Avances neurobiolgicos en el trastorno de estrs postraumtico

Pilar Alejandra Siz Martnez, Alfredo Calcedo Ordoez y Manuel Bousoo Garca PALABRAS CLAVE: Trastorno de estrs postraumtico, sistema glutamatrgico, sistema noradrenrgico, sistema serotonrgico, eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo (KEYWORDS: Post-traumatic stress disorder, glutamatergic system, noradrenergic system, serotonergic system, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, hypothalamicpituitary-thyroid axis) Resumen El trastorno de estrs postraumtico (TEPT) es un trastorno crnico e incapacitante, para el cual slo existen, hasta la fecha, tratamientos parcialmente efectivos. Un mejor conocimiento y profundizacin en las bases psicobiolgicas de este trastorno, puede constituir una herramienta de gran ayuda a la hora de pretender liberar a los pacientes de sentimientos o comportamientos que pertenecen al pasado. Las bases biolgicas del TEPT representaran las consecuencias a largo plazo de un fallo del organismo para recuperarse de una situacin traumtica o las consecuencias biolgicas que ocurren en respuesta a recuerdos de sucesos que no estn ocurriendo en tiempo real. Por su naturaleza, la biologa del TEPT es diferente de la biologa del estrs, ya que se trata de un proceso que ocurre despus de que la situacin de estrs deja de estar fsicamente presente. Por tanto, tres cuestiones fundamentales seran conocer por qu se produce un fallo del organismo a la hora de retornar al estado pretraumtico, averiguar por qu en algunos individuos se produce recuperacin y en otros no y, por ltimo, conocer el papel que juega la vulnerabilidad previa en el desarrollo de este trastorno. En el momento actual existen evidencias que sugieren que la disregulacin de los sistemas glutamatrgico, noradrenrgico, serotonrgico y de determinados sistemas neuroendocrinos juegan un papel fundamental en la patologa del TEPT. Esos cambios biolgicos van a producir alteraciones estructurales y funcionales que se manifestarn como sntomas (tales como flashbacks e hiperarousal) clsicamente asociados con el TEPT. Abstract Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a chronic and disabling disorder for which current treatments are only partially effective. A greater knowledge of the psychobiological background of this disorder is necessary in order to be able to allow patients to live in the present with freedom from feelings or behaviours that belong to the past. The biological bases of PTSD could represent the long term consequences of a failure of the organism to recover from a traumatic event, or the biological consequences which occur in response to memories of events that are not currently taking place. The biology of PTSD is different from that of stress, as PTSD appears when the stressful situation is not physically present Three fundamental questions which needs to be asked are: 1. Why does the organism fail at the time of the return to the

pretraumatic state? 2. Why do some individuals recover and others do not? 3. What is the role of previous vulnerability in the development of this disorder? Data suggests that biological dysregulation of the glutamatergic, noradrenergic, serotonergic, and certain neuroendocrine systems plays a fundamental role in the pathology of PTSD. These biological changes cause structural and functional brain abnormalities that manifest as symptoms (flashbacks and hyperarousal) classically associated with PTSD.

INTRODUCCION En el trastorno de estrs postraumtico (TEPT) existen alteraciones biolgicas similares a las observadas en la respuesta al estrs (1). Sin embargo, algunas de las alteraciones encontradas en el TEPT no parecen responder al modelo de estrs habitual (1). En el momento actual existen evidencias que sugieren que la disregulacin de los sistemas glutamatrgico, noradrenrgico, serotonrgico y de determinados sistemas neuroendocrinos juegan un papel fundamental en la patologa del TEPT. A continuacin se resumirn los hallazgos ms importantes existentes en cada una de dichas reas.

ESTUDIO DE SISTEMAS DE NEUROTRANSMISION. 1. SISTEMA GLUTAMATERGICO Y GABAERGICO. Existe una amplia evidencia que pone de manifiesto que los sistemas glutamatrgico y gabargico juegan un papel importante en la psicobiologa del TEPT. El glutamato, principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central (SNC), acta al menos sobre tres subtipos de receptores, dos de los cuales tienen gran importancia en la psicobiologa del TEPT (el N-metil-D-aspartato VNMDA- y el cido -amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propinico VAMPA-). El AMPA est ligado al proceso de la percepcin, mientras que la codificacin de la memoria de trabajo requiere la activacin de ambos, AMPA y NMDA. El cido -aminobutrico (GABA) ejerce sus efectos a travs de su unin al receptor GABA-A (el receptor ms abundante del cerebro), que inhibe la activacin de la mayora de las neuronas. Tanto a nivel cortical como subcortical, el glutamato estimula los receptores AMPA y NMDA, que, en paralelo, propician que las interneuronas gabargicas liberen GABA. Por tanto, la liberacin de glutamato y GABA ocurre a la vez y el fino balance entre la funcin excitadora del glutamato y la inhibidora GABA evita un excesivo nivel de transmisin excitadora que podra tener consecuencias adversas. Las consecuencias de un estrs extremo posiblemente son mediadas por una regulacin a la baja (down-regulation) del sistema gabargico, que permite una excesiva activacin del sistema glutamatrgico que a su vez provoca un almacenamiento de la memoria de trabajo (2). Se ha hipotetizado que el TEPT es consecuencia de una excesiva estimulacin del sistema NMDA, que desencadenara un excesivo flujo de iones Ca2+ en las neuronas postsinpticas que podra generar recuerdos profundamente arraigados (posible mecanismo de gnesis de los flashbacks). Por otra parte, los iones Ca2+ son excesivamente txicos para las clulas y pueden provocar citoxicidad y muerte celular, lo cual podra explicar la prdida celular detectada en el TEPT. A su vez, anomalas en la inhibicin gabargica podran generar un incremento de la conciencia, o respuesta, al estrs (3). Otras

explicaciones propuestas estn relacionadas con la liberacin, durante la reexperimentacin de recuerdos traumticos, de benzodiacepinas endgenas productoras de ansiedad que actan sobre receptores gabargicos (4). Si esta hiptesis fuera cierta, un antagonista de receptores benzodiacepnicos, como el flumacenilo, podra tener efectos beneficiosos en el tratamiento del TEPT (3).

2. SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO La activacin del Sistema Nervioso Simptico (SNS) juega un importante papel en la respuesta del organismo al estrs o ante situaciones amenazantes. Ante condiciones de extremo ests el SNS se dispara como una unidad con el fin de maximizar la movilizacin y utilizacin de energa. 2.1. Catecolaminas 2.1.1. Estudios en orina de 24 horas (tabla 1) La mayora de investigaciones se centran en la excrecin urinaria media durante 24 horas de noradrenalina. En este sentido, diversas investigaciones han demostrado su elevacin en pacientes veteranos de combate, al ser comparados con controles sanos (5-6) o con otros pacientes psiquitricos (7) y en mujeres con historia de abuso sexual durante la infancia (8). Pitman y Orr (9), comunican que el nivel medio de noradrenalina en veteranos de combate sin TEPT es estadsticamente equivalente al de veteranos con TEPT, sugiriendo que las alteraciones en la excrecin de noradrenalina pueden estar ms en funcin del trauma que del propio TEPT. De hecho, la media de excrecin de noradrenalina en ambos grupos fue comparable con los niveles que Yehuda et al (5) observaron en veteranos de combate con TEPT. Y, Mellman et al (10) no encuentran diferencias en la secrecin urinaria de noradrenalidna y su principal metabolito, el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), entre veteranos de combate con TEPT y controles sanos, si bien ambos grupos difieren en la secrecin nocturna y diurna de MHPG, haciendo pensar en una posible relacin entre alteraciones del sueo y una actividad noradrenrgica aumentada durante la noche en pacientes con TEPT. Por otra parte, Davidson y Baum (11) refieren elevaciones de la frecuencia cardaca en reposo, presin arterial y noradrenalina urinaria en personas que viven dentro de las 5 millas de la planta nuclear de Three Mile Island, independientemente de que padezcan TEPT o no. Por otra parte, la excrecin urinaria de dopamina (5-6), as como de su metabolito, el cido homovanlico VHVA- (6), est elevada tanto en pacientes ingresados (5), como en pacientes ambulatorios (5-6). Estos hallazgos estn en consonancia con la reciente evidencia de una hiperactivacin del sistema dopaminrgico central inducida por el estrs (12-13). As, algunos sntomas del TEPT entre los que se incluye ansiedad generalizada, ataques de pnico, hipervigilancia, respuesta exagerada de alarma y alteraciones en la memoria y atencin podran estar ligadas a una hiperactividad del sistema dopaminrgico (12). 2.1.2. Niveles plasmticos de catecolaminas (tabla 2) Los niveles basales de noradrenalina en plasma, en lneas generales, no son capaces de diferenciar entre pacientes con TEPT y sujetos control (14-16). Sin embargo, Yehuda et al (17), encuentran que en veteranos de combate afectos de TEPT, se detectan unos niveles de noradrenalina plasmtica significativamente superiores a los detectados en veteranos afectos de TEPT y depresin comrbida, a los detectados en pacientes con depresin mayor y a los detectados en controles sanos. No obstante, esos cuatro grupos no difieren en los niveles plasmticos del principal metabolito de la noradrenalina, el MHPG. Por otra parte, Spivak et al (6), refieren, un incremento de la concentracin de noradrenalina en plaquetas, en grupo de veteranos de guerra israeles con diagnstico de TEPT al ser comparados con un grupo control de voluntarios sanos. Quizs uno de los

hallazgos ms relevantes de este estudio consiste en detectar un incremento del cociente NE/5-HT en las plaquetas de los pacientes con TEPT. Lo cual puede poner de manifiesto, que ambos sistemas, noradrenrgico y serotonrgico juegan un papel relevante en el TEPT. Varios hechos parecen apoyar esta hiptesis. Por un lado, estudios preclnicos indican que el incremento de la neurotransmisin serotoninrgica puede disminuir la actividad noradrenrgica neuronal, as la estimulacin del rafe dorsal inhibe la estimulacin del locus coeruleus (18). Adems, existe un estudio clnico que demuestra que la fluvoxamina (un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina VISRS-) es capaz de bloquear el efecto ansiognico inducido por la yohimbina (19). Por ltimo, se ha sugerido que el efecto terapetico de los ISRSs, puede ser debido no slo a su accin sobre la neurotransmisin serotonrgica, sino tambin a la inhibicin secundaria del sistema noradrenergico (20).

2.1.3. Rreceptores catecolaminrgicos El estado funcional de los receptores 2 puede proveer informacin acerca de los efectos a largo plazo de las alteraciones de la neurotransmisin catecolaminrgica. Dos estudios, uno realizado en veteranos de guerra (21) y otro en nios traumatizados (22), encuentran un menor nmero de lugares de unin 2-adrenrgicos en las plaquetas de las personas con TEPT, en comparacin con el grupo control. Perry et al (23), sugieren que la elevacin crnica de catecolaminas circulantes podra ser responsable de una regulacin a la baja (downregulation) o un descenso del nmero de receptores disponibles. Esa reduccin en el nmero de receptores disponibles puede representar una respuesta adaptativa a la sobreestimulacin provocada por el agonista. 2.1.4. Tests de estimulacin (tabla 3) En estos tests, el sujeto bien es expuesto a un estmulo externo que recuerda al trauma o bien se le administra una sustancia exgena y posteriormente se recogen las respuestas comportamentales, fisiolgicas y neuroendocrinas consecuentes a tales estmulos. La realizacin de este tipo de estudios pone de manifiesto, en lneas generales, la existencia de respuestas diferentes entre pacientes y controles tanto cuando son expuestos a estmulos externos (14-15), como cuando son expuestos a la administracin de sustancias exgenas tales como lactato (24), clonidina (25), yohimbina (26-28) y [F18]2-fluoro-2-desoxiglucosa ms yohimbina (29). Esas respuestas diferenciales parecen apoyar la hipersensibilidad noradrenrgica detectada en los pacientes con TEPT.

3. SISTEMA SEROTONERGICO La serotonina (5-HT), en humanos, parece desempear un papel fundamental en la regulacin de la agresin, impulsividad y el humor (30). Alteraciones de dichos afectos y comportamientos son frecuentes en pacientes que han vivido acontecimientos traumticos y desarrollado un TEPT, lo cual sugiere que alteraciones en la regulacin de la serotonina pueden desempear un papel en dicho trastorno. Por otra parte, la serotonina participa en la modulacin de la liberacin de corticoides ante el estrs, mediante el incremento de la secrecin de factor liberador de corticotropina (CRF) (31). Arora et al (32) refieren un descenso significativo de la captacin plaquetaria de seotonina en pacientes con TEPT en comparacin con controles y con pacientes con TEPT que adems presentan criterios de depresin mayor comrbida. Por el contrario,

Weizman et al (33), no son capaces de replicar esos hallazgos en pacientes varones afectos de TEPT. Posteriormente, Spivak et al (6), refieren un descenso de la concentracin de 5-HT en plaquetas, en un grupo de veteranos de guerra israeles con diagnstico de TEPT al ser comparados con un grupo control de voluntarios sanos. Por otra parte, la meta-clorofenilpiperazina (mCPP) Vun agonista mixto de receptores 5HT-, es capaz de inducir flashbacks y ataques de pnico en un grupo de veteranos de guerra afectos de TEPT, lo que sugiere un incremento de la sensibilidad de receptores serotonrgicos en esta subpoblacin (27). Los mismos autores (27), tambin observaron que el subgrupo de pacientes (31%) que era sensible a la estimulacin con mCPP difera de los que eran sensibles a la estimulacin con yohimbina, sugiriendo que desde el punto de vista neuroqumico existiran dos subgrupos de pacientes con TEPT: uno con una sensibilizacin del sistema serotonrgico y otro con una sensibilizacin del sistema noradrenrgico. De igual modo, existe evidencia de eficacia, al menos parcial, de los inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina (ISRSs) en el tratamiento de determinados sntomas del TEPT (ver captulo de tratamiento), lo cual est a favor de la involucracin de la serotonina en este trastorno. Prximos estudios podrn determinar si los pacientes con TEPT sensibles a mCPP o yohimbina responden de modo diferente a los ISRSs.

4. EJE HIPOTALAMICO-HIPOFISO-ADRENAL En personas normales el estrs estimula la produccin de factor liberador de corticotropina (CFR) y otros neuromodulares por parte del hipotlamo, que consecuentemente generan la liberacin de corticotropina (ACTH) y cortisol, por parte de la hipfisis y de las glndulas adrenales, respectivamente. Dichas hormonas regulan su propia liberacin mediante un feed-back negativo. 4.1. Estudios basales (tabla 4) En lo que respecta a la excrecin urinaria de cortisol los resultados obtenidos por los estudios existentes son discrepantes. Aunque varios trabajos sugieren que estos pacientes tienen una excrecin urinaria de cortisol inferior a la de otros pacientes psiquitricos y a la de individuos control (34-38), tambin existen otros que refieren valores incrementados de cortisol urinario en estos pacientes (9, 39-41). Un dato bastante consistente en pacientes con TEPT es la existencia de una hipersecrecin de CRF (42-43) pero, paradjicamente, sta se acompaa de un descenso de los niveles basales de cortisol plasmtico (44-45) y de un incremento del feedback negativo del eje hipotalamo-hipfiso-adrenal. Una de las primeras explicaciones dadas ante los bajos niveles de cortisol detectados en el TEPT fue la de una adaptacin crnica del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal al estrs. En tales condiciones de adaptacin crnica, sera lgico encontrar unos niveles de CRF disminuidos y, sin embargo, como ya se ha comentado, la concentracin en lquido cefalorraqudeo de CRF es ms elevada en pacientes con TEPT que en voluntarios sanos (42, 46). La presencia de bajas concentraciones de cortisol en personas que sobreviven a acontecimientos traumticos es un hecho que parece ir en contra de la idea de que el estrs (y los sntomas psiquitricos) podran asociarse con elevadas concentraciones de cortisol. Una de las cuestiones que podemos plantearnos es cuando, en el curso de la adaptacin al trauma, se detectan por vez primera las bajas concentraciones de cortisol. En los estudios mencionados con anterioridad, las concentraciones de cortisol se obtienen meses, aos o incluso dcadas despus de la exposicin al estresor. Este hecho ha llevado a algunos investigadores a hipotetizar que las bajas concentraciones de cortisol detectadas en

TEPT podran reflejar una adaptacin crnica del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal. La hiptesis anteriormente mencionada lleva implcita la posibilidad de que si la concentracin de cortisol se hubiese medido en el momento de sufrir el acontecimiento traumtico, podra haber sido elevada, sobre todo en aquellos sujetos que posteriormente desarrollan problemas psiquitricos o TEPT. En este sentido es interesante tener en cuenta los hallazgos realizados por Bourne et al (47), que determinaron la concentracin urinaria de metabolitos del cortisol (17hidroxicorticosteroides) en soldados de la guerra de Vietnam, antes del ataque enemigo. En contra de la teora del estrs que prodra hacer pensar que los niveles de cortisol deberan ser elevados, los investigadores encontraron concentraciones inferiores de dicho metabolito en esos soldados en comparacin con personas normales. Este estudio pone, por tanto, de manifiesto que ante situaciones extremadamente traumticas las concentraciones de cortisol pueden ser inferiores a las normales. Dos estudios prospectivos y longitudinales realizados recientemente aportan nuevos datos. En el primero (48), se miden los niveles de cortisol en personas que acuden a un servicio de urgencias en las primeras horas (generalmente 1 2 horas) tras haber sufrido un accidente de coche. Posteriormente, a los 6 meses, dichas personas fueron evaluadas con el fin de determinar presencia o ausencia de trastorno psiquitrico. En las personas que desarrollaron un TEPT, la respuesta del cortisol inmediatamente despus del accidente fue significativamente ms baja que la de aquellos que posteriormente desarrollaron una depresin mayor y los niveles de cortisol de los que no desarrollaron ningn trastorno psiquitrico se situaron en una posicin intermedia. Estos resultados sugieren que las alteraciones en el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal de los pacientes con TEPT estn presentes desde las primeras horas tras el acontecimiento traumtico. Otro estudio (49), revela que mujeres con antecedentes de violacin o asalto tienen niveles de cortisol relativamente ms bajos, inmediatamente tras el acontecimiento traumtico, que las mujeres controles. Por tanto, los niveles de cortisol posteriores a un acontecimiento traumtico podran ser influidos por factores que preceden al trauma. Lo cual, es importante, ya que sugiere que podra predecirse quien va a desarrollar un TEPT a partir de la respuesta aguda (niveles de cortisol) al acontecimiento traumtico. Tambin podra ser posible que algunas respuestas que aparecen en los momentos posteriores al evento traumtico desaparecieran posteriormente, con el desarrollo del TEPT, poniendo de manifiesto que el TEPT es una enfermedad con una biologa progresivamente cambiante. Shalev et al (50), observaron una frecuencia cardaca media, inmediatamente tras el acontecimiento traumtico, significativamente ms elevada en las personas que desarrollaron TEPT tras 4 meses de seguimiento (el 23.4% de 86 personas que acudieron a un servicio de urgencias tras sufrir un acontecimiento traumtico en el que no sufrieron ningn tipo de dao fsico). La frecuencia cardaca del grupo que desarroll TEPT permaneci ms elevada en la primera semana del seguimiento, sin embargo, posteriormente, entre los meses 1 y 4 no se observaron diferencias entre ambos grupos (los que posteriormente desarrollaron TEPT y los que no).

Este hecho (asociacin al posterior desarrollo de TEPT de bajos niveles de cortisol y de frecuencia cardaca elevada), resulta interesante, sobre todo, si se tiene en cuenta el papel que las interacciones del SNS y del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal juegan en el estrs. As, normalmente, en situaciones de estrs los niveles de cortisol podran inhibir el sistema adrenrgico. Pudiera ser que determinadas personas expuestas a un acontecimiento traumtico experimentaran una mayor elevacin de su frecuencia

cardaca en los momentos siguientes al trauma porque el cortisol es incapaz de inhibir esa respuesta. La incapacidad del cortisol para contener la respuesta del SNS tambin puede dar lugar a fallos en la normal consolidacin del recuerdo. De hecho, existen evidencias de que las catecolaminas, sobre todo la adrenalina, incrementa la consolidacin del recuerdo en ratas (51). Ese efecto parece estar modulado, al menos en parte, por esteroides adrenales, ya que la extirpacin de las glndulas adrenales en animales les hace ms sensibles al efecto de la adrenalina en la consolidacin del recuerdo (52). Adems, cuando a esos animales se les administran glucocorticoides exgenos, se hacen menos sensibles a los efectos incrementadores del recuerdo mediados por la adrenalina (53). Otra cuestin de inters es determinar si estas personas tienen niveles bajos de cortisol incluso antes del acontecimiento traumtico, o si, por el contrario, son otros los motivos que llevan a que en ellas se desarrollen respuestas anmalas ante acontecimientos traumticos. En este sentido, se ha demostrado que los niveles de cortisol son bajos en los hijos de supervivientes del Holocausto (54), adems los hijos de supervivientes del Holocausto tiene un riesgo 3 veces mayor de desarrollar TEPT que los correspondientes controles (55), el riesgo de padecer TEPT es superior en hijos cuyos padres padecen TEPT crnicamente, que en los que no lo padecen de modo crnico (56). Por otra parte, los bajos niveles de cortisol se dectectan tanto en descendientes que padecen TEPT, como en descendientes de alto riesgo (hijos de padres con TEPT) que no han estado expuestos a acontecimientos traumticos y que por tanto no han podido desarrollar un TEPT. 4.2. Receptores de glucocorticoides en linfocitos (tabla 5) Los efectos fisiolgicos y comportamentales del cortisol dependen de su capacidad para unirse a receptores glucocorticoides. Esos receptores se encuentran situados en el citosol de las clulas. Una vez que el cortisol se ha unido al receptor, el complejo esteroide-receptor se introduce en el interior del ncleo celular. Dicho proceso inicia la transcripcin de ARNm y la sntesis de protenas que modifica la estructura y funcin de las clulas (57). El cortisol ejerce sus acciones unindose a dos tipos diferentes de receptores: los mineralcorticoides (MR o tipo 1), o los glucocorticoides (GR o tipo 2). La afinidad de los MR por el cortisol es aproximadamente 10 veces mayor que la de los GR, por tanto, los MR estn ocupados por cortisol en condiciones basales, mientras que los GR empiezan a ocuparse tras estrs y en el pico circadiano. Se piensa que los GR estn implicados en la retroalimentacin negativa que se produce tras el incremento de cortisol debido al estrs. Dado que los linfocitos de sangre perifrica poseen receptores de glucocorticoides similares a los hallados a nivel cerebral, su estudio puede reflejar aspectos de la regulacin perifrica y central del cortisol (58-59). En depresin mayor, el nmero y sensibilidad de receptores GR en linfocitos es inferior al normal (35). De este modo, aunque en la depresin mayor existe un incremento de la concentracin de cortisol, el decremento de la sensibilidad de los receptores puede dar lugar a una atenuacin de los efectos biocomportamentales de los esteroides. Ese fenmeno se conoce con el nombre de resistencia glucocorticoide (60). Esta resistencia explica por qu los pacientes con depresin y niveles de cortisol muy elevados no muestran evidencia de trastornos endocrinolgicos como el sndrome de Cushing. Yehuda et al (35, citado en 45, 61), encuentran un mayor nmero de receptores glucocorticoideos en veteranos de guerra con TEPT que en otros pacientes psiquitricos o controles sanos. Esos hallazgos son consistentes con las observaciones de bajos niveles de cortisol halladas en TEPT, ya que los bajos niveles circulantes de una hormona o neurotransmisor usualmente se asocian con una regulacin al alza (upregulation) o incremento del nmero de receptores. Yehuda et al (citado en 45), tambin refieren que el nmero de receptores de glucocorticoides es significativamente ms elevado en veteranos de guerra sin TEPT que en controles sanos. Ese hallazgo

sugiere que la exposicin a un acontecimiento traumtico, per se, puede desencadenar a largo plazo cambios en los receptores de glucocorticoides. Adems, el nmero de receptores de glucocorticoides en veteranos de guerra que no cumplen criterios diagnsticos DSM-IV para este trastorno parece ser menor que el hallado en veteranos que s lo presentan.

En el TEPT no slo existe un incremento del nmero de receptores glucocorticoides, sino que stos parecen ser ms sensibles. Este hecho se determina examinando los niveles de receptores glucocorticoides en linfocitos antes y despus de la administracin de dexametasona. La administracin de dexametasona da lugar a un decremento significativo (down-regulation) del nmero de receptores glucocorticoides en veteranos de combate con TEPT pero no en supervivientes de acontecimientos traumticos sin TEPT o controles normales, lo cual sugiere que los receptores glucocorticoides de pacientes con TEPT muestran una mayor respuesta a la administracin del esteroide sinttico (62). El incremento de la sensibilidad de receptores glucocorticoideos parece explicar uno de los hallazgos ms replicados en el TEPT, que es el incremento del feedback negativo generado por el cortisol (evaluado a travs de una respuesta exagerada del cortisol ante dosis bajas de dexametasona V62-66-). El incremento de la retroalimentacin negativa generada por el cortisol podra ofrecer la explicacin de por qu la concentracin de cortisol es baja en presencia de elevados niveles de CRF (67). Segn el modelo propuesto por Yehuda (67), la liberacin crnica de CRF dara lugar a una respuesta anmala por parte de la hipfisis. Dado que el nmero y la sensibilidad de los receptores glucocorticoides est incrementada, la retroalimentacin negativa estara incrementada dando lugar a una atenuacin de la concentracin tnica de cortisol. Este incremento de la retroalimentacin negativa contrasta con la cascada que acontece en depresin, en la que la liberacin crnica de CRF da lugar a una disminucin de la retroalimentacin negativa y como consecuencia a un hipercortisolismo y una regulacin a la baja (down-regulation) de receptores glucocorticoides. Las diferencias en el nmero y actividad funcional de los receptores glucocorticoideos podran explicar por qu las distintas personas responden al estrs de modo diferente. As, en los pacientes con TEPT parece existir un incremento del nmero de receptores glucocorticoideos (medidos en linfocitos), mientras que en los pacientes con depresin mayor se detecta una disminucin de dichos receptores. Por otra parte, la mayor sensibilidad de los receptores glucocorticoideos cerebrales podra explicar hallazgos recientes tales como la reduccin del volumen hipocmpico detectada en pacientes con TEPT. La explicacin ms extendida en la literatura promulga que esa disminucin del volumen hipocmpico podra ser debida al incremento del cortisol que se produce en respuesta a un acontecimiento traumtico (68). Sin embargo, tal como se ha comentado con anterioridad los niveles de cortisol no se elevan en los momentos siguientes al trauma en las personas que tienen ms probabilidades de desarrollar un TEPT, ni tampoco estn elevados en los que lo padecen de modo crnico. Si el TEPT se caracterizase no slo por un incremento de la sensibilidad de los receptores glucorticoideos linfocticos, sino tambin a nivel hipocmpico, la atrofia hipocmpica podra producirse incluso aunque los niveles de cortisol no estuviesen incrementados (69). El hecho de que la respuesta de los receptores glucocorticoideos contribuya de un modo ms relevante que los niveles de cortisol al descenso del volumen hipocmpico permitira entender porque no todas las personas que sobreviven a un acontecimiento traumtico desarrollan un menor volumen hipocmpico tras exposicin a un trauma

(70). Si esta hiptesis fuera cierta, la hipersensibilidad de los receptores glucocorticoideos podra constituir la alteracin primaria del TEPT (3). 4.3. Test de Supresin con Dexametasona (TSD) La dexametasona es un glucocorticoide sinttico que mimetiza el efecto del cortisol, e inhibe directamente la liberacin de CRF y ACTH. La administracin de dexametasona en personas sanas reduce la secrecin de cortisol durante horas (niveles de cortisol inferiores a 5 g/dl).

Existen, al menos, cinco estudios que han investigado la respuesta del cortisol a 1 mg de dexametasona en pacientes con TEPT. Todos ellos ponen de manifiesto que pacientes con TEPT y sin depresin mayor, tienen una respuesta supresora normal (71-75). Sin embargo, un estudio ms exhaustiva pone de manifiesto que los pacientes con TEPT muestran una respuesta exagerada a la dexametasona. As, el meta-anlisis realizado por Yehuda et al (76), pone de manifiesto que los niveles medios de cortisol tras la TSD, en pacientes con TEPT sin depresin, oscilan en torno a 1.74 g/dl (un valor claramente inferior al establecido como umbral de 5 g/dl). Como ya se ha comentado, existen varios estudios (62-66) que han investigado la hiperrespuesta supresora del cortisol ante la dexametasona utilizando menores dosis de dexametasona que las utilizadas habitualmente. Estos estudios ponen de manifiesto una hiperrespuesta a menores dosis de dexametasona, reflejadas por unos niveles de cortisol significativamente ms bajos, en pacientes con TEPT que en sujetos control sanos. Dicha hiperrespuesta se acompa de una regulacin a la baja de los receptores de glucocorticoides citoslicos de los linfocitos (Yehuda et al, citado en 45). Por otra parte, la hiperrespuesta a dexametasona se observa en veteranos de guerra con TEPT que cumplen criterios de trastorno depresivo mayor (63), pero no en veteranos de guerra sin TEPT (Yehuda et al, citado en 45).

5. OTROS SISTEMAS NEUROBIOLOGICOS 5.1. Sistema Opioide El estrs incontrolable da lugar a un incremento en la liberacin de opioides endgenos produciendo un subsecuente incremento de la analgesia (77-79). En estudios en animales y humanos, la administracin de naloxona (antagonista opiceo) bloquea la analgesia inducida por el estrs (79-81). El modelo opioide del TEPT, sugiere que la presencia de comportamientos distresantes y repetitivos en el TEPT (dolor autoinflingido, reexposicin al peligro o aparicin de recuerdos distresantes del acontecimiento traumtico) se deben a una secrecin inadecuada de los opioides endgenos ante situaciones adversas (82). Esta hiptesis, es apoyada, al menos en parte, por los hallazgos de Pitman et al (79), que utilizando films de guerra como estresores, refieren que la analgesia inducida por el estrs es significativamente mayor en veteranos de guerra con TEPT que en controles sanos, lo que sugiere que el sistema opioide endgeno podra estar involucrado en la patofisiologa del TEPT. 5.2. Eje hipotlamohipfiso-tiroideo La relacin entre el funcionamiento del eje tiroideo y el estrs postraumtico cuenta con una dilatada historia. Los datos existentes hasta la fecha ponen de manifiesto una hiperfuncin tiroidea en pacientes con TEPT (83-85). Concretamente uno de los hallazgos ms repetidos consiste en un incremento de la concentracin srica de triyodotironina total (T3). Cul podra ser el motivo de ese incremento persistente de la T3?. Posibles explicaciones sealan que los pacientes

hubieran sido forzados a ingerir ms alimentos de los necesarios o que hubieran sido alimentados con dficit de yodo (estas dos posibilidades no se han dado en los pacientes estudiados). Otra explicacin surge del hecho de que el eje tiroideo participa en las respuestas de emergencia. Tradicionalmente se pensaba que este eje responda perezosamente, pero no necesariamente sin consecuencia, ante situaciones de estrs (86). La adimistracin intravenosa de hormona liberadora de tirotropina (TRH) da lugar a un incremento de los niveles sricos de tirotropina (TSH), T4 y T3 (probablemente secretada por la propia glndula tiroidea y no consecuencia de una desyodacin perifrica). La TRH ejerce, adems de una accin hipofisaria sobre la secrecin de TSH, una accin ergotrpica (activadora) sobre el cerebro (87). Por un lado acta directamente sobre el cerebro produciendo un incremento del arousal y por otro, indirectamente, a travs de la TSH, facilita la produccin de T3, que a su vez acta incrementando la neurotransmisin noradrenrgica cerebral (88), que es otro elemento del arousal. Bajo determinadas condiciones de estrs prolongado el eje hipotlamohipfiso-tiroideo puede estar activado de tal modo que podra generar un incremento de la secrecin de T3, que por su accin sobre determinadas estructuras cerebrales contribuira al mantenimiento del arousal (89). Esta hiptesis se vera apoyada por el hecho de que una sustancia como el propranolol, que disminuye la concentracin de T3, puede tener cierta utilidad en el tratamiento del TEPT. Otra explicacin podra residir en la regulacin, al menos parcial, que el SNS podra ejercer sobre el tiroides. Pudiera ser que ante condiciones de estrs severo y mantenido, el SNS ordenase al tiroides o a otros elementos del eje tiroideo que respondiesen como si se tratase de una emergencia. Eso mismo es lo que podra ocurrir cuando la emergencia ha desaparecido del entorno, pero persiste en el cerebro (89).

ESTUDIO DEL SISTEMA INMUNITARIO Concentraciones elevadas de esteroides adrenales tienen un efecto supresor sobre el sistema inmunitario y aquellos estresores que activan el sistema hipotlamo-hipfisoadrenal pueden, potencialmente, suprimir ciertas actividades inmunitarias. Por el contrario, un descenso en la activacin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal puede potenciar ciertas actividades inmunitarias, que en condiciones normales, estn suprimidas. Como ya se ha comentado en los pacientes con TEPT se detecta una hipofuncin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, lo cual contrasta con la hipercortisolemia transitoria que usualmente aparece durante el estrs agudo. Dado que el cortisol antagoniza un amplio espectro de actividades inmunes, en los pacientes con TEPT cabra esperar un incremento de la actividad inmunitaria, ya que tienen descendidos los niveles de cortisol. Wilson et al (90) refieren un incremento del cociente CD45RO+/CD45RA+ (que constituye un ndice de activacin linfoctica) en mujeres que haban sufrido abuso sexual durante la infancia y que cumplan criterios DSM-IV de TEPT al ser comparadas con controles. Por otra parte Burges Watson et al (39) encuentran, en veteranos de guerra con TEPT, un incremento de la immunidad celular, evaluada a travs de un retardo en la respuesta cutnea a un panel de antgenos. Y, Spivak et al (91), encuentran un incremento en la concentracin srica de interleukina-1 (IL-1) en pacientes con TEPT. Dicha interleukina es una citokina clave en la respuesta inmune e inflamatoria (92). Por otra parte, la IL-1 puede inducir alteraciones comportamentales tales como retardo psicomotor, trastornos del sueo, alteracin de la funcin sexual, reacciones de miedo, anorexia, prdida de peso y

anergia (93). Adems la IL-1 estimula el recambio catecolaminrgico y la actividad del SNS (94) y la actividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (95) y, por ltimo, regula la expresin del gen del transportador de 5-HT (96). Posteriormente, Maes et al (97) encuentran, en pacientes con TEPT, una concentracin srica significativamente superior de interleukina 6 (IL-6) y del receptor soluble de dicha interleukina (sIL-6R), que en voluntarios sanos. Los pacientes con TEPT a menudo responden ante estresores leves con respuestas de ansiedad exageradas (98). En el momento actual existen evidencias de que estresores psicolgicos pueden propiciar la produccin / secrecin de citokinas proinflamatorias. Por tanto, es tentador especular que el incremento de la secrecin de citokinas proinflamatorias puede tener un papel en el desarrollo de la ansiedad subsecuente a eventos traumticos y en las respuestas de ansiedad exageradas ante estresores leves (97). La implicacin de citokinas proinflamatorias en la patofisiologa del TEPT puede suponer un efecto sobre la transmisin sinptica en estructuras como hipocampo y amgdala y en el SNS (99). Dado que las estructuras catecolaminrgicas de hipotlamo y amgdala juegan un papel importante en las reacciones de miedo, miedo condicionado, almacenamiento y recuperacin de recuerdos traumticos y en la sensibilizacin (98), no es descabellado hipotetizar que la secrecin de citokinas proinflamatorias inducida por el estrs (como IL-1 e IL-6) est implicada en la fisiopatologa catecolaminrgica del TEPT (97). Por otra parte, esas citokinas (IL1 e IL-6) incrementan la actividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (100-101). Por tanto, cabra esperar un incremento en la actividad de dicho eje y una correlacin entre indicadores de actividad del sistema de respuesta inflamatoria e indicadores de actividad del sistema hipotlamo-hipfiso-adrenal en TEPT. Como ya se ha comentado con anterioridad, algunos estudios (9, 39, 97, entre otros) refieren un incremento del cortisol urinario en pacientes con TEPT. Sin embargo, hasta la fecha no se ha logrado demostrar una correlacin entre los niveles de cortisol urinario y el nivel srico de IL-6 (Maes et al, citado en 97), ni entre el nivel plasmtico de cortisol y la concentracin srica de IL1 (91), aunque Burges Watson et (39), refieren una asociacin entre el incremento de la inmunidad celular y la actividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal.

CONCLUSIONES En el momento actual se pueden realizar diversas afirmaciones acerca de los aspectos neurobiolgicos del TEPT: 1. Los cambios neurobiolgicos del TEPT no constituyen, necesariamente, un reflejo de las modificaciones biolgicas que se observan tras la exposicin aguda a un acontecimiento traumtico. 2. Las alteraciones neurobiolgicas detectadas en el TEPT no se traducen en un patrn clnico especfico. 3. Las alteraciones neurobiolgicas detectadas en el TEPT, reflejan, en algunos casos, un estado de vulnerabilidad previa, favoreciendo la aparicin de determinadas respuestas biolgicas anmalas. Y, en otras, sin embargo, seran consecuencias secundarias del trauma. 4. Las alteraciones neurobiolgicas detectadas en el TEPT son diferentes de las observadas en otros trastornos mentales y del comportamiento, tales como el trastorno depresivo mayor, lo cual es especialmente interesante, sobre todo si se tiene en cuenta, por una lado, que varios de los sntomas del TEPT son similares a los observados en dicho trastorno, y por otro, que muchas de las personas que se enfrentan a acontecimientos traumticos cumplen criterios diagnsticos de ambos trastornos (TEPT y trastorno depresivo mayor). 5. A pesar de que en los ltimos aos se han realizado importantes avances en el conocimiento de las bases neurobiolgicas de este trastorno,

an quedan muchas lagunas por aclarar. 6. Las nuevas metodologas de investigacin y la realizacin de estudios prospectivos podrn facilitar esta tarea, permitiendo el desarrollo de estrategias terapeticas ms especficas y efectivas para el tratamiento de este trastorno. BIBLIOGRAFIA 1. Daz-Mars M, Molina R, Lozano MC, Carrasco JL: Bases biolgicas del trastorno por estrs postraumtico. Actas Esp Psiquiatr 2000; 28: 379-384. 2. Collingridge GL, Bliss TV: Memories of NMDA receptors and LTP. Trends Neurosci 1995; 18: 54-56. 3. Nutt DJ: The psychobiology of posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl 5): 24-29. 4. Davidson J, Glover V, Clow A, Kudler H, Meador K, Sandler M: Tribulin in posttraumatic stress disorder. Psychol Med 1988; 18: 833-836. 5. Yehuda R, Southwick SM, Giller EL, Xiaowan MA, Mason JW: Urinary catecholamine excretion and severity of PTSD symptoms in Vietnam combat veterans. J Nerv Ment Dis 1992; 180: 321-325. 6. Spivak B, Vered Y, Graff E, Blum I, Mester R, Weizman A: Low platelet-poor plasma concentrations of serotonin in patients with combat-related posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1999; 45: 840-845. 7. Kosten TR, Mason JW, Giller EL, Ostroff RB, Harkness L: Sustained urinary norepinephrine and epinephrine elevation in post-traumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 1987; 12: 13-20. 8. Lemieux AM, Coe CL: Abuse-related posttraumatic stress disorder: evidence for chronic neuroendocrine activation in women. Psychosomat Med 1996; 57: 105-115. 9. Pitman R, Orr S: Twenty-four hour urinary cortisol and catecholamine excretion in combat-related posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1990; 27: 245-247. 10. Mellman TA, Kumar A, Kulick-Bell R, Kumar M, Nolan B: Nocturnal/daytime urine norepinephrine measures and sleep in combat-related PTSD. Biol Psychiatry 1995; 38: 174-179. 11. Davidson LM, Baum A: Chronic stress and posttraumatic stress disorder. J Consult Clin Psychol 1986; 54: 303-308. 12. Charney DS, Deutch AY, Krystal JH, Southwick SM, Davis M: Psychobiologic mechanisms of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 294-305. 13. Sutherland SM, Davidson JRT: Pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder. Psychiatr Clin North Am 1994; 17: 409-423.

14. Blanchard EB, Kolb LC, Prins A, Gates S, McCoy GC: Changes in plasma norepinephrine to combat-related stimuli among Vietnam veterans with posttraumatic stress disorder. J Nerv Ment Dis 1991; 179: 371-373. 15. McFall ME, Murburg MM, Ko GN, Veith RC: Autonomic responses to stress in Vietnam combat veterans with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1990; 27: 1165-1175. 16. Hamner MB, Diamond BI, Hitri A: Plasma norepinephrine and MHPG responses to exercice stress in PTSD. En: Murburg MM (ed.). Catecholamine function in posttraumatic stress disorder: emerging concepts. Washington, DC: American Psychiatric Press. 1994. 17. Yehuda R, Siever LJ, Teicher MH: Plasma norepinephrine and 3-methoxy-4hydroxyphenylglycol concentrations and severity of depression in combat posttraumatic stress disorder and major depressive disorder. Biol Psychiatry 1998; 44: 56-63. 18. Segal M: Serotonergic innervation of the locus coeruleus from the doral raphe and its action on responses to noxious stimuli. J Physiol (Lond) 1979; 286: 401-415. 19. Goddard A, Charney DS, Henninger GR, Woods SW: Effects of the 5-HT reuptake blocker fluvoxamine on anxiety induced by yohimbine. Presentado al 20th Annual Meeting Society for Neuroscience. 1990. Abstract N 467.10. 20. Petty F, Davis LL, Kabel D, Kramer GL: Serotonin dysfunction disorders: a behavioral neurochemistry perspective. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl 8): 11-16. 21. Perry BD, Giller EL, Soutwick SM: Altered platelet 2 adrenergic binding sites in post-traumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1987; 144: 1511-1512. 22. Perry BD: Neurobiological sequelae of childhood trauma: PTSD in children. En: Murburg MM (ed.). Catecholamine function in posttraumatic stress disorder: emerging concepts. Washington, DC: American Psychiatric Press. 1994. 23. Perry BD, Southwick SM, Yehuda R, Giller EL: Adrenergic receptor regulation in post-traumatic stress disorder. En: Giller EL (ed.). Biological assessment and treatment of post-traumatic stress disorder. Washington, DC: American Psychiatric Press. 1990. 24. Rainey JM, Aleem A, Ortiz A, Yeragani V, Pohl R, Berchou R: A laboratory procedure for the induction of flashbacks. Am J Psychiatry 1987; 144: 1317-1319. 25. Hansenne M, Pichot W, Anseau M: The clonidine test in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1991; 148: 810811. 26. Southwick SM, Krystal JH, Morgan CA, Johnson D, Nagy LM, Nicolaou A, Heninger GR, Charney DS: Abnormal noradrenergic function in posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 266-274. 27. Southwick SM, Krystal JH, Bremner JD, Morgan CA 3rd, Nicolaou AL, Nagy LM, Johnson DR, Heninger GR, Charney DS: Noradrenergic and serotonergic function in posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 749-758. 28. Rasmusson AM, Hauger RL, Morgan CA, Bremner JD, Charney DS, Southwick SM: Low baseline and yohimbine-stimulated plasma neuropeptide Y (NPY) levels in combat-related PTSD. Biol Psychiatry 2000; 47: 526-539. 29. Bremner JD, Innis RB, Ng CK, Staib LH, Salomon RM, Bronen RA, Duncan J, Southwick SM, Krystal JH, Rich D, Zubal G, Dey H, Soufer R, Charney DS: Positron emission tomography measurement of cerebral metabolic correlates of yohimbine administration in combat-related posttraumatic stress disorder. Arch Gen

Psychiatry 1997; 54: 246-254. 30. Yehuda R, Southwick SM, Ostroff RB, Mason JW, Giller E Jr: Neuroendocrine aspects of suicidal behavior. Endocrinol Metab Clin North Am 1988; 17: 83-102. 31. Calogero AE, Bernardini R, Margioris AN, Bagdy G, Gallucci WT, Munson PJ, Tamarkin L, Tomai TP, Brady L, Gold PW et al: Effects of serotonergic agonists and antagonists on corticotropin-releasing hormone secretion by explanted rat hypothalami. Peptides 1989; 10: 189-200. 32. Arora RC, Fitchner CG, OConnor F: Paroxetine binding in the blood platelets of posttraumatic stress disordered patients. Life Sci 1993; 53: 919-928. 33. Weizman R, Laor N, Schujovitsky A, Wolmer L, Abramovitz-Schnaider P, Freudstein-Dan A, Rehavi M: Platelet imipramine binding in patients with posttraumatic stress disorder before and after phenelzine treatment. Psychiatry Res 1996; 63: 143-150. 34. Mason JW, Giller EL, Kosten TR, Ostroff RB, Podd L: Urinary free-cortisol levels in posttraumatic stress disorder patients. J Nerv Ment Dis 1986; 174: 145-149. 35. Yehuda R, Boisoneau D, Mason JW, Giller EL: Glucocorticoid receptor number and cortisol excretion in mood, anxiety, and psychotic disorders. Biol Psychiatry 1993; 34: 18-25. 36. Yehuda R, Southwick SM, Nussbaum G, Wahby V, Giller EL, Jr, Mason JW: Low urinary cortisol excretion in patients with posttraumatic stress disorder. J Nerv Ment Dis 1990; 178: 366-369. 37. Yehuda R, Resnick H, Kahana B, Giller EL: Long-lasting hormonal alterations to extreme stress in humans: normative or maladaptive?. Psychosom Med 1993; 55: 287-297. 38. Yehuda R, Kahana B, Binder-Brynes K, Southwick SM, Mason JW, Giller EL: Low urinary cortisol excretion in Holocaust survivors with posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1995; 152: 982-986. 39. Burges Watson IP, Muller HK, Hoffman L, Wilson G, Jones IH: Cell-mediated immunity in combat veterans with post-traumatic stress disorder. Med J Aust 1995; 162: 55. 40. Lemieux AM, Coe CL. Abuse-related posttraumatic stress disorder: evidence for chronic neuroendocrine activation in women. Psychosom Med 1995; 57. 105-115. 41. Maes M, Lin A, Bonaccorso S, van Hunsel F, van Gastel A, Delmeire L et al. Increased 24-hour urinary cortisol excretion in patients with posttraumatic stress disorder and patients with major depression, but not in patients with fibromyalgia. Acta Psychiatr Scand 1998; 98: 328335. 42. Bremner JD, Licinio J, Darnell A, Krystal JH, Owens MJ, Southwick SM, Nemeroff CB, Charney DS: Elevated CSF corticotropin-releasing factor concentrations in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1997; 154: 624-629. 43. Baker DG, West SA, Nicholson WE, Ekhator NN, Kasckow JW, Hill KK, Bruce AB, Orth DN, Geracioti TD Jr. Serial CSF corticotropin-releasing hormone levels and adrenocortical activity in combat veterans with posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1999; 156: 585-588.

44. Boscarino JA: Posttraumatic stress disorder, exposure to combat, and lower plasma cortisol among Vietnam veterans: findings and clinical implications. J Clin Cons Psych 1996, 64: 191-201. 45. Southwick SM, Yehuda R, Charney DS: Neurobiological alterations in PTSD: review of the clinical literature. En: Fullerton CS, Ursano RJ (eds.). Posttraumatic stress disorder. Acute and long-term responses to trauma and disaster. Washington, DC: American Psychiatric Press. 1997. 46. Heim C, Newport DJ, Heit S, Graham YP, Wilcox M, Bonsall R et al. Pituitary-adrenal and autonomic responses to stress in women after sexual and physical abuse in childhood. JAMA 2000; 284: 592-597. 47. 168. Bourne PB, Rose RM, Mason JW. 17-OHCS levels in combat: special forces A team under threat of attack. Arch Gen Psychiatry 1968; 19: 135140. 48. Yehuda R, McFarlane AC, Shalev AY: Predicting the development of

posttraumatic stress disorder from the acute response to a traumatic event. Biol Psychiatry 1998; 44: 1305-1313. 49. Resnick HS, Yehuda R, Pitman RK, Foy DW: Effect of previous trauma on acute plasma cortisol level following rape. Am J Psychiatry 1995; 152: 1675-1677. 50. Shalev AY, Sahar T, Freedman S, Peri T, Glick N, Brandes D, Orr SP, Pitman RK: A prospective study of heart rate response following trauma and the subsequent development of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 553-559. 51. Cahill L, Prins B, Weber M, McGaugh JL: Betaadrenergic activation and memory for emotional events. Nature 1994; 371: 702-704. 52. De Wied D: Neurohypophyseal hormone influences on learning and memory processes. En: Lynch G, McGaugh JI, Weinberger NM (eds.): Neurobiology of learning and memory. New York: Guilford. 1984. 53. Borrell J, De Kloet ER, Versteeg DH, Bohus B: Inhibitory avoidance deficit following short-term adrenalectomy in the rat: the role of adrenal catecholamines. Behav Neural Biol 1983; 39: 241-258. 54. Yehuda R: Parenteral PTSD as risk factor for PTSD. En: Yehuda R (ed.). Risk factors for posttraumatic stress disorder. Progress in psychiatry series. Washington DC: American Psychiatric Association. 1999. 55. Yehuda R, Schmeidler J, Wainberg M, BinderBrynes K, Duvdevani T: Vulnerability to posttraumatic stress disorder in adult offspring of Holocaust survivors. Am J Psychiatry 1998; 155: 1163-1171. 56. Yehuda R, Schmeidler J, Giller EL Jr, Siever LJ, Binder-Brynes K: Relationship between posttraumatic stress disorder characteristics of Holocaust survivors and their adult offspring. Am J Psychiatry 1998; 155: 841-843. 57. Svec F. Glucocorticoid receptor regulation. Life Sci 1985; 35. 2359-2366. 58. Lowy MT, Reder AT, Antel JP, Meltzer HY: Glucocorticoid resistance in depression: the dexamethasone suppression test and lymphocite sensitivity to dexamethasone. Am J Psychiatry 1984; 141: 1365-1370. 59. Lowy MT: Quantification of type I and II adrenal steroid receptors in neuronal, lymphoid, and pituitary tissues. Brain Res 1989; 503: 191-197. 60. Lowy MT, Gormley GJ, Reder AT. Immune function, glucocorticoid receptor regulation and depression. En: Miller AH, ed. Depressive disorders and immunity. Washington: American Psychiatric Association, 1989. 61. Yehuda R, Lowy MT, Southwick SM, Shaffer D, Giller EL Jr: Lymphocite glucocorticoid receptor number in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1991; 148. 499-504. 62. Yehuda R, Boisoneau D, Lowy MT, Giller EL Jr: Dose-response changes in plasma cortisol and lymphocyte glucocorticoid receptors following dexamethasone administration in combat veterans with and without posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 583-593. 63. Yehuda R, Southwick SM, Krystal JH, Bremner D, Charney DS, Mason JW: Enhanced suppression of cortisol following dexamethasone administration in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1993; 150: 83-86.

64. Goenjian AK, Yehuda R, Pynoos RS, Steinberg AM, Tashjian M, Yang RK, Najarian LM, Fairbanks LA: Basal cortisol, dexamethasone suppression of cortisol, and MHPG in adolescents after the 1988 earthquake in Armenia. Am J Psychiatry 1996; 153: 929-934. 65. Stein MB, Yehuda R, Koverola C, Hanna C: Enhanced dexamethasone suppression of plasma cortisol in adult women traumatized by childhood sexual abuse. Biol Psychiatry 1997; 42: 680-686. 66. Kellner M, Baker DG, Yehuda R: Salivary cortisol in operation desert storm returnees. Biol Psychiatry 1997; 42: 849-850. 67. Yehuda R. Neuroendocrinology. En: Nutt D, Davidson JRT, Zohar J, eds. Post-traumatic stress disorder. Diagnosis, management and treatment. Londres: Martin Dunitz, 2000. 68. Bremner JD, Randall P, Scott TM, Bronen RA, Seibyl JP,

Southwick SM, Delaney RC, McCarthy G, Charney DS, Innis RB: MRI-based measurement of hippocampal volume in patients with combat-related posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1995, 152: 973-981. 69. Yehuda R: Linking the neuroendocrinology of posttraumatic stress disorder with recent neuroanatomic findings. Semin Clin Neuropsychiatry 1999; 4: 256-265. 70. Yehuda R: Biology of posttraumattic stress disorder. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl 7): 14-21. 71. Dinan TG, Barry S, Yatham LN, Mobayed M, Brown I: A pilot study of a neuroendocrine test battery in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1990; 28: 665-672. 72. Kudler H, Davidson J, Meador K, Lipper S, Ely T: The DST and posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1987; 144: 1068-1071. 73. Halbreich U, Olympia J, Carson S, Glogowski J, Yeh CM, Axelrod S, Desu MM: Hypothalamo-pituitary-adrenal activity in endogenously depressed post-traumatic stress disorder patients. Psychoneuroendocrinology 1989; 14: 365-370. 74. Kosten TR, Wahby V, Giller E Jr, Mason J: The dexamethasone suppression test and thyrotropin-releasing hormone stimulation test in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1990; 28: 657-664. 75. Olivera AA, Fero D: Affective disorders, DST, and treatment in PTSD patients: clinical observations. J Trauma Stress 1990; 3. 407-414. 76. Yehuda R, Giller EL, Southwick SM, Lowy MT, Mason JW: Hypothalamic-pituitary-adrenal dysfunction in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1991; 30: 1031-1048. 77. Amir S, Brown ZA, Arnit A: The role of endorphins in stress: evidence and speculations. Neurosci Biobehav Rev 1986; 4: 77-86. 78. Hemingway RB, Reigle TG: The involvement of endogenous opiate systems in learned helplessness and stress-induced analgesia. Psychopharmacology 1987; 3: 353-357. 79. Pitman RK, van der Kolk BA, Orr SP, Greenberg MS: Naloxone-reversible analgesic response to combat-related stimuli in posttraumatic stress disorder. A pilot study. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 541-544. 80. Jackson RL, Maier SF, Coon DI: Long-term analgesic effects of inescapable shock and learned helplessness. Science 1979; 206: 91-93. 81. Maier SF, Stressor controllability and stress-induced analgesia. Ann NY Acad Sci 1986; 467: 55-72. 82. Van der Kolk B, Greenberg M, Boyd H, Kristal J: Inescapable shock, neurotransmitters, and addiction to trauma: toward a psychobiology of post traumatic stress. Biol Psychiatry 1985; 20: 314-325. 83. Mason JW, Kennedy JL, Kosten TR, Giller EL Jr: Serum thyroxine levels in schizophrenic and affective disorder diagnostic subgroups. J Nerv Ment Dis 1989; 177: 351-358. 84. Mason J, Southwick S, Yehuda R, Wang S, Riney S, Bremner D, Johnson D, Lubin H, Blake D, Zhou G et al: Elevation of serum free triiodothyronine, total triiodothyronine, thyroxine-binding globulin, and total thyroxine levels in combatrelated posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1994, 51: 629-641. 85. Wang S, Mason J: Elevations of serum T3 levels and their association with symptoms in World War II veterans with combat-related posttraumatic stress disorder: replication of findings in Vietnam combat veterans. Psychosom Med 1999; 61: 131-138. 86. Mason JW: A review of psychoendocrine research on the pituitary-thyroid system. Psychosom Med 1968; 30: 666-681. 87. Nemeroff CB, Prange AJ Jr: Peptides and psychoneuroendocrinology. A perspective. Arch Gen Psychiatry 1973; 35: 999-1010. 88. Mason GA, Bondy SC, Nemeroff CB, Walker CH, Prange AJ Jr: The effects of thyroid state on beta-adrenergic and serotonergic receptors in rat brain. Psychoneuroendocrinology 1987; 12: 261-270. 89. Prange AJ Jr: Thyroid axis sustaining hypothesis of posttraumatic stress disorder. Psychosom Med 1999; 61: 139140. 90. Wilson SN, van der Kolk B, Burbridge J, Fisler R, Kradin R: Phenotype of blood lymphocytes in TEPT suggests chronic immune activation. Psychosomatics 1999; 40: 222-225. 91. Spivak B, Shohat B, Mester R, Avraham S, Gil-Ad I, Bleich A,

Valevski A, Weizman A: Elevated levels of serum interleukin-1 beta in combat-related posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1997; 42: 345-348. 92. Dinarello CA: The biological properties of interleukin-1. Eur Cytokine Netw 1994; 5: 517-531. 93. Yirmiya R, Avitsur R, Donchin O, Cohen E: Interleukin-1 inhibits sexual behavior in female but not in male rats. Brain Behav Immun 1995; 9: 220-223. 94. Rivier C, Vale W, Brown M: In the rat, interleukin-1 and - stimulate adrenocorticotropin and catecholamine release. Endocrinology 1989; 125: 3096-3102. 95. Fukata J, Usui T, Naitoh Y, Nakai Y, Imura H: Effects of recombinant human interleukin-1 alpha, -1 beta, 2 and 6 on ACTH synthesis and release in the mouse pituitary tumour cell line AtT-20. J Endocrinol 1989; 122: 33-39. 96. Ramamoorthy S, Ramamoorthy JD, Prasad PD, Bhat GK, Mhesh VB, Leibach FH, Ganapathy V: Regulation of the human serotonin transporter by interleukin-1 beta. Biochem Biophys Res Commun 1995; 216: 560-567. 97. Maes M, Lin A, Delmeire L, van Gastel A, Kenis G, de Jongh R, Bosmans E: Elevated serum interleukin-6 (IL-6) and IL-6 receptor concentrations in posttraumatic stress disorder following accidental man-made traumatic events. Biol Psychiatry 1999; 45: 833-839. 98. Grillon C, Southwick SM, Charney DS: The psychobiological basis of posttraumatic stress disorder. Mol Psychiatry 1996; 1: 278-297. 99. Haas HS, Schauenstein K: Neuroimmunomodulation via limbic structures: the neuroanatomy of psychoimmunology. Prog Neurobiol 1997; 51: 195-222. 100. Navarra P, Tsagarakis S, Faria MS, Rees LH, Besser GM, Grossman AB: Interleukins-1 and V6 stimulate the release of corticotropin-releasing hormone 41 from rat hypothalamus in vitro via the eicosanoid cyclooxygenase pathway. Endocrinology 1991; 128: 37-44. 101. Tominaga T, Fukata J, Naito Y, Usui T, Murakami N, Fukushima M, Nakai Y, Hirai Y, Imura H: Prostaglandin-dependent in vitro stimulation of adrenocortical steroidogenesis by interleukins. Endocrinology 1991; 128: 526-531.