicos, os quais podem inuenciar a resposta teraputica, o prognstico ou o risco de desenvolvimento da insucincia cardaca (TAYLOR & BRISTOL, 2004). Um polimorsmo importante foi identicado para o receptor adrenrgico 1, onde uma mutao pontual de um aminocido resulta em maior dessensibilizao por situaes de estimulao crnica e maior resposta inibio com metoprolol, o que poderia ter efeitos protetores na insucincia cardaca crnica. Em um estudo com 184 pacientes com insucincia cardaca idioptica, demonstrouse que a presena deste polimorsmo est associada a uma maior sobrevida (BORJESSON et al, 2000). Outro polimorsmo importante foi identicado no gene da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina), o qual consiste na insero (I) ou deleo (D) de uma par de bases, resultando nos gentipos DD, ID ou II (Rigat et al, 1990). A presena de um gentipo DD em pacientes com insucincia cardaca esta associado maiores dilataes ventriculares aps infarto do miocrdio e pior prognstico (MCNAMARA et al, 2001). No entanto, a interao entre os diversos polimorsmos e sua inuncia na resposta teraputica ao uso de beta-bloqueadores ou de outras intervenes ainda no foram avaliados de forma a permitir seu uso e valorizao no contexto clnico.

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Polimorsmo Gentico e Ensaios Clnicos O uso de populaes mais homogneas geneticamente pode diminuir o nmero de participantes e o tempo requerido para completar um estudo clnico, ao diminuir a variabilidade interindividual. neste sentido, importante reconsiderar os parmetros usados para determinar a raa de uma pessoa, tradicionalmente considerada na estraticao de voluntrios, sendo provavelmente mais eciente o uso de marcadores genticos e no de caractersticas fsicas, como visto no caso particular da populao brasileira (vide denio de raa e etnia). Alm disso, a seleo e o recrutamento de voluntrios baseados no gentipo poderia aumentar as chances de sucesso de novos frmacos, porm com espectro de aplicao mais estreita j que seria restrito a uma determinada populao, o que tambm necessitaria de um controle ps-comercializao mais intenso para evitar a generalizao do seu uso, no devidamente avaliado na populao heterognea (ALCALDE & ROTHSTEIN, 2002). Embora ainda no se tenha iniciado estudos clnicos baseados em gentipos, o FDA aprovou a indicao do medicamento chamada BiDil (dinitrato de isossorbida+hidrala zina), para o tratamento de insucincia cardaca congestiva, em negros. A autorizao para a produo do BiDil havia sido negada pela FDA em 1997 aps a realizao de testes clnicos que indicaram um baixo ndice estatstico de reverso dos quadros de insucincia cardaca, quando se considerava todos os voluntrios. Entretanto, os mesmos testes indicavam que o medicamento seria mais ecaz em indivduos negros, o que motivou, em 2004, uma nova srie de testes que revelaram um ndice de 43% de reduo na mortalidade de pacientes negros vtimas de ataques cardacos. A explicao seria a de que os negros com insucincia cardaca teriam quantidades menores de cido ntrico no organismo, ao contrrio de outras raas. Assim como no caso do Bidil, foi tambm indicada a utilizao do Cozaar (losartan) de modo preferencial para pacientes de uma raa, no caso os brancos. Isto porque o estudo LIFE mostrou que as menores taxas de morbidade e mortalidade cardiovasculares apresentadas pelo COZAAR, quando comparado ao atenolol, no se aplicavam pacientes negros com hipertenso e hipertroa ventricular esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de forma ecaz a presso arterial (JULIUS et al, 2004). Para um paciente especco, a escolha por um tratamento medicamentoso deveria ser um processo muito mais criterioso, sobretudo se considerarmos a multidiversidade gentica existente em certas populaes, como a brasileira (COOPER et al, 2005). Neste caso, o ideal seria se realizar exames genmicos apropriados para avaliar a adequao e a validade do tratamento.

Aspectos ticos da farmacogenmica possvel que a farmacogenmica leve a criao de novos grupos de pessoas baseados nas suas respostas frmacos, surgindo assim novas minorias com possibilidade de discriminao caso alguns destes grupos sejam julgados como sendo de tratamento mais difcil ou mais caro. Portanto, a criao de terapias personalizadas embasadas em novos indicadores (genticos) pode levar a novos tipos de discriminao, alm da antropolgica baseada na raa/etnia, o que levanta novos desaos ticos. Estas diferenciaes que se tornaro visveis com a popularizao da farmacogenmica vo obrigar os pases a criar leis especcas quanto utilizao dos resultados deste mapeamento gentico. Em termos ticos, precisa-se estabelecer mecanismos adequados para a coleta e o armazenamento do DNA do paciente, alm de garantir segurana e sigilo dos dados. Apesar destas diculdades e dos impasses legais que possivelmente surgiro, espera-se que a farmacogentica propicie um mecanismo para reduzir o empirismo atual e os riscos da farmacoterapia, graas as possibilidades prticas da farmacologia individualizada baseada no mapeamento gentico. Em 1996, foi criada a Comisso Nacional de tica em Pesquisa (CONEP), atravs da Resoluo 196/96 (BRASIL, 2006), com a funo de implementar as normas e diretrizes regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos, no Brasil. Esta Comissso, atravs da Resoluo CNS 340/04, regulamentou as diretrizes para anlise tica e tramitao de projetos de pesquisa na rea da gentica humana. Os protocolos de pesquisa com este propsito devem prever mecanismos de proteo dos dados visando evitar a estigmatizao e a discriminao de indivduos, famlias ou grupos, alm de regulamentar o uso de dados genticos humanos coletados em pesquisa com determinada nalidade, apenas com o consentimento prvio do indivduo doador ou seu representante legal e mediante a elaborao de novo protocolo de pesquisa, com aprovao do Comit de tica em Pesquisa (CEP - organizados nas instituies onde as pesquisas so realizadas). A crescente identicao de genes relacionados a doenas tem resultado em acordos sobre regulao e cdigos prticos em todo o mundo (THOMAS, 2004). Porm, ainda se fazem necessrias mudanas para construir uma regulamentao abrangente da gentica que proteja o individuo sem desencorajar as pesquisas clnicas neste novo campo do saber. O futuro da farmacogentica Analisar geneticamente um indivduo e prever sua resposta a um determinado frmaco diminuir o risco de resposta indesejvel frente ao uso do mesmo. As possibi-

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lidades de aplicao da farmacogentica/farmacogenmica so amplas e incluem a identicao de novos alvos teraputicos, a otimizao dos protocolos de farmacologia clnica, o desenvolvimento de testes genticos para a escolha de frmacos, a reviso de esquemas posolgicos e o desenho individual de frmacos. Frente a esses novos desaos, uma rede nacional de farmacogentica/farmacogenmica (REFARGEN, 2005) foi recentemente criada no Brasil. Esta rede, formada por pesquisadores distribudos nas cinco regies do pas, tem como objetivos a criao de um arquivo de dados farmacogenmicos para a populao brasileira, a promoo da interao cientca entre os membros da rede e o incentivo pesquisa de frmacos direcionados gentica da populao brasileira (SUAREZ-KURTZ, 2004).

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