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ABORDAGEM CL NI CA DAS ANEMI AS

A anemia definida como diminuio do volume de hemcias ou da
hemoglobina por unidade de volume de sangue com conseqente diminuio na capacidade
transportadora de oxignio aos tecidos. (1) A anemia no representa diagnstico definitivo
e sim achado laboratorial que demanda criteriosa investigao etiopatognica.
Faz parte da avaliao peculiar de cada caso, a histria clnica, com nfase s
perdas crnicas nos casos de anemias carenciais. O interrogatrio complementar,
antecedentes pessoais e familiares e o exame fsico estabelecem base de raciocnio em
relao dinmica do quadro: incio agudo (hemorragia aguda ou hemlise aguda),
insidioso (carenciais, hereditrias, secundrias s doenas inflamatrias crnicas ou
neoplsicas, etc.). Se h histria familiar, o raciocnio deve ser direcionado s anemias
hereditrias; se ocorrem manifestaes hemorrgicas (petquias, equimoses,
gengivorragias), associadas ou no a infeces, deve-se relacion-la a patologias que
comprometem os demais setores do sangue, tais como as leucemias, aplasias medulares,
mieloma mltiplo, etc. (2-5)
Por vezes, alm das habituais queixas de anemia, como fraqueza, intolerncia
aos esforos, distrbios visuais, taquicardia, lentido de raciocnio, etc., observam-se
manifestaes de doenas sistmicas, como a insuficincia renal crnica, hepatopatia
crnica, colagenoses e hipotireoidismo, patologias estas que freqentemente cursam com
anemia.
A exposio a benzeno e derivados organofosforados (comumente
relacionada atividade ocupacional) fator etiolgico de anemia aplstica; assim como o
uso de certos medicamentos (como cloranfenicol, sais de ouro, anti-inflamatrios no
hormonais, dipirona, sulfas, interferon e outros) induz tambm a idia de depresso
medular. J a alfa-metildopa, as penicilinas e derivados e os arseniacais favorecem o
aparecimento de quadros hemolticos.(1,6)
A presena de ictercia, associada ou no esplenomegalia, relaciona-se
anemia hemoltica e, quando da presena de adenomegalia, a processos neoplsicos, em
especial sndrome linfoproliferativa. (6)
2
As anemias podem ser classificadas de acordo com a etiologia (Tabela 1) ou
com a morfologia das hemcias (Tabela 2). A classificao morfolgica a mais utilizada
na prtica clnica por auxiliar o mdico na conduta a ser seguida (Tabela 3).
ANEMIAS HIPOCRMICAS MICROCTICAS
ANEMIA FERROPRIVA
As anemias hipocrmicas microcticas so as anemias mais prevalentes e,
dentre elas, as ferropnicas. So consideradas problema de sade pblica mundial, afetando
mais de 700 milhes de pessoas, em especial de pases subdesenvolvidos e em
desenvolvimento. (11)
As perdas fisiolgicas de ferro so, geralmente, restritas ao trato
gastrointestinal, trato genitourinrio e pele. Nos homens a perda basal de 1 mg/dia, nas
mulheres em idade frtil de 1,5 mg/dia e nas grvidas de 2 mg/dia (a gestao leva perda
total de, aproximadamente, 500 mg de Fe). (3,10)
A anemia por deficincia de ferro ocorre quando a quantidade de ferro
necessria s funes metablicas insuficiente. Na verdade, a anemia a conseqncia
final da deficincia de ferro, pois devido dinmica de seu metabolismo, ela aparece
somente aps a extino do estoque do ferro seja por absoro deficiente, por
inadequao de ferro ingerido (inadequao nutricional), por alteraes orgnicas ou
funcionais do trato gratrointestinal (perda crnica de sangue por verminose, doena
dispptica alta, poliposes, hemorridas, divertculos, neoplasias, etc.) ou ainda por aumento
da necessidade de ferro (gestao e prematuridade) (Tabela 4).(3,5,9,10)
No diagnstico diferencial das anemias hipocrmicas (Tabela 5) deve ser
ressaltada a importncia das sndromes talassmicas, grupo heterogneo de anemias
hereditrias caracterizadas por defeito na sntese de uma ou mais cadeias globnicas (6). A
talassemia menor , na prtica, a nica anormalidade hematolgica, alm da deficincia de
ferro, associada a microcitose importante (VCM < 70 fl). O diagnstico de trao
talassmico feito pelo aumento de hemoglobina A
2
(HbA
2
> 3,5%) na eletroforese de
hemoglobina. Apesar de ser possvel a associao de talassemia menor e anemia ferropriva,
freqentemente o trao talassmico confundido erroneamente com deficincia de ferro e a
3
terapia com ferro instituda, o que pode levar sobrecarga de ferro, com conseqente dano
tecidual.
No diagnstico diferencial de anemias microcticas encontra-se tambm a
anemia de doena crnica e as anemias sideroblsticas, que sero discutidas
posteriormente.
Estabelecida a causa bsica, o tratamento da anemia ferropriva feito com a
suplementao do on tanto na forma oral, mais usual, quanto na parenteral.
Os principais sais de ferro disponveis para suplementao oral so: sulfato
ferroso (Fe
++
) : cujo comprimido de 300 mg contm 60 mg de Fe elementar; fumarato de
Fe
++
: 200 mg de Fe
++
equivale a 66 mg de Fe elementar; gluconato de Fe
++
: 300 mg
corresponde a 36 mg de Fe elementar e o complexo de hidrxido de Fe polimaltosado: 330
mg igual a 100 mg de Fe elementar. A dose preconizada para indivduos adultos de 150
a 200 mg de Fe elementar/dia dividida em 3 tomadas; para crianas de 3 mg de Fe
elementar/kg de peso/dia e mulheres grvidas de 60 mg de Fe elementar/dia associado a
250 mg de folato por dia. (6,9,10,12)
Os principais efeitos colaterais da medicao oral esto relacionados ao trato
gastrointestinal com sintomas epigstricos, como nuseas, vmitos, epigastralgias e
dispepsias e diarria ou obstipao. Tais sintomas se devem, com freqncia, dose
utilizada e no ao composto em uso, embora as preparaes de liberao lenta sejam mais
bem toleradas. A administrao aps as refeies de maior aceitabilidade do que a em
jejum, embora esta ltima apresente melhor absoro.
As preparaes parenterais so indicadas nos casos de efeitos colaterais
intratveis de trato gastrointestinal, na presena de m-absoro e nas deficincias graves
por perdas sangneas incontrolveis. Os principais produtos disponveis so:
Complexo coloidal de sacarato de hidrxido de Fe, para uso intravenoso em ampolas de 5
ml, cuja frmula utilizada para determinar a quantidade (em ml) a ser administrada :
N (ml) = [kg x (Hb normal Hb observada) x 0,66] 20
Complexo de Fe coloidal polimaltosado, para uso intramuscular em ampolas de 2 ml:
N (ml) = [kg x (Hb normal Hb observada) x 0,66] 50
Reaes anafilticas constituem a mais sria complicao da medicao
parenteral, ocorrendo em 0,5 a 1% dos casos. Outras reaes observadas so a doena do
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soro tardia e a exacerbao dos sintomas de artrite em portadores de espondilite
anquilosante e artrite reumatide. Escurecimento de pele, necrose muscular e flebite podem
ocorrer no local da aplicao, podendo ser minimizadas com a utilizao da tcnica de
injeo em Z. (28)
A falncia ao tratamento deve-se, com freqncia, a: 1) no adeso terapia;
2) preparao oral ineficaz; 3) m absoro intestinal; 4) associao de infeco ou
processos inflamatrios ou neoplsicos e 5) perda sangnea maior que a reposio. (10,12)
Dentre as causas de falha no tratamento deve-se mencionar o perodo de
tempo necessrio para a saturao dos depsitos de ferro, que s se inicia aps a elevao
da taxa de hemoglobina aos nveis normais. Este perodo , em mdia, de 4 a 6 meses e
pode ser avaliado empiricamente ou quando o nvel de ferritina srica for superior a 50
g/l. Deve-se estar atento a estes detalhes antes de se proceder terapia de reposio.
(10,12)
ANEMIA SIDEROBLSTICA
Anemia sideroblstica constitui um grupo heterogneo de doenas
caracterizadas por anemia de gravidade varivel e diagnosticadas pelo achado de mais de
15% de sideroblastos em anel na colorao especfica para ferro no mielograma. anemia
hipocrmica microctica de leve ou moderada intensidade e associa-se, com freqncia, a
dimorfismo eritrocitrio (uma populao de hemcias hipocrmicas microcticas e outra
normocrmica normoctica). (14,15) A concentrao de ferro srico, saturao da
transferrina e os nveis sricos de ferritina esto aumentados. Observam-se sinais discretos
de eritropoese ineficaz com discreto aumento da bilirrubina indireta, da desidrogenase
lctica e dos reticulcitos. A sobrecarga de ferro pode se traduzir clinicamente por diabetes,
falncia cardaca e aumento do fgado.
Na presena de quadro sugestivo de anemia sideroblstica deve-se proceder
ao estudo familiar. As formas hereditrias podem ser relacionadas ao cromossomo X
(responsivas ao tratamento com piridoxina) ou autossmicas, dominante ou recessiva.
(14,15)
As formas adquiridas geralmente se associam a: leucopenia e plaquetopenia,
exame de medula ssea com alteraes morfolgicas caractersticas e alteraes do
5
caritipo como a monossomia do 7, deleo do brao longo do 7, 5 e 20 e outras mais raras.
A trissomia 8 e a deleo do brao longo do 7 (7q-) geralmente conferem prognstico
reservado em relao evoluo para leucemia aguda. (16,17)
As anemias sideroblsticas tambm podem ser secundrias a droga: lcool,
isoniazida e cloranfenicol, dentre outros. No caso do lcool, desnutrio e deficincia de
folato podem estar presentes. Com a parada da ingesto alcolica, os sideroblastos
desaparecem em 4 a 12 dias, seguindo-se o pico de reticulcitos. Sua fisiopatologia
explicada pelo fato da converso do etanol em aldedo formar o acetaldedo que capaz de
acelerar a degradao intracelular do piridoxal. Com isso, ocorre diminuio na
concentrao do fosfato de piridoxal, cofator da ala sintetase (ALA-S) no primeiro passo na
sntese do heme. (Tabela 6) (18,19)
Esporadicamente, o uso de isoniazida desencadeia anemia sideroblstica um
a 10 meses aps o incio do tratamento. A diminuio dos acetiladores da isoniazida
permite a interao da droga com o piridoxal e formao de hidrazona. A administrao de
25 a 50 mg de piridoxina concomitante isoniazida corrige estas alteraes. (20)
A ao mais deletria do cloranfenicol a supresso, geralmente
irreversvel, da eritropoese sobretudo quando a concentrao plasmtica encontra-se acima
de 10 a 15 g/ml, levando ao aparecimento de Anemia Aplstica em cerca de uma em cada
20.000 pessoas expostas. Quando usado em doses superiores a 2 g/dia, vacuolizao dos
eritroblastos e sideroblastos em anel podem ser vistos em praticamente todos os casos. A
possvel causa desta alterao a supresso da oxigenao da mitocndria devido
inibio da sntese protica mitocondrial e reduo do citocromo a, a
3
e b. (21) O aumento
de serina e glicina nas mitocndrias dos eritroblastos pode ser observado. A simples
suspenso do antibitico leva reverso destas alteraes. (22)
A Doena de Pearson rara e geralmente fatal. Manifesta-se na infncia e
representa uma associao de anemia sideroblstica, neutropenia, plaquetopenia e
disfuno pancretica excrina. Acredita-se que seja resultante de delees ou rearranjos do
DNA mitocndrial que afeta vrios tecidos. (23)
A deficincia de cobre tem sido observada em prematuros, desnutridos e em
pacientes em uso prolongado de nutrio parenteral. A esta deficincia associa-se anemia
sideroblstica, bloqueio de maturao dos precursores mielides, vacuolizao dos
6
eritroblastos, osteoporose, despigmentao da pele e cabelos, alm de anormalidades do
Sistema Nervoso Central. A suplementao com 2 a 3 mg/dia de sulfato de cobre oral ou
100 a 500 g/dia intravenosamente, reverte o quadro. (24)
A intoxicao por zinco est freqentemente relacionada sua
suplementao alimentar ou medicamentosa. Os efeitos so idnticos aos da deficincia de
cobre, cursando com nveis sricos baixo de ceruloplasmina e cobre. A suspenso da
suplementao corrige estas alteraes no perodo de 9 a 12 semanas. (25)
A intoxicao por chumbo tambm causa de anemia hipocrmica
microctica e associa-se a sintomas gastrointestinais (anorexia, vmitos, dor abdominal,
obstipao), neurolgicos (irritabilidade, sonolncia, incoordenao, convulso, coma,
papiledema e pigmentao retiniana, paralisias de pares cranianos, pleiocariocitose com
aumento de protenas no lquor e da presso liqrica). No esfregao de sangue perifrico
observa-se pontilhado basfilo grosseiro e 75 a 100% de hemcias fluorescentes luz
ultravioleta. A dosagem de chumbo usualmente superior a 60 a 80 g/100 ml e a excreo
urinria superior a 0,15 mg/l ou 0,08 mg em urina de 24 horas. Coproporfirinria pode estar
presente, assim como o aumento do cido o aminolevulnico urinrio e das porfirinas intra-
eritrocitrias. Nos casos mais crnicos pode ser visto material radiopaco nas alas
intestinais e zona metafisria densa e homognea na radiografia de ossos longos.
O tratamento da ingesto aguda de chumbo feito com lavagem gstrica
com soluo de sulfato de magnsio a 1%. As clicas so tratadas com atropina e gluconato
de clcio e a agitao e convulso com benzodiazepnicos. Quando houver ausncia de
encefalopatia, procede-se infuso endovenosa de EDTA clcico em concentraes abaixo
de 3% por 5 a 7 dias, prosseguindo com penicilamina oral, na dose de 20 mg/kg/dia. Na
vigncia de encefalopatia associa-se ao EDTA (12,5 mg/kg), oBAL 3 mg/kg a cada 4 horas
por via intramuscular. (26,27)
ANEMIAS MACROCTICAS NORMOCRMICAS
A macrocitose (VCM >100 fl.) um achado relativamente comum em
adultos e, em especial, em hemogramas obtidos por automatizao. Destes, 33% no
apresentam macrocitose ao esfregao sangneo e cerca de 60% no apresentam anemia
7
associada. O alcoolismo a causa mais comum de macrocitose, seguido pela anemia
megaloblstica, secundria a drogas (Tabela 7), hemoltica, por disfuno heptica,
mielodisplasia e hipotireoidismo. (8,9,29)
ANEMIA MEGALOBLSTICA
A alterao bioqumica da anemia megaloblstica o defeito da sntese de
DNA, levando ao desequilbrio no crescimento e na diviso celular. No ciclo celular
normal, a sntese de DNA, RNA e protenas um evento coordenado. As clulas em
repouso procedem amplificao rpida do DNA na fase S do ciclo celular, seguido de
mitose e diviso em duas clulas. Nas anemias megaloblsticas, entretanto, ocorre aumento
das clulas em diviso devido ao retardo neste processoe, freqentemente, parada na fase S
aps duplicao do DNA. A clssica dissociao ncleo-citoplasmtica pode ser
morfologicamente documentada pela presena de ncleo imaturo e citoplasma com
maturao normal.
As principais fontes de vitamina B
12
so as protenas animais
(cianocobalaminas, presentes em msculos e parnquima de herbvoros). As vsceras tm,
em mdia, mais de 10 g de vitamina B
12
a cada 100 g, enquanto peixe, msculos, ovos,
leite e derivados tm de 1 a 10 g/100g. A dieta ocidental permite uma ingesto de 5 a 7 g
dirios. O depsito de vitamina B
12
varia de 2 a 5 mg e sua perda diria de 0,1%, assim,
na sua ausncia, o tempo de instalao da anemia de 3 a 4 anos. (31)
A absoro se faz na forma de coenzimas (5` dexiadenosilcianocobalamina e
metilcobalamina) que se ligam inespecificamente s protenas, sendo o pH gstrico baixo
fator essencial para sua liberao. Na segunda poro do duodeno, as proteases pancreticas
degradam as protenas permitindo a ligao da vitamina B
12
ao fator intrnseco (FI). A
mucosa do leo terminal responsvel pela absoro do complexo vitamina B
12
-FI atravs
de receptores especficos. (30,32)
A vitamina B
12
no encontrada livre no plasma, 10 a 30% aparece ligada
transcobalamina II e o restante transcobalamina I, embora esta no seja protena de
transporte. (31,33,34)
Os folatos so amplamente distribudos na natureza em forma reduzida, os
poliglutamatos. As fontes mais ricas em folatos so vegetais (espinafre, alface, brcoli,
8
vagens), frutas (banana, melo e limo), cogumelos e protenas animais (fgado e rins). So
vitaminas extremamente termolbeis, ou seja, o cozimento por mais de 15 minutos destri
os folatos. A quantidade mnima requerida por dia 100 g/dia para adultos, 500 g para
gestantes, 50 g para crianas e 300 g para lactentes. O pico plasmtico observado 1 a 2
horas aps sua ingesto. Na falta de ingesto, seu estoque consumido em 3 semanas.
(35,36)
A deficincia, tanto da vitamina B
12
quanto de folato, leva interrupo da
reao que converte o monofosfato de deoxiuridina (dUMP) a monofosfato de
deoxitimidina (dTMP), mediada pela timidilato sintetase. Isto resulta em diminuio na
sntese de timidina e aumento da relao dUMP/dTMP. A falta de deoxitimidina trifosfato
(dTTP) leva falha na duplicao do DNA. (37)
A deficincia de vitamina B
12
clinicamente indistinguvel da deficincia de
folato, porm esta ltima de instalao recente (ltimos 6 meses). A histria clnica e o
exame fsico colaboram nesta diferenciao.
O diagnstico feito pela observao das alteraes morfolgicas
caractersticas em sangue perifrico: macrocitose, policromasias e anisocitose nos
eritrcitos, leucopenia com presena de pleiocariocitose nos neutrfilos, plaquetopenia com
anisocitose plaquetria. Na medula ssea observa-se a presena de megaloblastos,
diminuio do nmero de precursores maduros da srie branca, diminuio dos
megacaricitos, que se apresentam mais basoflicos e hiperlobulados. (30)
O dficit de vitamina B
12
pode passar desapercebido. No passado at 80%
dos casos apresentavam manifestaes neurolgicas, com 50% de incapacidade fsica.
Devido ao uso constante de polivitamnicos com folato, a anemia fica mascarada podendo
ocorrer o aparecimento de manifestaes neurolgicas isoladas: parestesias e diminuio da
propriocepo. Deve-se ter em mente que a deficincia de tiamina em alcolatras
comumente se associa a dficit de folato. Neste caso, as manifestaes neurolgicas so
perifricas podendo ser confundidas com a neuropatia por deficincia de vitamina B
12
.
(19,27,38)
Alm das alteraes morfolgicas tpicas do hemograma e mielograma,
outros exames se fazem necessrios como: diminuio na contagem de reticulcitos,
dosagem de cobalamina srica, dosagem de folato srico e/ou eritrocitrio, dosagem de
9
metilmalonato urinrio (aumentado na deficincia de vitamina B
12
), dosagem de cido
formiminoglutmico (aumentado na deficincia de folato). O teste de Schilling til no
diagnstico de anemia perniciosa, entretanto teste em desuso por utilizar material
radioativo. (29,31,35,40)
importante que o diagnstico diferencial entre vitamina B
12
e folato seja
estabelecido. Quando no houver esta possibilidade, o teste teraputico pode ser realizado.
Deve-se iniciar com a vitamina B
12
em dose nica de 1.250 g IM e aps 5 a 8 dias avaliar
a resposta medular atravs do pico de reticulcitos e aumento dos nveis de hemoglobina e
hematcrito. Caso no haja resposta, passar fase seguinte que a administrao de cido
flico, 2,5 mg/dia por via oral, repetindo-se a avaliao hematolgica aps 5 a 8 dias. Caso
ainda no haja resposta, deve-se suspeitar de deficincia combinada e proceder
investigao mais especializada.
A deficincia de vitamina B
12
tratada com cianocobalamina 1.000 g/dia
por 6 a 7 dias, seguido da mesma dose porm em dias alternados at um total de 7 doses,
espaando posteriormente para 1 vez por semana at um total de 1,8 a 2,0 mg em 5 a 6
semanas. A manuteno feita na dose de 1.000 g/ ms no 1

ano, seguida de 1.000

g/ano por toda a vida.
O dficit de folato tratado com 1 comprimido de cido flico de 5 mg por
dia at a correo da anemia, sempre procurando resolver a causa bsica. Nos indivduos
com hemlise hereditria recomendada a reposio com 1 mg/dia por toda a vida.
(31,35,37,38,39,40)
Deve-se sempre observar o uso de drogas que interferem no metabolismo do
folato e vitamina B
12
e procurar suplement-las. (29) (Tabela 8)
O cido folnico recomendado nos casos de intoxicao ou resgate de
doses teraputicas com metotrexate e nos defeitos do metabolismo do tetrahidrofolato, na
dose de 3 a 15 mg/dia por via oral. (21,35)
A resposta teraputica pode ser avaliada a partir da observao de: medula
ssea normoplsica em 12 a 18 hs, melhora clnica em 24 a 48 hs, incio da recuperao da
hemoglobina em 4 a 7 dias e pico de reticulcitos, normalizao do nmero de neutrfilos e
plaquetas em 5 a 7 dias.
10
ANEMIAS NORMOCRMICAS NORMOCTICAS
ANEMIA DE DOENA CRNICA
Anemia de Doena Crnica, por definio, aquela que aparece no curso de
doenas infecciosas ou inflamatrias crnicas. Apresenta distrbios caractersticos do
metabolismo do ferro, comumente uma maior incorporao de ferro ao heme e conseqente
sobrecarga do sistema histioctico macrofgico. s vezes, outros fatores etiopatognicos se
fazem presentes como hemlise discreta, dficit de eritropoese em resposta ao estmulo da
eritropoetina ou mesmo deficincia relativa de eritropoetina. (12,13)
o tipo mais comum de anemia entre pacientes hospitalizados. Apresenta
manifestaes clnicas e laboratoriais variveis, mimetizando ou associando-se a outras
formas de anemia. Geralmente de grau leve, com nvel de hematcrito entre 30 e 40%,
normocrmica normoctica, podendo mais raramente ser hipocrmica microctica. A
abordagem teraputica deve ser dirigida resoluo da doena bsica. (13)
ANEMIA APLSTICA
A anemia aplstica (AA) resulta da falncia da stem-cell medular em
produzir as clulas do sangue com conseqente anemia, leucopenia e plaquetopenia. De
acordo com o grau de citopenia perifrica e da celularidade medular ela pode ser
classificada como moderada ou grave. Quando o nmero de neutrfilos for < 500/l, as
plaquetas < 20.000/l, os reticulcitos < 1% e hipocelularidade medular associada, o
diagnstico AA grave. Aquelas que no preenchem os critrios acima so consideradas
moderadas. (27,52)
A incidncia varivel de 0,6 a 3/1000.000 habitantes. Genericamente
podem ser adquiridas ou constitucionais. Anemia de Fanconi, trombocitopenia
amegacarioctica (TAR), disqueratose congnita, sndrome de Schwachman-Diamond,
doenas metablicas congnitas e anemia aplstica familial so exemplos de hereditrias.
As adquiridas podem ser induzidas por drogas, agentes qumicos ou fsicos, irradiao,
relacionadas a infeces e gravidez . (27) (Tabela 9)
11
Na fisiopatologia ocorre a diminuio de clulas CD34+ tanto no perifrico
quanto na medula ssea. As CFU (unidades formadoras de colnias), em meio semi-
slidos, encontram-se marcadamente diminudas. As culturas de longo prazo mostram
reduo numrica de 10 ou mais vezes quando comparadas s culturas normais.
Aparentemente, as clulas do estroma de portadores de anemia aplstica so capazes de
sustentar o crescimento de clulas CD34 normais, enquanto que as clulas CD34 de
indivduos com aplasia no proliferam em estroma normal. Observa-se aumento da
produo dos fatores estimuladores de colnias, porm a produo de interleucina-1 (IL-1)
pelos moncitos est deficiente. Sabe-se que o inibidor solvel detectado em culturas
processadas in vitro o -interferon, que envolve as clulas progenitoras precoces (CD34+,
CD38-), tardias (CD34, CD38+) e as clulas de culturas de longo-prazo. Outro inibidor de
interleucinas, o fator de necrose tumoral (TNF), produzido aps estmulo do receptor de
interleucina-2 (IL-2) e, posteriormente, do HLA-DR. Na maioria dos casos h evidncia de
ativao dos linfcitos citotxicos e de expresso anormal do genes do -interferon na
medula. (53-55)
Tanto -interferon quanto TNF induzem a expresso do antgeno Fas em
clulas CD34+. O Fas pertence famlia do receptor de TNF e sua ativao resulta em
apoptose. Sabe-se que, in vitro, -interferon induz sntese de xido ntrico em clulas
CD34+. Tanto -interferon, quanto o TNF, a expresso do antgeno Fas e a sntese de xido
ntrico participam da gnese da AA. (56)
O mecanismo pelo qual vrus e drogas induzem a AA pouco claro, infere-
se o papel do HLA-DR2 e do sistema imune. A ocorrncia de AA fatal na Doena do
enxerto versos hospedeiro transfusional demonstra o papel de clulas CD4, CD8, NK e
citocinas (IL-2 e TNP) na apoptose (54-57). A classificao das drogas e produtos qumicos
associados AA est na Tabela 10.
As manifestaes clnicas so relacionadas ao grau de citopenia perifrica:
anemia, manifestaes hemorrgicas (petquias, equimoses, hemorragia de mucosa e SNC)
e febre (em geral devido infeco por flora endgena ou exgena). O risco maior de vida
correlaciona-se como grau de netropenia. Em relao trombocitopenia, esta comumente
se torna refratria correo com transfuses de plaquetas. (4,6,8,9,52)
12
Na anemia aplstica grave, a sobrevida em 2 a 3 meses de 50% quando se
emprega apenas a terapia de suporte. O diagnstico baseia-se no hemograma e no estudo da
medula ssea (aspirado e bipsia). Os casos moderados apresentam evolues mais benigna
podendo ser confundidos com mielodisplasia e anemia de doena crnica. (9,52).
Nas formas hereditrias, alm do quadro hematolgico observam-se outras
manifestaes constitucionais como: hiperpigmentao, ausncia ou hipoplasia de
polegares, aplasia radial, deformidades renais, microcefalia, estrabismo, surdez, retardo
mental e hipodesenvolvimento. As manifestaes hematolgicas surgem entre 5 e 10 anos
de idade e o caritipo mostra quebras cromossmicas vrias, que se intensificam com
exposio a citostticos. (9,27,52)
O arsenal teraputico disponvel, visando a reconstituio da medula, inclui
o Transplante de Medula ssea, que est indicado formalmente naqueles que possuem
doador HLA idntico com idade inferior a 50 anos. A probabilidade de se encontrar doador
familiar de 25% entre irmos e rara nos casos que procuram os Bancos de Medula
ssea, geralmente 1 para cada 10.000 doadores pesquisados. Tecnicamente, o paciente
submete-se a regime mieloablativo e recebe a infuso da medula ssea obtida por aspirao
ou aps mobilizao de clulas CD34+perifricas por afrese. Quanto maior o nmero de
clulas CD34+infundidas, melhor a pega e menor o grau de rejeio. A profilaxia da
doena do enxerto contra hospedeiro se faz com baixas doses de metotrexate (MTX) - o
chamado MTX de curta durao - e ciclosporina. Quanto mais precoce a indicao do
TMO, menores so as chances de rejeio e outras complicaes ps-TMO a exemplo de
infeces fngicas. (58,59)
Em no se dispondo de doadores HLA-idnticos, o tratamento se faz s
custas de imunossupresso. A droga mais universalmente usada a ciclosporina (doses de 8
a 12 mg/Kg/dia) por tempo mnimo de 6 meses. A probabilidade de reconstituio parcial
ou total da hematopoese de 30 a 50%. Ainda no arsenal de imunossupresso temos os
esterides em altas doses: Prednisona 1,5 e 2 mg/kg/dia e a globulina antitimocitria
(ATGAM) em dosagens de 10 a 20 mg/kg/dia por perodo de 7 a 15 dias, geralmente
associada a prednisona e/ou ciclosporina. O emprego do ATGAM aumenta as chances de
recuperao, chegando a 60%, porm a longo prazo predispe ao aparecimento de sndrome
mielodisplsica em at 20% dos casos. (9, 27, 60, 61)
13
Os fatores de crescimento medular parece levar ao aumento transitrio de
neutrfilos. Em protocolos padronizados, podem ser associados globulina anti-timocitria
e/ou ciclosporina. Seu emprego deve ser reservado quando houver infeco concomitante.
(27,60,61)
A infuso de hemoderivados deve ser sempre feita com hemcias lavadas e
irradiadas e, na medida do possvel, com filtros leucodeplatores, em especial nos candidatos
ao TMO, pois desta forma consegue-se menor grau de rejeio. As transfuses de plaquetas
devem ser de doadores no familiares, em especial no pr-TMO, sempre irradiadas e se
possvel com filtros leucodeplatores. O ideal o emprego de doadores no familiares com
coleta por sistema de afrese no pr-TMO.
Anemia aplstica grave ainda constitui um desafio para clnicos e
pesquisadores. A imunossupresso, o TMO empregando doadores no familiares,
permitindo sua aplicao queles que no possuem irmos HLA-idntico e os avanos
recentes na rea de hemoterapia, podero a curto prazo melhorar os ndices teraputicos .
ANEMIAS HEMOLTICAS
ENZIMOPATIAS
A capacidade bioqumica das hemcias extremamente reduzida. A via
anaerbica de Embden-Meyerhof, a gliclise oxidativa atravs do shunt da hexose
monofosfato e outras vias, representam os meios pelos quais as hemcias adquirem a
energia necessria sua sobrevida. (9,62)
Os defeitos hereditrios podem ocorrer no shunt da hexose monofosfato
e nas reaes responsveis pela manuteno da glutationa em sua forma reduzida
(mecanismos antioxidativos). Nestas situaes, os episdios hemolticos podem ser
induzidos por substncias oxidantes (alimentos, drogas, infeces, cirurgias, estresse, etc.).
Por outro lado, a deficincia em passos da via de Embden-Meyerhof e de enzimas do
metabolismo dos nucleotdeos levam, geralmente, diminuio de sobrevida das hemcias
e hemlise crnica (62).
Genes mutantes que codificam a produo destas enzimas, tornam-as
cataliticamente importantes, instveis, cineticamente aberrantes ou fisiologicamente
14
alteradas quanto ativao, inibio, cofatores e modificadores alostricos. Na ausncia de
consanginidade, a maioria dos indivduos so heterozigotos e em situaes mais
espordicas padres dominantes ligado ao sexo observado. (62) (Tabela 11)
DEFEITOS DA GLICOSE ANAERBICA
As deficincias enzimticas na via da glicose anaerbica geralmente
produzem hemlise variada com morfologia das hemcias pouco alterada (hemlise no
esferoctica), com exceo da poiquilocitose e xerocitose na deficincia de piruvato
quinase. O evento final comum desta via a deficincia da ATP levando homeostase
inadequada de Na
+
, Ca
++
, K
+
e gua. Poucas deficincias levam diminuio do 2,3 DPG e
ao conseqente aumento da afinidade do oxignio pela hemoglobina (desvio esquerda),
que desencadeia eritrocitose. Outras deficincias enzimticas, que no a de G6PD, so
muito raras. Nos defeitos da via glicoltica anaerbica, a deficincia de piruvatoquinase
(PK) responsvel por 95% dos casos e relatada em poucas centenas de pacientes. Estes
defeitos se associam raramente hemlise e sua suspeita clnica se faz pela evidncia de
histria familiar e presena de anormalidade musculares, neurolgicas e psiquitricas. (62)
DEFICINCIA DE PIRUVATO QUINASE (PK)
A deficincia de PK resulta na diminuio das concentraes intracelulares
dos nucleotdeos da adenina, diminuio da gerao de ATP, concentrao elevada dos
intermedirios da via glicoltica (particularmente 2-3 DPG), diminuio de NAD
+
/ NADH.
A concentrao do 2-3 DPG pode aumentar 2 a 3 vezes, desviando a curva de dissociao
da oxihemoglobina o suficiente para compensar a hemlise e favorecendo a oxigenao
tecidual. A conseqncia clnica do dficit de PK a hemlise crnica, desde casos leves e
compensados at os graves que necessitam de transfuses. Estes ltimos so comumente
observados j no perodo neonatal, quando requerem exsanguneo transfuso, ou ainda na
forma de Hidropsia fetal. (9,62)
No sangue perifrico observa-se acantcitos, equincitos, esfercitos e
xercitos (devido desidratao celular pelos baixos nveis intracelulares de ATP,
resultantes da atividade reduzida da bomba de Na
+
/K
+
). A concentrao hemoglobina
corpuscular mdia (CHCM) est aumentada tambm pela desidratao celular.
15
Clinicamente ocorre esplenomegalia, ictercia (s custas da frao indireta da bilirrubina).
Laboratorialmente observa-se queda da haptoglobina, reticulocitose e hiperplasia eritride
no mielograma.
Estresse cirrgico, infeces e gravidez so fatores que levam piora da
hemlise. Crises aplsticas podem ocorrer quando do acometimento pelo Parvovrus B19.
Nos casos mais graves a esplenectomia necessria, resultando no aumento da
hemoglobina e na diminuio das necessidades transfusionais (62,77).
DEFICINCIA DE GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE (G6PD)
O gene da G6P-D localiza-se no cromossomo X e sua atividade enzimtica
bastante influenciada pela concentrao do substrato, cofator, on hidrognio, ctions
metlicos e drogas, enquanto sua catlise de baixa intensidade. NADPH e ATP atuam
como inibidores competitivos com NADP+ e G6P, respectivamente. Estas propriedades
regulatrias so, fisiologicamente, importantes pois permitem a apropriada produo de
NADPH em resposta ao estresse oxidativo. A desintoxicao se faz pela
peroxidao/reduo, atravs dos cofatores de piridina, na via do shunt da
hexosemonofosfatase. Da a premncia da adequada quantidade de G6PD. (9,62)
A deficincia de G6PD a enzimopatia mais prevalente e acomete cerca de
10% da populao mundial. A distribuio geogrfica coincide com as reas afetadas pelo
P.falciparum. A classificao clnica :
- Classe I: Deficincia grave com hemlise crnica.
- Classe II: Deficincia grave associada a episdios hemolticos agudos.
- Classe III: Deficincia moderada e episdios hemolticos agudos. A variante
A menor (africana) e a mediterrneaso caracterizadas como III.
A enzima normal designada G6PD-B e est presente em todas as clulas
humanas. A G6PD-A resulta da substituio de um nico aminocido enquanto a variante A
menor apresenta substituies adicionais que diminuem significativamente sua atividade.
(9,62)
A forma homozigota A menor cursa com hemlise intermitente associada ao
uso de drogas, ao estresse por infeces ou cirurgias e hemlise neonatal. (78) A forma
mediterrnea, a mais prevalente na populao branca, est associada ao favismo. Nesta
16
variante, apesar da atividade de G6PD diminuda, observa-se hemlise apenas nas situaes
de estresse (drogas, infeces e cirurgias) e nas ocasies de ingesto da vagem de fava.
A deteco laboratorial se faz atravs de ensaios quantitativos da atividade
de G6P-D nas clulas afetadas. Logo aps as crises, entretanto, os reticulcitos e hemcias
jovens falseiam os resultados. Nos heterozigotos ocorre mosaicismo o que torna difcil a
sua deteco. A presena do corpsculo de Heinz um achado freqente, porm no
especfico. Diagnstico molecular hoje possvel, sendo possvel a identificao das
mutaes. (9,62,77)
As manifestaes clnicas so mais freqentes no sexo masculino, por ser
herana ligada ao X, sendo rara a freqncia de mulheres homozigotas. Os heterozigotos,
embora normais, so susceptveis a crises, dependendo do tamanho da sua populao de
hemcias afetadas.
Febre, infeces, cetoacidose diabtica, exposio a drogas e toxinas e o
perodo perinatal so fatores relacionados s crises hemolticas. Geralmente a hemlise est
limitada s hemcias mais senecentes. (9,62)
O aspecto caracterstico no sangue perifrico a presena de clula
comida devido precipitao da hemoglobina que, geralmente, leva a uma formao
riniforme no corada com membrana no visvel, dando a impresso que parte da clula foi
removida. (62)
Deve-se evitar as drogas capazes de desencadear hemlise (Tabela 12) e
proceder-se exsangneo transfuso nos casos mais graves e antes dos procedimentos
cirrgicos. A esplenectomia beneficia alguns casos. (9,62)
OUTRAS ALTERAES NA VIA DA MONOFOSFATASE
Outros defeitos do shunt da monofosfatase incluem o dficit da glutationa
peroxidase e da glutationa redutase, que comprometem a sntese e manuteno do glutatio
e conseqente comprometimento da defesa anti-oxidante. O dficit da glutatitiona redutase,
de herana autossmica recessiva, est associado diminuio do glutatio em outros
tecidos como msculos, leuccitos, podendo se associar a manifestaes neurolgicas.
(62,77)
17
As principais alteraes no metabolismo dos nucleotdeos so: aumento da
atividade da adenosina deaminase que cursa com hemlise compensada. Cinoc a 10% dos
casos de deficincia de adenilato quinase e a deficincia de nucleotidase da 5 pirimidina
(responsvel pelo clearance de produtos de degradao do DNA e RNA) cursa com quadro
hemoltico importante, nesta situao ocorre pontilhado basfilo grosseiro semelhana da
intoxicao por chumbo. (62,77)
ALTERAES RELACIONADAS HEMOGLOBINA
TALASSEMIAS
Embora as talassemias tenham sido encontradas esporadicamente em todo
grupo tnico, elas ocorrem em alta freqncia no Mediterrneo, frica, Oriente Mdio,
ndia e Sudoeste da sia.
So caracterizadas por deficincias quantitativas da sntese de uma ou mais
cadeias de globina, podendo ser classificadas de acordo com a cadeia envolvida em: o-
talassemia, |-talassemia, -talassemia, o-talassemia, o|-talassemia, o|-talassemia. Esta
supresso pode ser total (|
o
talassemia, por exemplo) ou parcial (|
+
-talassemia, por ex.).
A informao gentica para a produo das diferentes cadeias globnicas
encontra-se nos cromossomos 11 (globinas c,
G
,
A
, o e |) e 16 (, e o). No cromossomo
11 encontra-se o complexo do gene da globina | que contm os genes funcionais c (durante
o perodo embrionrio), os (mais importantes durante o perodo fetal), o o e o | (principal
gene na fase adulta) e um gene no funcionante |.
No cromossomo 16 temos o complexo do gene o: , (funcional durante o
perodo embrionrio), dois genes o (o
1
e o
2
), 3 pseudogenes (,, o
1
, o
2
) e um gene
sem funo definida u
1
. Os genes o apresentam grande similaridade na sua seqncia de
nucleotdeos e codificam protenas idnticas, todavia seu produto de transcrio diferente,
isto , a produo de RNA mensageiro 2 a 3 vezes maior no gene o
2
.
Nas o talassemias as alteraes genticas mais freqentemente observados
so as delees, ou perdas de segmentos do cromossomo contendo o gene em questo. O
indivduo normal apresenta 4 genes o, dois em cada cromossomo, sendo designado
18
(oo/oo). Existem dois grupos de o talassemias, a o
0
talassemia onde ocorre perda de
ambos os genes em um mesmo cromossomo ( - -) e a o
+
talassemia onde a perda de
apenas um gene (- o). (Tabela 13).
O heterozigoto para o
+
talassemia chamado de portador silencioso e no
tem alterao no hemograma nem na eletroforese de hemoglobina. O heterozigoto o
0
talassemia e o homozigoto para o
+
talassemia so classificados como trao talassmico,
apresentam eletroforese de hemoglobina normal e hemograma com microcitose e
hipocromia. O duplo heterozigoto, para o
+
talassemia eo
0
talassemia, com apenas um gene
o apresenta a chamada Doena da HbH, por apresentar HbH na eletroforese de Hb e tem
manifestao clnica semelhante da Talassemia Intermediria. J a homozigose para o
0
talassemia incompatvel com a vida, apresentando a chamada Hidropsia Fetal e presena
de Hb Barts.
As | talassemias prevalecem nas regies Sudeste e Sul do Brasil e a
alterao mais freqentemente observada a mutao de ponto onde ocorre a troca de um
nucleotdeo na molcula do DNA, resultando em alterao na transcrio, no
processamento ou na traduo do RNA mensageiro da globina.
Foram descritas mais de 160 mutaes no gene | associadas beta
talassemia. Dependendo da posio especfica da mutao a sntese de globina | pode estar
ausente |
o
talassemia (como a |
0
39, que ocorre no nucleotdeo 39 da cadeia globnica)
ou apenas diminuda |
+
(por exemplo a |
+
IVSI-110). Os variados tipos de mutao
observados podem levar a um grande nmero de combinaes genticas, resultando na
extrema heterogeneidade clnica observada.
Alm da reduzida produo de cadeia globnica | e da conseqente
hipocromia e microcitose, o excesso relativo de cadeias o precipita-se nas hemcias
levando sua destruio intramedular e diminuio na liberao de eritrcitos maduros,
apesar da hiperplasia eritride compensatria. O quadro hemoltico secundrio
destruio prematura das hemcias que contm precipitado de cadeia o pelo sistema
reticulo-endotelial, em especial o bao. (6,9,11,62)
Clinicamente, podemos classificar a | talassemias em:
19
Trao talassmico ou talassemia menor que corresponde ao estado
heterozigoto, assintomtica mostrando, laboratorialmente, hipocromia e microcitose e
elevao de HbA
2
. Geralmente no necessitam de tratamento especfico.
Talassemia intermediria homozigotos porm com manifestao clnica
moderada. Apesar de anemia sintomtica (Hb acima de 6 a 7 gd/l) as transfuses so
ocasionais.
Talassemia maior ou Anemia de Cooley homozigoto, forma mais grave
com anemia intensa e incompatvel com a vida na ausncia de transfuses. Apresentam
acentuada hipocromia, microcitose, poiquilocitose, pontilhado basfilo, hemcias em alvo e
eritroblastos circulantes. A hemoglobina Fetal (HbF) encontra-se elevada, com diminuio
ou ausncia de HbA. (Tabela 13) (11,27)
Nas formas mais graves, as manifestaes clnicas so dependentes da: a)
anemia: palidez, fraqueza, hipodesenvolvimento fsico e sexual; b) hemlise: ictercia e
hepatoesplenomegalia; c) hiperplasia da medula ssea: osteoporose, deformidades de ossos
chatos; d) sobrecarga de ferro: insuficincia glandular (diabetes, retardo puberal), fibrose
heptica e insuficincia cardaca. (27)
O tratamento da talassemia maior se fundamenta nas transfuses regulares
de glbulos vermelhos, quelao do ferro, esplenectomia, reposio hormonal eventual e
apoio psicolgico. Com a evoluo destes, houve significativo progresso na sobrevida,
passando de doena crnica com sobrevida inferior a 10 anos para vida mediana e
sobrevida superior a 30 anos. (9,27,62)
Deve-se procurar manter os nveis de hemoglobina acima de 10g/dl com
transfuses regulares. Com isto, o crescimento se aproxima do normal e possvel manter
atividades fsicas. Alm disso, h reduo da eritropoese e conseqente diminuio das
deformidades sseas. Quanto mais cedo este regime for iniciado, maior sero os benefcios,
assim nos indivduos com diagnstico definido, quando os nveis de Hb carem abaixo de
6g e se mantiverem assim por 10 dias, deve-se iniciar o esquema. O volume a ser
transfundido de 20 ml/kg de concentrado hemcias leucodepletadas a cada 3 ou 4
semanas. Na vigncia de sobrecarga cardaca, reduzir para 5 a 10 ml/kg e repetir
transfuses a cada 2-3 semanas. Transfuso de glbulos vermelhos est tambm indicada
nos pacientes com talassemia intermediria com Hb < 7g, que apresentam deformidade
20
sseas, retardo de crescimento, aumento do bao e/ou lceras de membros inferiores.
(9,27,62)
As causas de hemossiderose na talassemias so as transfuses e o aumento
da absoro intestinal decorrente da hiperplasia eritride. Com a evoluo da
hemossiderose, observa-se, a nvel pancretico, o aparecimento de diabetes e, a nvel
cardaco, as arritmias, sendo o comprometimento cardaco a principal causa morte.
Em crianas com peso inferior a 40 kg, acumula-se, em mdia, 1 a 4 g de
ferro/ano. A sobrecarga de ferro acima de 1g/kg incompatvel com a vida. A
desferroxamina (Desferal
R
) utilizada por via parenteral (SC ou EV ou IM) com o objetivo
de excretar o ferro por via urinria (60%) e fecal (40%). A dose preconizada de 20 a 40
mg/kg/dia em 8 a 12hs, atravs de bomba para infuso SC, 5 a 7 vezes por semana. A via
intramuscular uma opo secundria e de menor eficcia, com doses que variam de 500 a
1.000 mg/dia. O uso de desferroxamina EV durante as transfuses (dose de 200 mg/kg)
tambm referido. Os efeitos colaterais mais comuns so catarata, alteraes do campo
visual e oto-toxicidade. Associa-se a vitamina C, na dose de 100 mg/dia, com o intuito de
aumentar a mobilizao do ferro e, consequentemente, sua excreo. Doses maiores de
vitamina C aumentam o risco de leses cardacas. A quelao do ferro deve ser iniciada no
final do primeiro ano de transfuses, ou quando a ferritina srica atingir valores maiores de
1.000 mg/dl e deve ser mantida por toda a vida. (27,62)
A esplenectomia conduta auxiliar no manuseio da doena. Suas indicaes
formais so: plaquetopenia severa e/ou consumo de sangue superior a 240 ml/kg/ano.
realizada, principalmente, nos pacientes no transfundidos e naqueles tratados de maneira
irregular. Pode ser indicada em alguns casos de talassemia intermediria com o objetivo de
evitar a teraputica transfusional. Os efeitos benficos da esplenectomia so a diminuio
no consumo de sangue e a melhora do crescimento e desenvolvimento. Deve-se retard-la
at, no mnimo, 5 ou 6 anos de idade e o uso profiltico da vacina anti-pneumoccica
previamente cirurgia e de penicilina (oral ou IM) aps esta, so medidas recomendadas.
(9,27,62).
O curso da doena envolve alteraes de ordem familiar e social. Alguns
destes problemas podem ser resolvidos com uma slida relao mdico-paciente, porm a
participao do psiclogo ou mesmo a integrao do paciente e familiares a grupo de apoio
21
multiprofissional traz benefcios no acompanhamento destes doentes. nfase especial deve
ser dada necessidade do regime de hipertransfuso e da terapia quelante por toda a vida.
Tal suporte deve ser intensificado na adolescncia em especial se h retardo de
desenvolvimento e puberdade (27).
Os heterozigotos no demandam tratamento, exceto as mulheres no perodo
gestacional que eventualmente necessitam de transfuses aps terapia adequada com
folatos (9,62).
ANEMIA FALCIFORME
A drepanocitose, siclemia ou falcemia doena hematolgica hereditria
determinada por mutao pontual na posio 6 da cadeia | da globina, com substituio do
cido glutmico pela valina. A conseqncia desta alterao nos homozigotos para a HbS
que o eritrcito em situaes de baixa tenso de oxignio e/ou nas alterao de pH,
apresenta a cristalizao da Hb anormal, levando formao da chamada hemcia em
foice, que uma clula rgida, sem elasticidade e capaz de desencadear fenmenos
obstrutivos com conseqente isquemia e infarto tecidual (6,9,27,68).
Geralmente o paciente evolui com hemlise crnica que se acentua nas
chamadas crises desencadeadas por infeces e distrbios hidroeletrlitos. A ocluso
vascular pelos drepancitos ao produzir hipxia e necrose, juntamente com a hipofuno
esplnica, favorece a maior incidncia de infeces. (6,9,62) Nos heterozigotos, as crises
no so esperadas, porm quando submetidos hipxia importante (altitude, mergulhos,
etc.) podem desenvolver crises, que variam desde hipostenria at a morte por infarto do
miocrdio ou embolia pulmonar (27)
As manifestaes mais freqentes das crises de ocluso vascular so: nos
lactentes - dactilite (crise mo-p); em crianas - acidente vascular cerebral, infartos
sseos, dor msculo-esqueltica e seqestro esplnico; nos adultos - infartos sseos, dor
msculo-esqueltica, sndrome torcica aguda, priapismo e lceras de membros inferiores.
(6,68)
Uma das causas mais freqentes de bito na criana o seqestro esplnico,
onde observa-se aumento sbito do bao, queda significativa do nvel de Hb e choque
hipovolmico. (6,9) Deve-se mencionar as crises aplsticas, que so freqentes aps
22
infeces (em especial pelo Parvovirus B), aps contato com drogas mielotxicas e no
dficit de folato aps episdios hemolticos sucessivos.
Dano crnico a diversos rgos notado no decorrer dos episdios vaso-
oclusivos. Aparelho msculo-esqueltico: necrose assptica de cabea de f^rmur,
osteomielite secundria a infartos sseos. Sistema oftalmolgico: hemorragia vtrea e
retinite proliferante. Aparelho cardio-respiratrio: insuficincia cardaca congestiva, dficit
de funo pulmonar. Aparelho gastrointestinal: alterao da funo heptica, colecistopatia
calculosa crnica. Aparelho genito-urinrio: diminuio da capacidade de concentrao
renal, hematria por leso papilar e insuficincia renal crnica. (6,27, 68)
O diagnstico se faz pela histria clnica e familiar, hemograma e
eletroforese de protenas, devendo-se de rotina quantificar o nvel de HbF.
Tratamento Profiltico consiste de:
- Orientar o heterozigoto quanto s situaes de possvel crise.
- Homozigotos:
- Profilaxia de infeces (uso de Benzetacil mensal)
- administrao de cido flico (5mg/dia)
- evitar transfuses desnecessrias pois aumentam a viscosidade sangnea (mesmo
na crise no h necessidade de corrigir nveis de Hb ~ 8 g/dl)
- preveno das crises durante as anestesias (hidratao, baixar nvel de HbS s 50%
por transfuses sucessivas ou exsanguneo transfuso parcial).
- Orientar atividades fsicas excessivas e evitar situaes de estresse.
- Vacinaes (Pneumovax 23, H. influenzae, Hepatite B, Parvovrus B19).
- Preveno do alcoolismo.
- Se possvel acompanhamento multiprofissional tanto ao paciente quanto a seus
familiares. (62, 68).
- Regime de hipertransfuso acompanhado da quelao de ferro, se justifica em quadros
prvios de AVC (9,62,68).
- A esplenectomia se justifica aps o 2
o
ataque de seqestro esplnico (9).
- Nas crianas com hipertrofia de adenide ou tonsila palatina medidas cirrgicas se
fazem necessrias para se prevenir hipxia e mesmo AVC (9,27).
23
- As transfuses crnicas, transplante de medula ssea e hidroxiuria reduzem a
freqncia das crises vaso-oclusivas. A presena de HbF no eritrcito diminui a
formao de polmeros de HbS. Embora vrios agentes tenham sido testados com a
finalidade de aumentar os nveis de HbF, apenas a hidroxiuria tem sido til. O
aumento da HbF observado varivel de 0 a 30% com doses tambm variveis de 5 a
35 mg/kg. O nico parmetro para se conhecer tal resposta realizar o uso da droga.
H tambm evidncias atuais de que a hidroxiuria previne o dano orgnico crnico da
doena. Ao iniciar a terapia a dose empregada deve ser de 15 a 20 mg/kg/dia. A cada 2
ou 3 semanas os controles de hemograma e HbF devem ser realizados. Se GB s
2.000mm
3
, plaquetas s 80.000/mm
3
; ocorrer queda de Hb > 2 g/dl ou reticulcitos <
80.000/mm
3
, a droga deve ser suspensa e controles semanais so indicados (70).
O transplante de Medula ssea usando doador familiar HLA idntico ou de banco
de medula ssea ainda experimental, de alto custo e por ser terapia radical, com ndice
de mortalidade de at 20 a 25% nos primeiros 100-200 dias, de difcil assimilao pelos
pacientes (71).
Tratamento da crise de Falcizao:
1. Procurar a causa desencadeante. Com freqncia ocorrem infeces de vias areas
superiores, TGI ou gastro-urinrios.
2. Administrao de cido flico devido ao alto consumo.
3. Oxigenioterapia, nas situaes com hipxia comprovada
4. Hidratao vigorosa
5. Analgsicos, principalmente se houver reas de infarto j instaladas. Opiceos: morfina
(oral: 30 mg a cada 4hs, EV: 10 mg cada 4 a 6hs. Em crianas: oral 0,3 mg/kg/dose;
EV - 0,1 mg/kg/dose). Codena (130 mg cada 4 h VO ou 75 mg EV. Crianas apenas
via oral 1 mg/kg a cada 4 hs). Meperidina (adultos: 100 mg EV cada 3hs; Crianas: no
recomendada). Oxicodona, via oral (adultos: 30mg cada 4 hs, crianas: 0,2mg/kg cada
4 hs (72).
O tratamento da sndrome torcica aguda inclui:
- restrio de fludos ao invs de hiperhidratao,
- uso precoce de antibiticos de amplo espectro (G+, G- e atpicos).
- emprego da broncoscopia para a pesquisa do agente etiolgico
24
- uso de esterides.
- transfuso precoce
Ambos, transfuso e terapia com esterides, diminuem a liberao de
citocinas e fosfolipdeos que so fatores importantes na gnese da sndrome torcica aguda.
Cerca de 50% dos casos apresentam bronco-espasmo e o uso de bronco-
dilatadores faz-se necessrio. Aps recuperao impem-se a espirometria e naqueles
indivduos j com hipertensopulmonar, preconiza-se transfuses crnicas, hidroxiuria ou
mesmo o transplante de medula ssea. Deve-se ter em mente que a sndrome torcica
aguda a principal causa de mortalidade nos adultos (72)
O uso de vasodilatadores (dipiridamol, pantoxifilina) advogado por muitos
durante as crises. A aspirina tem seu lugar como analgsico e anti-inflamatrio (27).
Quanto s transfuses, as transfuses crnicas so preconizadas no AVC e
na sndrome torcica aguda (9,62,72). Tm papel importante no pr-operatrio, ao diminuir
a taxa de HbS para nveis inferiores a 50% evita-se as crises vaso-oclusivas do ps-
operatrio.(9, 27, 62, 72)
DESORDENS HEREDITRIAS DA MEMBRANA DAS HEMCEAS
As duas formas mais prevalentes so a esferocitose e eliptocitose. Dois
testes so bsicos no diagnstico destas alteraes: a) morfologia das hemcias no sangue
perifrico que mostra formas anmalas como esfercitos, eliptcitos, poiquilcitos,
estomatcitos, acantcitos; b) o teste de fragilidade osmtica, que mede a habilidade das
hemcias se dilatarem em uma srie gradual de solues hipotnicas (27, 62). As hemcias
em alvo e hemcias desidratadas apresentam aumento da relao superfcie/volume e so
osmoticamente resistentes. Esfercitos e estomatcitos apresentam esta relao diminuda e
toleram solues menos osmticas do que as hemcias normais.
Outros testes, pouco utilizados na rotina, mas que contribuem para
diagnsticos especficos incluem: a) Eletroforese em gel de poliacrilamida - que pode
detectar formas mutantes de peso molecular alterado ou perda de protenas especficos.
Pode ser combinada com anticorpos especficos (imunoblot ou western-blot). Pode resultar
em falhas no caso de protenas menores ou anquirina por limite de bandas maiores no gel.
25
b) quantificao das protenas especficas pelas tcnicas de radioimunoensaio ou ELISA. c)
Alteraes da espectrina, geralmente observada na eliptocitose e piropoiquilocitose, podem
ser detectadas pela extrao protica entre 0 e 4
o
C, quando a formao de dmeros e
tetrmeros bloqueada e da so separadas em duas formas no desnaturadas em gel de
poliacrilamida. d) teste da estabilidade ao calor e protelise trptica limitada. e) Os testes
moleculares, embora de difcil execuo so tambm exeqveis nas alteraes da
espectrina e anquirina (62,73,74).
ESFEROCITOSE HEREDITRIA
Na esferocitose hereditria observam-se hemcias parcialmente esfricas,
osmoticamente frgeis e densas que so seqestradas no bao. mais comum no Norteste
da Europa, porm existe em todas as raas. Sua prevalncia de 1/5.000 indivduos.
Setenta e cinco por cento dos casos so de herana autossmica dominante e os demais
recessivos ou devidos a novas mutaes. O defeito intrnseco da hemcoi e envolve, a
nvel molecular, a conexo vertical entre espectrina, anquirina, protena 4.2 e banda 3 na
ligao camada lipdica da membrana. Os achados clnicos so: anemia, ictercia e
esplenomegalia. A doena pode se apresentar em qualquer idade. No perodo neonatal
requer exsanguneo transfuso em 50% dos casos. A partir da, a hemlise parcial e
compensada com anemia moderada (Hb 9 a 11 g/dl), ictercia intermitente (agravada por
infeces). A severidade varivel, refletindo a diversidade de mutaes em especial na
forma dominante. Poucos casos so transfuses dependentes. Vinte e cinco por cento dos
pacientes apresentam-se compensados, nestes a hiperplasia medular suficiente para
equilibrar a modesta hemlise. Atividade fsica exagerada e infeces virais execerbam a
hemlise (9,62,73).
Nas crises h piora do grau de anemia e ictercia, o volume do bao aumenta.
Raramente pode se associar aplasia e demandar transfuses (infeco por Parvovrus
B19). Alteraes megaloblsticas ocorrem quando a reposio de folato foi inadequada.
Com freqncia, tanto crianas como adultos, apresentam clculos biliares de bilirrubinas.
Apenas 50% so radiopacos e o ultrassom o melhor mtodo de deteco. A abordagem
cirrgica de bao implica em rigorosa investigao da concomitncia de clculos biliares
(73).
26
Pacientes adultos apresentam gota, lcera crnica, dermatite crnica de
membros inferiores e todas estas complicaes desaparecem com a esplenectomia. Podem
ocorrer tumores extramedulares (geralmente no trax) que sangram com facilidade
bipsia. Raramente pode se associar degenerao espinocerebelar e miocardiopatia.
A contagem de reticulcitos alta (exceto nas crises aplsticas), nveis
sricos de bilirrubina indireta so elevados em 50 a 60% dos casos. No esfregao do
sangue, a esferocitose tpica, sendo que, em 20 a 25% dos casos, pode ser esparsa e sua
identificao ser difcil. O teste de fragilidade osmtica, com e sem incubao, deve ser
realizado. Os contadores automatizados (Technicon) permitem, atravs de histogramas,
detectar populaes de hemcias desidratadas, alm do aumento da concentrao de
hemoglobina corpuscular mdia (CHCM), que em 50% dos pacientes > 36%. A
quantificao de espectrina, anquirina, protena 4.2 e banda 3 o diagnstico decisivo,
embora aplicvel apenas em pesquisa (9,73,74).
A esplenectomia cura a maioria dos casos, eliminando a anemia e baixando
a contagem de reticulcitos. Deve-se sempre pesar o risco/benefcio deste procedimento.
Em raros casos, o bito ps-esplenectomia advm por infeces e ocluso de veia
porta/mesentrica. Nas crianas, a esplenectomia deve ser postergada at 5 ou 6 anos e
deve-se proceder aos mesmos cuidados mencionados nas Talassemias. A incidncia de
sepsis fulminante por S. pneumonie de 0,2 a 0,5/100 pessoas/ano e outras infeces
(meningite, peritonite bacteriana, pneumonia) de 4,5/100 pessoas/ano a mais do que os
indivduos normais .
Alta contagem de plaquetas pode predispor a um risco de isquemia
miocrdica 1,83 vezes maior que os normais. Quando a Hb for persistentemente s 8g/dl e
os reticulcitos > 10% deve-se, sistematicamente, proceder-se esplenectoma. Aqueles
com anemia mdia (Hb entre 8 e 11 g/dl e reticulcitos s 8%) se apresentarem vitalidade
reduzida devido hipoxia tecidual e desenvolvimento de tumores extramedular so tambm
candidatos esplenectomia. Estudo recente mostra baixo risco da esplenectomia parcial por
preservar a funo esplnica e reduzir a hemlise e o seguimento dos casos j de 4 anos,
porm seguimento maior se faz necessrio para maiores concluses. A esplenectomia via
laparoscpica ganha popularidade e a praticada em muitos centros. A complicao maior
quando se faz necessrio convert-la em laparotomia em decorrncia de sangramento
27
(10-20% dos casos) (73,75). A vacina antipneumoccica polivante deve ser administrada
2 semanas antes da esplenectomia. Vacina anti-meningoccica e de H. influenzae devem
ser aplicadas, sobretudo em crianas. O uso de penicilina oral ou IM preconizado nos
primeiros 2 a 5 anos aps a cirurgia. A suplementao com cido flico necessria de 1
mg/dia (9,62,73).
ELIPTOCITOSE
de transmisso autossmica dominante, sendo responsvel por hemlise
nos homozigotos somente. Ocorre aumento da permeabilidade ao sdio como na
esferocitose e da a hemlise.
H 4 fentipos clinicamente distinguveis: Epiptocitose leve,
piropoiquilocitose hereditria, eliptocitose esferoctica e a ovalocitose do Sudoeste
Asitico. A forma mais comum a primeira que predomina na frica. Aparentemente
mais uma curiosidade morfolgica. No h anemia e esplenomegalia. O grau de hemlise
leve (reticulcitos s 3%). Geralmente os eliptcitos representam mais de 40% das
hemcias, a fragilidade osmtica normal ou ligeiramente reduzida. Dez a 15% cursam
com hemlise de moderada a grave (99,62,73). Tanto a eliptocitose quanto as
piropoiquilocitose so mutaes que afetam as interaes horizontais da membrana, mais
especificamente, as associaes da espectrinas que leva ao aumento de heterodmeros de
espectrina na membrana.
Defeitos na protena 4.1, em especial as formas homozigotas resultam em
piropoiquilocitose severa. Defeitos que afetam a frao o da espectrina resultam na no
formao de pares com a frao | (espectrina o
Lely
) so freqentes em todas as populaes.
Quando isolado no causa repercusso clnica, porm se associado a outras mutaes do
geneo leva hipofuno e hemlise severa (74,76).
A piropoiquilocitose doena rara, de herana recessiva, com hemlise de
intensidade moderada a grave. Observa-se poiquilcitos bizarros, fragmentao exuberante
e traduzida laboratorialmente por defeito na associao das cadeias de espectrina
resultando numa sensibilidade fragmentao em 45 a 46
o
C ao invs de 49
o
C. Nestes
casos, a hemlise diminui com a esplenectomia, porm no de tudo eliminada (3,76).
28
A eliptocitose esferoctica rara e mostra alteraes de eliptocitose e
esferocitose. A hemlise mdia a moderada, ocorre esfercitos e eliptcitos no esfregao
e o teste de fragilidade osmtica positivo. O defeito notado apenas na Europa e
desaparece com a esplenectomia (75).
A ovalocitose do Sudoeste Asitico prevalece em at 30% dos aborgenes da
Malsia, Indonsia, Melansia e Filipinas e rarssima em outras populaes. de herana
autossmica dominante. Os eliptcitos so extremamente rgidos e resitem invaso por
parasitas da malria. A rigidez parece ser causada por uma protena mutante dentro da
camada bilateral de lpides da membrana. Curiosamente, as hemcias circulam livremente e
a hemlise leve e no ocorre anemia nos heterozigotos. Nos homozigotos o defeito letal
e incompatvel com a vida (73).
ANEMIAS HEMOLTICAS AUTO-IMUNES (AHAI)
Os glbulos vermelhos sofrem na circulao agresses de natureza diversa.
Nas AHAI h destruio prematura das hemcias devido presena de auto-anticorpos
contra determinantes antignicos da membrana. mais prevalente em mulheres e pode
ocorrer em qualquer idade. Cinqenta por cento dos casos so idiopticos e os demais
conseqentes s doenas do colgeno, sndromes linfoproliferativas e drogas (vide Tabela
13) (6,9,27).
Com a descrio do teste de Coombs em 1945 foi possvel a deteco de
anticorpos na superfcie de hemcias (Coombs direto) e no soro (Coombs indireto). Hoje,
bastante aperfeioado quanto natureza dos anti-anticorpos (soro de Coombs), tal teste
ainda permanece a base fundamental para o diagnstico de AHAI (27,41).
De acordo com a reatividade in vitro, os auto-anticorpos podem ser: A)
quentes - IgG, no fixadoras de complemento, que reagem melhor a 37
o
C e com
especificidade para antgenos do sistema Rh. Geralmente no se aglutinam diretamente e
da, so tambm denominados de anticorpos incompletos. Nesta situao a fagocitose das
hemcias recobertas pelos anticorpos feita pela adeso da poro Fc do anticorpo a
receptores macrofgicos do sistema retculo-endotelial (41-45). B) Os auto-anticorpos frios
29
so macroglobulinas IgM com reatividade melhor a 4
o
C e especificidade ao sistema Ii. A
fagocitose dependente da adeso da frao C3b do complemento a receptores
macrofgicos do SRE. A hemlise subsequente perfurao da membrana pelo complexo
C5-9 e , predominantemente, intravascular com hemoglobinemia e hemoglobinria. C) Os
anticorpos bifsicos, tambm conhecidos como Donatah-Landsteiner, so IgG fixadoras de
complemento que aglutinam a 4
o
C e hemolisam a 37
o
C, a especificidade anti-P e causam
a hemoglobinria paroxstica a frio.
Clinicamente, cursam com anemia, hepatoesplenomegalia, ictercia, mais
raramente com hemoglobinria e fenmenos microtrombticos.(26,27,41,45) No
hemograma h microesferocitose, macrocitose, anisopoiquilocitose e policromasia. H
reticulocitose, pontilhado basfilo e s vezes eritroblastos circulantes.
Transfuses de sangue, geralmente, intensificam o grau de hemlise e h
necessidade de se encontrar hemcias isogrupos atravs de fenotipagem dos antgenos
eritocitrios (6,8,27,41,42). O ideal evit-las. Geralmente quase todas as bolsas so
incompatveis, deve-se pelo menos: 1) Transfundir o sangue com menor grau de
incompatibilidade in vitro, 2) empregar hemcias lavadas, para remoo de protenas
sricas e complemento, 3) Transfundir pequenas quantidades em intervalos curtos, 4)
proceder as transfuses lentamente observando sinais de hemlise. Atualmente com o
recurso da fenotipagem em grandes hemocentros torna-se vivel encontrar hemcias
compatveis (27,46).
A prednisona beneficia cerca de 80% dos casos, a dose deve ser de 1,5 a 2
mg/kg/dia por tempo mnimo de 2 a 4 semanas, quando geralmente ocorre elevao da
hemoglobina e reduo de bilirrubinas e, da, as doses devem ser reduzidas paulatinamente
em 10 mg/ms at a dose de 30 mg. Aps 6 meses de terapia, possvel a reduo
significativa e at mesmo retirada da droga. Nas recidivas, empregar o mesmo esquema e
procurar ajustar a dose de esteride que permita manter a Hb > 10 g/dl, na maioria das
vezes entre 10 e 20 mg/dia de prednisona. Nos crnicos e estveis possvel a manuteno
do esteride em dias alternados (27,46).
A esplenectomia preconizada quando houver contra indicao ao esteride,
nos indivduos refratrios e naqueles que requerem doses superiores a 40 a 60 mg na fase
de manuteno. Na vigncia de Cushing iatrognico, psicose, lcera pptica, hipertenso
30
arterial de difcil controle, diabetes e glaucoma deve-se indicar tal procedimento. Os casos
em que em estudos de infuso de hemcias marcadas com radioistopos mostrarem padro
esplnico de captao, sero aqueles de maior sucesso esplenectomia (46,47).
Pacientes que recaem aps esplenectomia, uso continuado de esterides ou
que apresentem risco cirrgico inaceitvel, so candidatos ao uso de azatioprina 80
mg/m
2
/dia ou ciclofosfamida 60 mg/m
2
/dia durante 6 meses. Comumente, associa-se a
prednisona at reduo da hemlise, da proceder sua retirada e estabelecer a dose mnima
necessria da droga citotxica (46,48).
Constituem armas teraputicas potenciais no insucesso das medidas
anteriores: bloqueios do SRE por altas doses de Imunoglobulina policlonal (geralmente de
0,1 a 0,5 g/kg/dia por 4 a 7 dias); vincristina (1,4 mg/m
2
/semana) ligado ou no s
plaquetas; danazol; plasmaferese; timectomia e ciclosporina.
Na vigncia de anticorpos frios e nas formas leves, basta apenas medidas de
proteo ao frio. Nos casos graves, esterides e esplenectomia so de uso pouco valia, a
azatioprina, ciclosfofamida e clorambucil (2-4mg/dia) constituem opes viveis. A
plasmaferese e pencilinamina so empregadas nos casosrefratrios a estas medidas, porm
com sucesso questionvel (47,50).
A hemoglobinria paroxstica a frio, rara e costumeiramente autolimitada,
remitindo espontaneamente aps a regresso de virose. Na fase aguda o tratamento
apenas sintomtico (51).
HEMOGLOBINRIA PAROXISTICA NOTURNA (HPN)
HPN constitui anemia hemoltica devido anormalidade intrnseca e
adquirida da membrana das hemcias, que se tornam mais sensveis lise mediada pelo
complemento (9,27,62).
As principais caractersticas so: hemlise, falncia medular e tendncia
trombose. H os casos clssicos da doena e aqueles que s so descobertos ao apresentar
quadro de aplasia medular. Clinicamente, cursa na primeira forma com hemlise
intravascular crnica e episdios de exacerbao aguda, nos quais a hemoglobinria se
torna evidente e geralmente so acompanhados de dor abdominal cujo provvel mecanismo
31
a obstruo temporria de vasculatura do TGI. A trombose de veia porta pode ser a
primeira manifestao. Nos casos com manifestao de AA, a hemlise detectada mais
freqentemente apenas pelos testes laboratoriais (62-64).
Acomete igualmente homens e mulheres e no de ordem familiar. Em
relao as citopenias da AA-HPN, podem se apresentar como pancitopenia ou
plaquetopenia. A trombofilia se correlaciona com o prognstico e, a principal causa de
morte, a trombose venosa. A remisso espontnea ocorre raramente, bem como
evoluo para leucemias. Em estudos recentes, cerca de 35 a 52% dos portadores de AA,
apresentam deficincia do glicosilfosfatidil-inositol (GPI) em clulas perifricas ou de
medula ssea (9,27,62,64).
O teste de Ham possibilita o diagnstico, seu princpio a maior
sensibilidade das hemcias da HPN lise pelo complemento. fcil, exeqvel e barato.
H deficincia, porm, de todas as protenas de membrana que se ligam ao GPI, por este
motivo, classifica-se a HPN em: 1) HPN-I - clulas expressam normalmente as protenas
ligadas ao GPI. 1) HPN-II mostram algum grau residual de expresso, 3) HPN-III - sem
nenhuma expresso. Neste sentido, a sensibilidade da pesquisa atravs da citometria de
fluxo superior ao simples teste de Ham. A sensibilidade celular pode, neste equipamento,
ser pesquisada nos granulcitos, moncitos e linfcitos. A sensibilidade da perda de
expresso do CD59 melhor nos granulcitos do que em outras clulas (65, 66).
Os pacientes com HPN mostram mutaes somticas no gene PIG-A
(glucano fosfatidil inositol grupo A) localizado no cromossomo X. Diversos tipos de
mutaes foram identificadas e muitas vezes mais de um clone aparece no mesmo paciente
(67).
O tratamento curativo o TMO. A indicao do TMO se faz na vigncia de
falncia medular ou, mais raramente, quando o quadro hemoltico ou trombtico
predominam. Vale frisar que mesmo quando se dispe de doador singnico, h necessidade
de emprego de mieloablao (62,67).
O uso de globulina anti-timocitria ou anti-linfocitria preconizado nos
casos aplsticos, associados ou no ciclosporina. A associao de esteride e andrgenos
foi til em alguns pacientes. Casos de pancitopenia refratria terapia convencional
podem melhorar com fatores de crescimento medular e eritropoetina (68).
32
A terapia de suporte consiste no uso de transfuses de glbulos vermelhos
(de preferncia irradiados e leucodepletados). A suplementao de ferro e folato deve ser
feita. comum a associao de ferropenia, conseqente hemlise intravascular e
hemoglobinria. A complicao mais temida a trombose, os casos de risco e aqueles com
histria prvia devem permanecer definitivamente anticoagulados (27, 68). A terapia
gentica, que se baseia na introduo de gene PIG-A normal em stem-cell, poder ser
teraputica promissora futuramente.
33
Tabela 1 Classificao etiolgica das anemias
Comprometimento da produo
Proliferao e diferenciao de clulas primitivas: Anemia Aplstica, Aplasia pura
de srie vermelha, Anemia da Insuficincia Renal Crnica
Proliferao e maturao de clulas diferenciadas
Sntesedefeituosa de DNA
Anemias megaloblsticas: Deficincia de vitamina B
12
, Deficincia
de folato
Sntese defeituosa de hemoglobina
Defeito no metabolismo do ferro: Anemia ferropriva, Anemia
sideroblstica
Defeito na sntese de globina: Talassemias
Doenas crnicas
Infiltrao neoplsica
Sobrevida eritrocitria diminuda
Anormalidade do eritrcito
Alterao de membrana: Esferocitose, Eliptocitose
Deficincias enzimticas: Deficincia de G6PD
Distrbios da solubilidade e estabilidade da hemoglobinas: Talassemias,
Hemoglobinopatias S, C, SC, etc.
Hemoglobinria paroxstica noturna
Anormalidades extrnsecas
Destruio por anticorpos: Aloanticorpo, Autoanticorpo, Droga induzida
Destruio devido a toxinas e anormalidades metablicas
Destruio devido a parasitas do eritrcito
Destruio devido a trauma do glbulo vermelho
Aumento da funo esplnica: Hiperesplenismo
Anemia por perda de sangue
Modificado de Wyngaarden et al.(8)
34
Tabela 2 Classificao morfolgica das anemias
Normocrmica macroctica VCM >100 fl HCM 26-34 pg CHCM 32-36 %
Medula ssea megaloblstica: deficincia de vitamina B
12
, deficincia de cido
flico
Medula ssea normal: doena heptica, anemia hemoltica, uso de antimetablicos
Normocrmica normoctica VCM 80-100 fl HCM 26-34 pg CHCM 32-36 %
Perda sbita de sangue
Anemia hemoltica sem reticulocitose acentuada
Deficincia de produo: doena crnica; doena endocrinolgica, heptica ou
renal; insuficincia medular
Hipocrmica microctica VCM < 80 fl HCM < 26 pg CHCM < 32 %
Anemia ferropriva
Talassemias
Anemia sideroblstica
Envenenamento por chumbo
.
modificado de Kellermeyer(1)
35
Tabela 3 Conduta frente a um paciente anmico
Anemia
Contagem automtica dos ndices sangneos
Hipocrmica microctica Normocrmica normoctica Normocrmica macroctica
HCM <26pg VCM <80fl HCM normal VCM normal HCM normal VCM >100fl
Deficincia de ferro Doena de medula ssea Deficincia de folato
Talassemia Perda sangnea ou de vitamina B
12
Anemia sideroblstica Anemia hemoltica
Anemia de doena crnica
Tendo estabelecido o mecanismo da anemia
Estabelecer a causa
Investigao especfica
Terapia especfica
.
modificado de Isbister(7)
36
Tabela 4 Causas mais freqentes de anemia ferropriva
Perda sangnea crnica Gastrointestinal: hrnia de hiato, varizes de esfago, lcera
pptica, ingesto de cido acetil saliclico, verminose,
neoplasia, colite ulcerativa, diverticulose,
telangectasia, hemorridas, etc.
Pulmonar: hemossiderose primria
Uterina: hemorragia, ps-parto
Renal: hematria, dilise crnica
Auto-induzida
Aumento da necessidade Gravidez, recm-nascido prematuro ou gemelar, crescimento
Hemossiderinria Hemodilise crnica, hemoglobinria paroxstica noturna,
hemlise por vlvula cardaca
M-absoro Gastrectomia, gastrite atrfica, sprue no tropical (glten-
induzida)
Dieta pobre
Modificado de Hoffman et al. (9)
Tabela 5 Diagnstico diferencial de anemia hipocrmica
Ferro srico Baixo Baixo Normal
Aumentado
Aumentado
Ferro medular Ausente Normal
aumentado
Normal
aumentado
Aumentado
sideroblstico
Ferritina Baixa Normal
aumentada
Normal
aumentada
Aumentada
Eletroforese de
hemoglobina Normal Normal Alterada Normal
Diagnstico Anemia
ferropriva
Doena crnica Talassemia Anemia
sideroblstica
.
modificado de Lee et al.(6)
37
Tabela 6 Sntese do Heme
embrana citosol membrana mitocndria
plasmtica externa
espao Membrana interna
intermembrana matrix
succinil CoA
ALA D glicina PLP
Porfobilinognio
PBG D Co-S ALA-S
cido delta aminolevulnico
Urobilinognio III
Uro-D
Coproporfirinognio
Protoporfirinognio
CO IX PO Protoporfirina IX
HEME
FECH
Tf Tf
Tf-Fe Tf-Fe Fe
+++
Fe
++
Ferritina
+
HbA (o
2
|
2
)
HbF (o
2

2
) HEME + ribossomos mRNA
HbA
2
(o
2
o
2
) o o o o
| | | |

o o o o
cadeias da aminocidos precursor
globina tRNA mRNA
Legenda:
ALA-S Sintetase do cido o aminolevulnico CO Oxidase do coproporfirinognio
PLP Fosfatase do piridoxal PO Oxidase do protoporfirinognio
ALA-D Dehidratase do porfobilinognio FECH Ferroquelatase
COs Co-sintetase do uroporfirinognio Tf Transferrina
URO-D Decarboxilase do uroporfirinognio Hb Hemoglobina
Modificado de Bottomley et al. (18)
38
Tabela 7 Classificao das Anemias Megaloblsticas
Secundrias Deficincia de Vitamina B
12
Ingesto diminuda Dieta pobre, vegetarianismo estrito
Absoro prejudicada Incapacidade de liberar a cobalamina da protena animal
(indivduos idosos, gastrectomia parcial);
Deficincia de fator intrnseco-FI (anemia perniciosa, gastrectomia
total, destruio da mucosa gstrica por custicos, deficincia
congnita isolada de FI )
Doena pancretica crnica
Parasitoses competitivas (bactrias nos divertculos intestinais,
Sndrome da ala cega, infestaes por tnias de peixes)
Doena intestinal intrnseca (resseco ileal, doena de Crohn, ilete
actnica, espru tropical, doena celaca, doena intestinal
infiltrativa, m absoro induzida por drogas, m absoro seletiva
congnita- Sndrome de Imerslund-Grsbeck)
Utilizao prejudicada Deficincia de transcobalamina II
Induzida por drogas: administrao de xido nitroso.
Secundrias Deficincia de Folato
Ingesto diminuda Dieta pobre (falta de vegetais)
Alcoolismo
Idade avanada
Primeiro ano de vida
Absoro prejudicada Circuitos intestinais curtos, espru tropical, doena celaca,
defeitos congnitos da absoro do folato
Drogas - contraceptivos orais, sulfasalzina, barbitricos, fenitona
Utilizao prejudicada Induzidas por drogas: antagonistas do cido flico-
metotrexate, triantereno, trimetropim, pirimetamina, etanol
Deficincia enzimtica congnita
Necessidade aumentada Gravidez
Primeiro ano de vida
Hipertireoidismo
Doena hemoltica crnica
Neoplasia
Dermatite esfoliativa
Hepatopatia
Perdas Dilise
Secundrias a Defeitos da Sntese de DNA
Antagonistas da purina (6-mercaptopurina)
Antagonistas da pirimidina (arabinosdeo C)
39
Agentes alquilantes (ciclofosfamida)
Outros (sulfasalazina; arsnio)
Secundrias a Distrbios Hereditrios da Sntese de DNA
Sndrome de Lesch-Nylan
Acidria ortica
.
Tabela 8 Macrocitose induzida por medicamento
Toxicidade medular e interferncia no metabolismo do folato
lcool
Toxicidade medular
Medicamentos quimioterpicos
Zidovudina (AZT)
Metabolismo alterado do folato
Anticonvulsivantes
Contraceptivos orais
Triantereno - clofan, diurana
Sulfasalazina
Sulfametoxazol
Trimetroprim
M-absoro da cobalamina
Colchicina
cido paraminossaliclico
Neomicina
Utilizao insuficiente de cobalamina
xido nitroso
Modificado de Colon-Otero et al. (29)
40
Tabela 9 CLASSIFICAO DA ANEMIA APLSTICA
ADQUI RI DAS
SECUNDRI AS
Radiao
Benzeno
Agentes Citotxicos
REAES I DI OSI NCRSI CAS
Cloranfenicol
anti-inflamatrios no hormonais
anti-epilpticos
sais de ouro e outras
V RUS
Epstein-Barr
Hepatite (no A, no B, no C)
Parvovirus
HIV
DOENAS I MUNOLGI CAS
Fascete eosinoflica
Hipoimunoglobulinemia
Timoma e carcinoma tmico
Doena do enxerto contra hospedeiro
Hemoglobinria Paroxstica Noturna
Gravidez
I DI OPTI CA
HEREDI TRI AS
Anemia de Fanconi
Disqueratose congnita
Sndrome Shwachman-Diamond
Disqueratose reticular
Trombocitemia Amegacarioctica (TAR)
Anemia aplstica familiar
Sndrome no hematolgicas: Down,
Dubovitz, Sechel
Modificado de Hoofman et al (9)
41
Tabela 10 Medicamentos associados Anemia Aplstica
Agentes que regularmente produzem depresso medular em doses habitualmente usadas,
tendo como toxidade maior a depresso medular.
- agentes citotxicos empregados em quimioterapia: bussulfan, melfalan, ciclofosfamida
- Antimetablicos: antifolatos e anlogos de nucleotdeos
- Antibiticos: Vincristina, Vimblastina, Colchicina
- Antibiticos: doxorrubicina, daunoblastina e outros
- Benzeno (Solventes: querosene, gasolina, clorofenois, etc.).
Agentes que potencialmente se associam AA, porm com freqncia rara.
- Cloranfenicol
- Inseticidas
- Antiprotozorios: Quinacrim e cloroquine
- Anti-inflamatrios no hormonais: indometacina, ibuprofeno e outros
- Anticonvulsivantes: Hidantoinatos, carbamazepina e fenacemida
- Metais pesados: ouro, arsnio, bismuto, mercrio
- Sulfonamidas: Antibiticos
anti-tireoidianos: metimazole, metiltiouracil
anti-diabetgenos: Tolbutamida, clorpropamida
inibidores da anidrase carbnica: metinazol
- D-penicilinamina.
- Estrgenos.
Agentes que muito raramente se associam AA.
- Antibiticos: Estreptomicina, tetraciclina, meticilina, mebendazole,
griseofulvina, flucitosina
- Antihistamnicos: clorfeniramina, cimetidina
- Sedativos e tranqilizantes: clorpromazina, prochorperazina, piperacetazina,
clordiazepxido, meprobamato, metilpirolone
- Quidina
- Carbonato de ltio
- Guanidina
- Perclorato de potssio
- Tiocianatos
- Carbimazol
Modificado de Hoffmann et al (9)
42
Tabela 11 - DEFEITOS DE ENZIMAS GLICOCITICAS DAS HEMCIAS
Enzima Herana Anormalidade
da Hemcia
Anormalidades em
outros sistemas
Comentrios
Hexoquinase
Autossmica
recessiva
Hemlise
moderada
Nenhuma
Raramente autossmica
dominante
Glicose fosfatase
Isomerase
Autossmica
recessiva
Hemlise
moderada
Nenhuma Segundo defeito mais comum
Fosfofrutoquinase Autossmica
Complexa
Hemlise e
eritrocitose
Miopatia Doena de Tauri, mltiplos
genes, herana complexa
Frutose difosfato
aldolase
Autossmica
recessiva
Hemlise Retardo mental Muito rara
Triose fosfatase
Isomerase
Autossmica
recessiva
Hemlise
moderada e
severa
Anormalidades
neuromusculares
severas
Esplenectomia no til
Fosfoglicerato
Quinase
Ligada ao X Hemlise
(varivel)
Alteraes
neurolgicas e
mentais
-
Difosforogliceratom
utase e
disfosforoglicerato
fosfatase
Autossmica
recessiva
Eritrocitose - Diminui o suprimento de
2-3 DPG
Enolase - No descrita No descrita -
Piruvatoquinase
Autossmica
recessiva
Hemlise
(varivel)
- Representa mais de 90% dos
defeitos de via glicoctica.
Esplenectomia benfica nos
casos mais graves
Modificado de Hoffman et al. (9)
43
Tabela 12 - Drogas capazes de promover episdios hemolticos
Acetanilida Primaquina
Azul de metileno Sulfacetamida
cido nalidxico Sulfametoxazol
Naftaleno Sulfanilamida
Niridazole Sulfapiridina
Nitrofurantona Sulfona tiazlica
Pamaquine Azul de toluidina
Pentaquine Trinitrotolueno
Fenilhidrazida
Modificado de Hoffman et al.(9)
Tabela 13 Sndromes Talassmicas
Talassemia alfa Talassemia beta
Portador assintomtico (o/oo) Talassemia maior
(anemia de Cooley)
diagnstico na
infncia
Trao talassmico (o/o)
(/oo)
Talassemia
intermediria
acompanhamento
com hematologista
Doena da hemoglobina H

(/o) Talassemia menor Trao talassmico
Hidropsia fetal

(/)
.
44
Tabela 14 - Classificao das anemias hemoliticas auto-imune
- Por anticorpo quente, IgG
Primaria ou Idioptica
Secundria Doenas linfoproliferativas: LLC, LNH, Mieloma, Doena do colgeno: LES, AR, Sindrome mista
Tipo hapteno penicilina
Drogas Tipo complexo imune: quinidina
Tipo auto-anticorpo: o metildopa
- Por anticorpofrio (igM)
Primria ou Idioptica
Secundria Doenas linfoproliferativas: LLC, LNH.
Infeces: Micoplasma, mononucleose.
Hemoglobinria paroxistica a frio.
Associada sfilis terceria
Associada infeco viral.
Modificado de Axelson & Lobuglo (41)
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