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Bioqumica metablica El colesterol se elimina fundamentalmente por prdidas de colesterol libre por descamacin de epitelio intestinal, piel Tambin eliminamos el colesterol directamente gracias a la prdida de derivados de ste (vitamina D, hormonas, sales biliares) El colesterol no se puede degradar y por ello su sntesis tiene una severa regulacin. En personas en crecimiento existe una importante prdida de colesterol debido a la formacin de tejidos. Todas las clulas tienen capacidad para formar colesterol pero fundamentalmente se sintetizar en hgado, rganos reproductores, corteza suprarrenal, intestino y tpicamente (piel). Dentro de la clula esta sntesis se produce en parte en el citosol, y en parte en las membranas del retculo endoplsmico.
Sntesis de colesterol
El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polmero de Acetil CoA, por tanto su sntesis de colesterol tendr dos fases importantes: 1. Fase anaerobia. Polimerizacin anaerobia de Acetil CoA. Se llevar a cabo hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno. 2. Fase aerobia. Ciclacin y transformacin del escualeno en colesterol. Requiere oxgeno.
Fase anaerobia
La sntesis comienza en el citosol con Acetil CoA, que procede tanto de hidratos de carbono, como de lpidos y protenas. El objetivo de esta fase es, partiendo de Acetil CoA, dar lugar a Escualeno 1. Se unen dos molculas de Acetil CoA para dar lugar a Acetoacetil CoA, reaccin que libera una CoASH. La enzima que cataliza esta reaccin es la -cetotiolasa. 2. Se incorpora al Acetoacetil CoA otra molcula de Acetil CoA para dar lugar a hidroximetilglutaril CoA, lo que libera una CoASH. La enzima encargada de la sntesis es la HMG CoA-sintasa. Hasta este paso la sntesis de colesterol coincide con la sntesis de cuerpos cetnicos, y se produce en el citosol (a diferencia de la sntesis de cuerpos cetnicos que era mitocondrial). 3. A la HMG CoA se le reduce su grupo carboxilo unido a la CoA, liberndose esta, y quedando reducido este grupo carboxilo a un grupo alcohol. El producto de esta reaccin es el Mevalonato un importante intermediario de la sntesis de colesterol, y la enzima es la HMG CoA
Bioqumica metablica reductasa. Esto gasta 2 molculas de poder reductor en forma de NADPH+H+. 4. Se activa el mevalonato mediante tres reacciones sucesivas de fosforilacin, lo que gasta 3 ATP. Esta reaccin da lugar a 3-fosfo-5pirofosfomevalonato y transcurre gracias a quinasas sucesivas. 5. El 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato se descarboxila perdiendo un fosfato para dar lugar al isopentenil-pirofosfato, lo cual es catalizado por la pirofosfomevalonato carboxilasa. 6. El isopentenil-pirofosfato se isomeriza gracias a una isomerasa especfica para dar lugar al 3,3-Dimetilalil pirofosfato. 7. Una molcula de isopentenil-pirofosfato y 3,3-Dimetalil pirofosfato se combinan para dar una molcula de 10C llamado Geranil pirofosfato 8. Al Geranil pirofosfato se le une una molcula de isopentenil hasta dar lugar a Farnesil pirofosfato 9. El Farnesil pirofosfato se dimeriza hasta dar lugar al Escualeno. El escualeno es una molcula abierta, cuyos enlaces simples tienen capacidad giratoria similar al colesterol, pero esta estructura se debe ciclar para dar lugar a la propia molcula de colesterol.
Fase aerobia
Tiene lugar en el retculo endoplsmico y requiere oxigeno para cerrar los ciclos del escualeno. Consiste en la formacin del lanosterol, y posteriormente la transformacin de este compuesto en colesterol. Estas molculas circulan unidas a una protena transportadora ya que son enormemente insolubles. Una vez que formamos el colesterol, ste libre y en exceso es muy perjudicial para la clula, por lo que todo el colesterol que no se utiliza se esterifica con un cido graso activado y la enzima esterificante se denomina ACAT (Acil CoA-Colesterol-Acil-Transferasa)
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Bioqumica metablica La insulina causa el efecto contrario, activando la PP1 y promueve las formas defosforiladas de estas enzimas. La PK C tambin fosforila la HMG CoA reductasa inactivndola. Algunas otras quinasas dependientes de calcio (por contener calmodulina) tambin fosforilan HMG CoA reductasa inactivndola.
Alostrico. Tiene dos inhibidores alostricos Colesterol cidos grasos insaturados Si existe un exceso de colesterol y ste se deposita en la membrana, tambin se dificulta la actividad de la enzima, disminuyendo la biosntesis de colesterol. Cantidad. Depende de la sntesis y degradacin de la enzima Hormonas. La insulina y las hormonas tiroideas aumentan la cantidad de enzima. Los corticoides y el glucagn disminuyen la cantidad de la enzima Dieta. La disminucin del colesterol de la dieta y el aumento de cidos grasos saturados de la dieta aumentan la cantidad de la enzima. Los periodos de ayuno, el aumento de colesterol en la dieta, y la ingesta de cidos grasos insaturados en la dieta disminuyen la cantidad de la enzima.
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Degradacin de colesterol
El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA. La nica forma eficaz de perder colesterol es mediante sales biliares, por lo que stos sern los productos que podemos considerar como degradacin de colesterol. Todos los das perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta medida del exceso de colesterol. Los cidos biliares se forman en el hgado a partir de colesterol: 1. El colesterol gracias a la 7-hidroxilasa (requiere O2, citocromos) se convierte en 7-hidroxicolesterol. 2. Conversin en cidos biliares primarios (existe poca modificacin, y las reacciones son simples). Los cidos biliares primarios tienen 24C, tambin 2 3 grupos alcohol, y un grupo carboxilo. Los ms importantes quenodesoxiclico. en el organismo son el clico y el
Una vez formados se activan y se unen a aminocidos: glicocola o taurina. La taurina es un aminocido muy importante como neurotransmisor y en la formacin de cidos biliares. Colil CoA + Taurina Taurocolato El glicocolato y el taurocolato se encuentran fisiolgicamente ionizados y neutralizados por sales sdicas o potsicas. De ah que se les denomine cidos biliares conjugados o sales biliares. Las sales biliares emulsionan los lpidos de la dieta, por lo que una vez que disponemos de ellas, stas pasan a la vescula biliar donde se concentran y pasan al intestino. En el intestino ejercen su funcin emulsionando los lpidos y a medida que circulan por el intestino, las bacterias intestinales hacen que pierdan la conjugacin (glicocola o taurina) y una vez finalizan su funcin, en su mayor parte se reciclan volviendo al hgado en lo que se conoce como recirculacin enteroheptica. Algunas sin embargo siguen descendiendo por el intestino y la presencia creciente de bacterias intestinales los transforman en los llamados cidos biliares secundarios: Clico Desoxiclico Quenodesoxiclico Litoclico La mayor parte de cidos biliares secundarios vuelven otra vez al hgado efectuando la recirculacin enteroheptica, pero sin embargo una pequea
Bioqumica metablica porcin (sobre todo los cidos biliares secundarios, pero tambin alguno primario) se pierde en las heces, siendo sta una de las mejores formas del organismo de deshacerse del colesterol. Por tanto las sales biliares tendrn las siguientes funciones: 1. Emulsionan los lpidos de la dieta 2. Eliminan colesterol del organismo 3. Evitan la cristalizacin del colesterol en la vescula
Estas enzimas tienen un grupo hemo (con Fe) con una actividad cataltica consistente en hidroxilacin y oxidacin por lo que necesitan como coenzima NADPH+H+ y son dependientes de O2. Esta enzima se utiliza para solubilizar compuestos hidrfobos para su posterior eliminacin mediante la orina. Esta enzima tiene su explicacin en el metabolismo del colesterol debido a que tiene gran importancia en la eliminacin de esteroides y xenobiticos.
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En individuos con dficit de hidroxilasas tienen tambin carencias de aldosterona y/o cortisol, por tanto el organismo va a necesitar ms estimulos para que se produzcan las cantidades normales de hormona. Existen una serie de patologas relacionadas con alteraciones en la produccin de hormonas esteroideas: Hiperplaxia adrenal congnita. Consiste en el aumento de andrgenos y la disminucin de glucocorticoides y/o mineralocorticoides Hirsutismo. Existe un bloqueo de hidroxilasa que causa que en el organismo se acumulen progestgenos que las glndulas transforman en andrgenos, con lo que se desarrollan caracteres sexuales secundarios masculinos en mujeres, con lo que les crece la barba. Ginecomestria. Se da un crecimiento de las mamas en el hombre ya que toda la testosterona es derivada a estradiol.