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Enfermedad de Crohn
CONCEPTO Se engloba en el concepto de enfermedad inflamatoria crnica que afecta principal pero no exclusivamente a intestino, de curso crnico y etiologa desconocida. El trmino enfermedad inflamatoria intestinal se utiliza de manera genrica para referirse a: Enfermedades inflamatorias de tipo crnico Afectan primordialmente, pero no exclusivamente al intestino Tienen un curso recurrente De etiologa desconocida

Tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa pertenecen al concepto de enfermedad inflamatoria intestinal y tienen muchas caractersticas comunes, por lo que a veces no se diferencian: colitis indeterminada. Por ello un diagnstico errneo es posible. Las caractersticas comunes son las siguientes: Reservoritis: cuando se opera del intestino a un paciente y se hace un reservorio, si el paciente padece EII, ste tambin se inflama, al igual que el resto del intestino. Colitis microscpica: la mucosa del colon puede tener un aspecto macroscpico normal pero en la biopsia se ve inflamacin.

Existen otras entidades de menor importancia que pueden englobarse dentro del concepto de EII (colitis colgena, linfoctica, microscpica). La enfermedad de Crohn puede afectar desde la boca hasta el ano todo el tramo digestivo: Afectacin exclusiva de ID: 33% Afectacin ileoclica: 45% Afectacin exclusiva del colon: 20%

La colitis ulcerosa slo afecta al colon. EPIDEMIOLOGA Puede darse en cualquier edad pero hay dos tipos: De 25 a 33 aos (pico ms frecuente) Hacia los 60 aos

Incidencia: 5,5/100000 habitantes/ao en Espaa (aunque los ltimos estudios reflejan que ha aumentado: 12,7). En Europa la frecuencia de la colitis ulcerosa es mayor que la de la enfermedad de Crohn, al contrario que en EEUU. Prevalencia: de los 500000 pacientes que tiene un hospital de referencia 430 con enfermedad de Crohn 550 con colitis ulcerosa 40 con colitis indeterminada

Es ms frecuente en judos

FACTORES DE RIESGO Factores genticos Asociacin muy significativa. Puede condicionarse la enfermedad y su subtipo. Tabaquismo Asociacin muy significativa. Rasgo diferencial entre EC y CU. Afecta a la respuesta al tratamiento. Anticonceptivos Asociacin dbilmente significativa, mayor en EC que en CU. Apendicectoma Factor de riesgo en algunos subgupos, tal vez en determinadas familias en la CU. Higiene excesiva durante la infancia Diversos estudios sugieren que a mayor higiene y menos parsitos, ms EC. Dieta No hay estudios concluyentes. Como los factores ms importantes son los genticos, los estudiaremos con mayor profundidad. EVIDENCIAS DE FACTORES GENTICOS Asociacin familiar o o Fuerte concordancia en los tipos de la enfermedad Asociacin en gemelos: Enfermedad de Crohn Monocigticos: 37% Dicigticos: 7%

Colitis ulcerosa Monocigticos: 10% Dicigticos: 3%

Aumento de frecuencia en familiares: 7,6% en colitis ulcerosa 9,6% en enfermedad de Crohn 19% en colitis indeterminada

Marcadores genticos o o o HLA DR2: asociado a enfermedad de Crohn (asociacin positiva) HLA DR1*15: asociado a enfermedad de Crohn (asociacin positiva) HLA DR4: protege de la enfermedad de Crohn (asociacin negativa)

Estudio sistemtico del genoma humano o Cromosoma 16q12, locus 1: polimorfismos del gen NOD2=CARD15 (importante el gen) se asocian a enfermedad de Crohn. Este gen tiene tres dominios: CARD5

NBD LRR: de los cuatro polimorfismos del gen que se asocian a la enfermedad de Crohn, tres de ellos se asocian a este dominio, por lo que esta parte del gen ser la responsable de la alteracin proteica en la mayor parte de los casos.

Hay tres hiptesis: o Cuando falla la protena por la mutacin del gen y la activacin para destruir las bacterias que penetran en el intestino es anmala, hay una continua estimulacin linfocitaria que produce una inflamacin crnica. El aumento de permeabilidad intestinal hace que los proteoglicanos penetren en la mucosa, estimulando mucho la respuesta inmune y provocando as la inflamacin crnica. Cuando hay una mutacin del NOD2, se hiperactivan las clulas presentadoras de antgenos y provocan la hiperestimulacin de LT CD4+ con una cascada inflamatoria exagerada. As vemos que por (hiperrespuesta). el problema gentico se genera una respuesta inmune anmala

o o o

HIPTESIS PATOGNICA La bacteria interacciona con el Toll-receptor, penetrando as elementos bacterianos captados por los macrfagos en la mucosa. Esto va a conllevar la activacin de las kinasas y la produccin de IL-1, seguido por la activacin del factor 6 asociado a TNF-R. Todo ello va a activar el complejo inhibidor de la kinasa K y se activa el NF-kB. ste pasa al ncleo y activa genes relacionados con la respuesta inmune (activa la transcripcin). As, con el defecto de NOD2, el macrfago queda permanentemente activado, activando de manera continua a los linfocitos CD4. Por ello, se va a dar una respuesta inmune persistente, que acaba daando la pared intestinal inflamacin y ulceracin. Como la etiologa es desconocida, muchos frmacos van dirigidos a disminuir la liberacin o accin de las interleucinas proinflamatorias, por ejemplo, los anti-TNF, como el remicade.

CLNICA Dolor abdominal recurrente Diarrea Disminucin del peso Rectorragia Masa abdominal Febrcula o fiebre Patologa perianal Fstulas A veces debuta como (diagnstico diferencial!) apendicitis

Alteraciones extraintestinales (articulares, cutneas y oculares): habitualmente se dan a la vez que la afectacin intestinal, pero no siempre es as. Son las siguientes: o o o o o Inflamacin ocular Ulceracin bucal Espondilitis anquilosante Artritis perifrica Eritema nodoso

CASO CLNICO Paciente joven Dolor abdominal o Con / sin fiebre o Con / sin diarreas Rara vez sangre en heces A veces debuta como supuesta apendicitis A veces presenta fstulas anales En la analtica: o Leucocitosis o Aumento de la VSG Evolucin En algunos pacientes es una enfermedad recurrente en brotes, durante el mismo o diferente ao. En otros pacientes, tras un brote queda una situacin basal de actividad. En otros pacientes, tras el brote y la actividad basal, se producen rebrotes.

DIAGNSTICO MUY IMPORTANTE! Puede parecer Crohn pero si no hay cultivo negativo, no podremos diagnosticar de enfermedad de Crohn (cada vez ms CMV). Dijo que esto caera en examen seguro. Datos clnicos o o Dolor abdominal, diarrea, prdida de peso, fiebre Historia familiar de EII

Examen fsico o Dolor en FID que puede acompaarse de cierta sensacin de masa o masa real.

Endoscopia (sospecha) + biopsia (confirmacin) o Da el diagnstico de certeza.

o o o o

No siempre se obtienen en la biopsia los elementos patognomnicos de la enfermedad de Crohn. En la endoscopia se observa una imagen en empedrado que alterna con lceras profundas. Otras veces se observan lceras pequeas o estenosis. La biopsia es lo que nos da el diagnstico de certeza: Granulomas no necrticos (slo los presentan 40-60% muestras) Clulas epitelioides Linfocitos

Agregados linfocitarios transmurales Este patrn debe estar presente cerca de las lceras y en reas de inflamacin superficial. Sirve para diferenciar la enfermedad de Crohn de la colitis ulcerosa, en la que slo hay afectacin de la mucosa.

lceras lineales y profundas

***Si estenosis no revierte con tratamiento, debemos pensar que es porque ya hay fibrosis Radiologa o o No es concluyente, pero si no disponemos de endoscopia y biopsia recurriremos a ella. Tiene la ventaja de que es muy rpida. Radiografa simple TAC Rigidez en leo terminal Asas muy inflamadas

ECO

Morfologa de pared y proceso inflamatorio extraintestinal Para ver la inflamacin de la pared Para ver si hay o no abscesos: masa inflamatoria con contenido lquido en el centro (pus)

Trayecto fistuloso

Gammagrafa de leucocitos marcados con tecnecio Los leucocitos van a la zona de inflamacin y se pueden captar con la gammacmara

Ecoendoscopia TCNICA DE 1 ELECCIN JUNTO A RMN PRINCESS Para ver abscesos en zonas complicadas (ano) Indicaciones: o o Actividad y seguimiento de la enfermedad (=CU) Enfermedad perianal

RNM Para determinar la presencia de abscesos

Es importante: o o o o Excluir enfermedad infecciosa Obtener datos que tengan valor predictivo Valorar extensin y gravedad Excluir complicaciones

EVOLUCIN A LARGO PLAZO Inflamatoria Penetrante Estenosante

PUEDE ASOCIARSE A: Malabsorcin o No es frecuente en la enfermedad de Crohn, pero si se produce, se debe a las siguientes causas: Fstula yeyuno-colon postquirrgica Absorcin inadecuada de nutriente Sobrecrecimiento bacteriano Estenosis

Complicaciones anales o Las fstulas, abscesos y flemones perianales se observan en un tercio de los pacientes con enfermedad de Crohn

COMPLICACIONES Obstruccin Perforacin Absceso: 25% Fstulas Hemorragia Megacolon Adenocarcinoma

DATOS DE LABORATORIO Reactantes de fase aguda o Estn aumentados: VSG Protena C Reactiva Orosomucoide

Signos de inflamacin presentes o o o Leucocitosis Trombocitosis Aumento de la -2-globulinas

Signos de malabsorcin y/o malnutricin o o o o Hipoalbuminemia Hipocolesterolemia Dficit de vitamina B12 Dficit de cido flico

Otros o o o ASCA + ANCA Calprotectina: el ms prometedor para medir la actividad de la enfermedad

NDICES PARA VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO ***Dice que no lo va a preguntar ndice CDAI o o o o o o o o Nmero de deposiciones Dolor Estado general Nmero de complicaciones Uso de loperamida Masa abdominal Hematocrito Peso

ndice de Harvey-Berdshaw o o o Es ms simple que el CDAI Registro de sntomas de un da, previo a la visita Valora: o Estado general (1-4) Dolor abdominal (0-3) Nmero de deposiciones lquidas (X) Masa abdominal (0-3) Nmero de complicaciones (X)

En funcin del resultado total Leve: <6 Moderado: 6-12 Grave: >12

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Colitis ulcerosa: la ms importante Tuberculosis intestinal (zona ileoclica) Linfoma intestinal Adenocarcinoma de leon Enteritis rdica

DIFERENCIAS CON COLITIS ULCEROSA Diferencias macroscpicas

Colitis ulcerosa Recto habitualmente afectado leon no afectado habitualmente Afectacin continua Afectacin slo de mucosa No imagen en empedrado No lceras ni fisuras profundas Pseudoplipos son comunes Infrecuente enfermedad celaca Tendencia a la estenosis Hemorragia ms frecuente Diferencias microscpicas

Enfermedad de Crohn Recto habitualmente no afectado leon afectado habitualmente Afectacin a trozos (salteadas) Afectacin transmural Imagen en empedrado tpica lceras y fisuras profundas Pseudoplipos son raros Frecuente enfermedad celaca Menor tendencia a estenosis Hemorragia ms rara (ms frecuente dolor, diarreas, fiebre)

Colitis ulcerosa Inflamacin limitada a mucosa y submucosa Submucosa comprimida Abscesos en criptas comunes Clulas de Panneth y metaplasia comunes Granulomas epitelioides ausentes

Enfermedad de Crohn Inflamacin que afecta a toda la pared intestinal: transmural Submucosa expandida por la fibrosis y la inflamacin Abscesos en criptas raros Clulas de Panneth y metaplasia raras Granulomas epitelioides frecuentes

Aspectos importantes del tema: Factores de riesgo Gentica Mecanismos Cuadro clnico Aspectos clave del diagnstico y la diferencia entre enterocolitis y enfermedad de Crohn Frmacos con su indicacin precisa

COMPLICACIONES QUE APARECEN EN LA ENFERMEDAD DE CROHN Hemorragia masiva: rara, ms frecuente en colitis ulcerosa. Colangetis estenosante: rara, ms frecuente en colitis ulcerosa. Megacolon txico: rara, ms frecuente en colitis ulcerosa. Fstulas: son frecuentes. Pueden ser anales, enterocutneas, enteroentricas, enterovesicales. Colelitiasis/nefrolitiasis: la frecuencia est aumentada en pacientes con enfermedad de Crohn.

TRATAMIENTO A) Abordaje teraputico actual de la enfermedad de Crohn

CIRUGA INFLIXIMAB Y ADALIMUMAB AZATIOPRINA/6-MP Y METOTREXATO PREDNISONA Y BUDESONIDA MESALAZINA Y ANTIBITICOS

Los corticoesteroides inducen la remisin. La tasa de recidivas al disminuir gradualmente los corticoesteroides es mayor y se precisa de inmunosupresin en ms de la mitad de los casos. La curacin endoscpica de la mucosa no se logra en la mayora de los pacientes.

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B) Frmacos utilizados SALICILATOS Por analoga de esta enfermedad con la colitis ulcerosa se emplea en el tratamiento local. Es mejor que el placebo para enfermedad de Crohn ileoclica (intestino delgado y colon), pero cada vez se usan menos. MESALAZINA (5-ASA) 4g/da (dosis idnea) o superiores. La eficacia es del 40%, pero inferior a otros frmacos.

ANTIBITICOS Es mejor que el placebo para enfermedad de Crohn ileoclica (intestino delgado y colon), pero cada vez se usan menos. METRONIDAZOL 10-20 mg/kg. Eficacia similar a la mesalazina.

ESTEROIDES CLSICOS (SISTMICOS) Son eficaces y el tratamiento GOLD STANDARD. Se utilizan en brotes agudos de cualquier localizacin y gravedad. PREDNISONA 075-1 mg/kg o METILPREDNISONA 06-08 mg/kg va i.v. El 40-90% de los pacientes responden bien al tratamiento. La tasa de respuesta mantenida (eficacia final) es del 40-60%. La respuesta es independiente de la localizacin de la enfermedad.

ESTEROIDES DE ACCIN LOCAL Tienen menos efectos secundarios que los corticoides sistmicos. Indicado en brotes agudos localizados en la zona leo-cecal. BUDESONIDA con cubierta entrica a dosis de 9 mg/da. Se toma por la boca y se libera en leon, produciendo efecto en leon distal y colon derecho. Comparaciones: o Frente a mesalazina: ms rpida, eficaz y segura en el tratamiento del brote leve y moderado de localizacin ileocecal o Frente a esteroides convencionales: igual eficacia final en brotes leves y moderados de localizacin ileocecal (levemente menos eficaz pero con ms tolerabilidad).

INMUNOMODULADORES AZATIOPRINA O 6-MERCAPTOPURINA (6-mercaptopurina: 6-MP metabolito directo de la azatioprina) Es ms efectiva en tratamientos a largo plazo, por lo que se utiliza para la prevencin de recurrencias (mejor respuesta a dosis altas y a mayores dosis acumuladas). Se utiliza en pacientes corticorresistentes (no responden a dosis adecuadas de glucocorticoides) o corticodependientes (presentan un nuevo brote de actividad inflamatoria al disminuir la dosis o retirar los glucocorticoides).

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Es ms eficaz que los corticoides en el tratamiento de las fstulas anales. Se empieza con dosis bajas y se va subiendo hasta 1 mg/kg. Puede producir efectos secundarios como la inmunodepresin (aumento de infecciones y aplasia medular) y aumento de transaminasas, por lo que se determina en sangre la TNTP, una enzima que indica la predisposicin a tener estos efectos secundarios. Cuando la enzima est baja, no se administra la azatioprina.

METOTREXATO Se usa cuando falla la azatioprina, por lo tanto es una alternativa y no se usa de entrada. Pueden administrarse 15 mg/semana va oral o 25 mg/semana va intramuscular en pacientes con enfermedad crnica activa. Es eficaz pero tiene efectos adversos (toxicidad heptica).

TERAPIA ANTI-TNF INFLIXIMAB Es un anticuerpo monoclonal anti-TNF quimrico (parte de ratn y parte humana). Se utiliza en pacientes refractarios o con control incompleto* con el tratamiento con corticoides y azatioprina, puesto que: o o induce respuesta al disminuir la inflamacin en un tercio de los casos refractarios. es eficaz en la enfermedad de Crohn fistulosa, solucionando casi un 60% de los casos, lo cual no se consigue con ningn otro frmaco con alto perfil de seguridad.

Se emplea tambin para la prevencin de recurrencias en pacientes que antes de la ciruga presentaron un curso notablemente grave de la enfermedad. Se administran 5 mg/kg va intravenosa las semanas 0, 2 y 6 y despus cada 8 semanas. Sus problemas son: o o Coste elevado (3000/dosis) Efectos secundarios como la tuberculosis (est contraindicado si mantoux positivo)

La tasa de respuesta tanto clnica como endoscpica es mucho mejor que en cualquier otro tratamiento. Este tratamiento cada vez se pone ms precozmente.

* CONTROL INCOMPLETO: Pacientes corticodependientes (pacientes que requieren ms de un curso de corticosteroides en un ao) Pacientes corticoresistentes o resistentes a la AZA Pacientes que padecen efectos secundarios de los corticosteroides o al AZA Tambin puede ser: Sntomas persistentes de EC o exacerbaciones Fstulas drenantes Sntomas extraintestinales persistentes Degradacin persistente de la QoL a pesar del control sintomtico Necesidad de ciruga/hospitalizacin Ausencia de curacin endoscpica de la mucosa
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ADALIMUMAB Se usa cuando falla el infliximab o en lugar de l (desde el principio). Es un anticuerpo monoclonal anti-TNF completamente humano. Se administran 160 mg la semana 0, 80 mg la semana 2 y despus 40 mg cada 2 semanas va subcutnea. No necesita ingreso (a diferencia del infliximab)

C) Tabaquismo EL TABAQUISMO TIENE UN EFECTO NOCIVO EN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN Y FAVORECE LA RECURRENCIA, POR LO QUE SE DEBE ACONSEJAR EL ABANDONO DE ESTE HBITO. D) Trasplante de clulas madre hematopoyticas Se ensaya en pacientes (generalmente jvenes) que ya no responden a ningn tratamiento. E) Tratamiento quirrgico Su objetivo es mejorar los sntomas, tratar las complicaciones y prevenir o tratar el cncer. Ante fracaso del tratamiento mdico en hemorragia masiva y megacolon txico.

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GENERALIDADES DEL TRATAMIENTO

En brotes

Corticoides

En mantenimiento de remisin En pacientes que no responden/refractarios o con complicaciones

Inmunosupresores Dejar el tabaco

Terapias biolgicas Ciruga Antibiticos Inmunosupresores Terapias biolgicas Ciruga

En enfermedad perianal

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RESUMEN DEL TRATAMIENTO

En brote leve

Budesonida Antibiticos Aminosalicilatos

En brote moderado

Corticoides locales Budesonida inicial si la afectacin es leo-cecal Nutricin enteral en nios

En brote grave

Hospitalizacin (Nutricin parenteral) Corticoides sntmicos Descartar infeccin sobreaadida Ciruga o terapias biolgicas en funcin de la evolucin del cuadro

Prevencin de recurrencias

Azatioprina Metotrexato Infliximab/Adalimumab Dejar de fumar

PREGUNTA DE EXAMEN En base a la patogenia de la enfermedad de Crohn sealad 4 frmacos que creis pueden estar indicados y situaciones en los que estaran indicados: - Corticoide en brote agudo - Inmunomoduladores en mantenimiento de remisin - Terapias biolgicas en complicaciones - Antibiticos si riesgo de infeccin (enfermedad perianal)

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