BAB 2 KERANGKA TEORI Keratitis adalah peradangan pada salah satu dari kelima lapisan kornea.

6 Peradangan tersebut dapat terjadi di epitel, membran Bowman, stroma, membran Descemet, ataupun endotel. Peradangan juga dapat melibatkan lebih dari satu lapisan kornea. Pola keratitis dapat dibagi menurut distribusi, kedalaman, lokasi, dan bentuk. Berdasarkan distribusinya, keratitis dibagi menjadi keratitis difus, fokal, atau multifokal. Berdasarkan kedalamannya, keratitis dibagi menjadi epitelial, subepitelialm stromal, atau endotelial. Lokasi keratitis dapat berada di bagian sentral atau perifer kornea, sedangkan berdasarkan bentuknya terdapat keratitis dendritik, disciform, dan bentuk lainnya.6, 7 Keratitis mikrobial atau infektif disebabkan oleh proliferasi mikroorganisme, yaitu bakteri, jamur, virus dan parasit, yang menimbulkan inflamasi dan destruksi jaringan kornea.8 Kondisi ini sangat mengancam tajam penglihatan dan merupakan

kegawatdaruratan di bidang oftalmologi. Pada satu penelitian, keratitis merupakan penyebab kedua terbanyak (24,5%) untuk tindakan keratoplasti setelah edema kornea (24,8%).9 Membedakan etiologi keratitis infektif sulit dilakukan secara klinis dan membutuhkan pemeriksaan diagnosis penunjang.1, 8 Anatomi Normal Kornea Kornea merupakan modifikasi dari membran mukosa, dan juga modifikasi dari kulit.9 Bagian depan kornea disusun oleh lima lapis epitel skuamosa nonkeratin yang

Universitas Sumatera Utara

menyerupai epidermis kulit yang telah mengalami modifikasi. Sel Langerhans terdapat di antara susunan epitel kornea.9 Lapisan terdalam sel epitel, lapisan basal, merupakan lapisan germinativum dan melekat kepada sel basal sekitarnya dan terletak di atas sel wing. Lapisan sel basal juga melekat ke membran basal melalui bantuan hemidesmosom.9 Pada membran basal terdapat tiga jenis molekul utama yaitu kolagen tipe IV, proteoglikan heparin sulfat dan protein non-kolagen (laminin, nidogen, dan osteonectin). Membran basal merupakan sawar (barrier) fisiologis penting antara epitel dan stroma kornea.9, 10 Sel epitel terluar akan berdeskuamasi ke dalam lapisan air mata. Lapisan muko-protein pada air mata berfungsi untuk melekatkan lapisan air mata kepada mikrovili epitel.11

Gambar 1. Lapisan kornea

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2. Lapisan epitel skuamosa pada kornea

Respon Imun Kornea Imunitas Permukaan Kornea Lokal Imunitas kornea lokal bergantung pada IgM, komplemen C1, dan sel Langerhans (LC) yang seluruhnya ditemukan pada kornea perifer. IgG berdifusi ke dalam stroma dari daerah limbus dan akan mencapai konsentrasi sebesar 50% dari konsentrasi serum. Inflamasi kornea dapat merangsang migrasi LC sentripetal.10-12 Makrofag dapat diubah menjadi antigen-presenting cells (APCs) oleh interleukin1 (IL-1) yang dihasilkan dari sel epitel kornea. Peristiwa ini akan merangsang ekspresi molekul MHC kelas II pada permukaan kornea. APCs selanjutnya akan memproses peptida antigenik agar membentuk kompleks biner dengan molekul MHC kelas II. Makrofag juga mampu mencerna antigen yang berbentuk partikel, termasuk bakteri utuh seperti stafilokokus dan amuba seperti Acanthamoeba, namun makrofag lebih efektif dalam mencerna antigen terlarut seperti protein A dari Staphylococcus aureus yang akan

Universitas Sumatera Utara

dimasukkan ke dalam kantung endositik. Ini berbeda dengan sel Langerhans yang hanya dapat mencerna antigen terlarut. Limfosit T berfungsi mensekresikan sitokin di dalam jaringan yang bekerja langsung terhadap sel target. Interferon (IFN-g) menstimulasi ekspresi molekul MHC kelas II di dalam keratinosit, sel epitel, sel endotel, dan fibroblas yang semuanya dapat bertindak sebagai APCs yang memproses dan menyajikan peptida imunofenik yang bergabung sebagai kompleks dengan molekul MHC kelas II. Sel-sel tersebut memiliki kemampuan stimulasi sinyal yang berbeda-beda dan tidak dapat menstimulasi sel T yang tidak aktif karena sel T tersebut membutuhkan aktivasi oleh IL2.4 HIPERSENSITIVITAS TIPE-LAMBAT LOKAL Hipersensitivitas tipe-lambat (delayed hypersensitivity, DH) dapat memicu reaksi imun yang dimediasi oleh sel (cell-mediated). Contoh organisme yang menimbulkan DH adalah Onchocerca volvulus dan Staphylococcus aureus.Reaksi imun ini diekspresikan oleh sel limfosit Th1 dan dimediasi oleh sitokin. Mekanisme ini diduga menjadi penyebab ulkus kornea marjinal yang diakibatkan oleh blefaritis rekuren oleh Staphylococcus aureus. Mekanisme ini dapat dilihat pada Gambar 1.4 Keratitis Fungal/Jamur (Keratomikosis) Keratitis infektif yang disebabkan oleh jamur merupakan diagnosis terbanyak pada negara India3,
5, 13

, sedangkan data prevalensi di Indonesia belum tersedia. Jamur terkadang merupakan flora

normal eksternal di mata karena berhasil diisolasi dari sakus konjungtiva pada 3-28% mata normal.14 Pada mata yang mengalami penyakit, angka isolasi jamur dapat mencapai 17-37%. Jamur yang umumnya terdapat pada mata normal adalah

Universitas Sumatera Utara

Aspergillus spp., Rhodotorula spp., Candida spp., Penicillium spp., Cladosporium spp.,

dan

Alternaria spp. Insidensi keratomikosis di Amerika Serikat adalah 6-20% dan umumnya terjadi di daerah pedesaan. Aspergillus spp. merupakan penyebab terbanyak keratitis yang timbul di seluruh dunia.14 Candida spp. dan Aspergillus spp. adalah penyebab keratitis jamur terbanyak di Amerika Serikat.14 Fusarium spp. dilaporkan sebagai penyebab keratitis jamur di Afrika, India, China dan Jepang. Isolat terbanyak di negara India adalah Aspergillus spp., Penicillium spp., dan Fusarium spp. Identifikasi jamur yang akurat sangat penting untuk pencegahan paparan di masa yang akan datang dan penentuan modalitas terapi terbaik. Tanda dan gejala Keratitis Fungal/Jamur Gejala keratitis jamur umumnya tidak seakut keratitis bakterial. Gejala awal dapat berupa rasa mengganjal di mata dengan peningkatan rasa nyeri. Tanda klinis yang paling sering ditemukan pada pemeriksaan lampu celah juga umum ditemukan pada keratitis mikrobial seperti supurasi, injeksi konjungtiva, defek epitel, infiltrasi stroma, reaksi radang di bilik mata depan atau hipopion.6 Tanda klinis yang dapat membantu penegakan diagnosis keratitis jamur filamentosa adalah ulkus kornea yang bercabang dengan elevasi, batas luka yang iregular dan seperti kapas, permukaan yang kering dan kasar, serta lesi satelit Tampilan pigmentasi coklat dapat mengindikasikan infeksi oleh jamur dematiaceous Keratitis jamur juga dapat memiliki tampilan epitel yang intak dengan infiltrat stroma yang dalam . Walaupun terdapat tanda-tanda yang cukup khas untuk keratitis jamur, penelitian klinis gagal membuktikan bahwa pemeriksaan klinis cukup untuk membedakan keratitis jamur dan bakterial.

Universitas Sumatera Utara

Faktor risiko Faktor risiko utama untuk keratitis jamur adalah trauma okular.15 Trauma umumnya terjadi di lingkungan luar rumah dan melibatkan tumbuhan. Pada tahun 2009 terjadi peningkatan insiden keratitis jamur yang disebabkan oleh Fusarium spp. pada pengguna lensa kontak yang dikaitkan dengan larutan pembersih ReNu with MoistureLoc. Median usia pasien adalah 41 tahun dan 94% menggunakan lensa kontak soft. Pada pemeriksaan pabrik, gudang, filtrat larutan maupun botol Renu yang belum dibuka tidak ditemukan kontaminasi oleh jamur. Penyebab yang paling mungkin adalah hilangnya aktivitas fungistatik akibat peningkatan suhu yang berkepanjangan. Sejak ditarik dari peredaran pada tahun 2006, angka keratitis jamur telah kembali menurun. Selain Fusarium, jamur lain yang juga dihubungkan dengan penggunaan lensa kontak adalah

Acremonium,Alternaria, Aspergillus, Candida, Collectotrichum, and Curvularia. Jamur dapat tumbuh di dalam matriks lensa kontak soft. Faktor risiko lain untuk keratitis jamur adalah penggunakan kortikosteroid. Steroid dapat mengaktivasi dan meningkatkan virulensi jamur, baik melalui penggunaan sistemik maupun topikal. Faktor risiko lainnya adalah konjungtivitis vernal atau alergika, bedah refraktif insisional, ulkus kornea neurotrofik yang disebabkan oleh virus varicellazoster atau herpes simpleks, keratoplasti, dan transplantasi membran amnion. Faktor predisposisi keratitis jamur untuk pasien keratoplasti adalah masalah jahitan, penggunaan steroid topikal dan antibiotik, penggunaan lensa kontak, kegagalan graft, dan defek epitel persisten.

Universitas Sumatera Utara

Penyakit sistemik juga merupakan faktor risiko bagi terjadinya keratitis jamur, terutama yang berkaitan dengan imunosupresi. Suatu penelitian mencatat angka insidensi diabetes mellitus sebesar 12% pada sekelompok penderita keratitis jamur. Pasien yang menderita penyakit kronik dan menjalani perawatan rawat inap intensif juga memiliki predisposisi untuk terjadinya keratitis jamur, terutama Candida spp. Pada suatu penelitian di Afrika ditemukan bahwa pasien yang positif-HIV memiliki kemungkinan yang lebih besar untuk menderita keratitis jamur dibandingkan pasien yang HIv-negatif. Hal ini juga ditemukan pada pasien penderita kusta. Keratitis jamur pada anak jarang dijumpai pada penelitian di luar negeri. Biasanya penyakit ini ditemukan setelah terjadi trauma organik pada mata. Pada suatu penelitian, keratitis jamur pada anak memiliki prevalensi 18% dari seluruh keratitis anak yang dikultur. Anamnesis sulit digali pada sebagian besar kasus, oleh karena itu seluruh kasus dengan kecurigaan keratitis harus menjalani pemeriksaan kultur jamur.

Gambar 3. Keratitis fungal dengan lesi satelit

Universitas Sumatera Utara

Prognosis Prognosis keratitis jamur bervariasi sesuai dengan kedalaman dan ukuran lesi serta organisme penyebab. Infeksi superfisial yang kecil umumnya memiliki respon yang baik terhadap terapi topikal. Infeksi stroma yang dalam atau dengan keterlibatan sklera maupun intraokular lebih sulit untuk ditangani. Suatu penelitian intervensional prospektif mengevaluasi terapi natamisin topikal pada 115 pasien keratitis jamur. Pada penelitian tersebut, 52 pasien mengalami keberhasilan terapi, 27 menderita ulkus yang pulih walaupun lambat, dan 36 mengalami kegagalan terapi. Analisis multivariat

memperlihatkan bahwa kegagalan terapi berhubungan dengan ukuran lesi yang lebih dari 14 mm2, adanya hipopion, dan Aspergillus sebagai organisme penyebab. Jika penanganan medis gagal, dapat dilakukan operasi.

Keratitis Bakterial Keratitis bakterial jarang terjadi pada mata normal dikarenakan adanya mekanisme pertahanan alami kornea terhadap infeksi. Faktor predisposisi yang umum terjadi adalah penggunaan lensa kontak, trauma, riwayat operasi kornea, kelainan permukaan bola mata, penyakit sistemik dan imunosupresi.8 Bakteri merupakan penyebab keratitis terbanyak di negara maju seperti Amerika Serikat.8 Diperkirakan terdapat 30000 kasus keratitis bakterial di Amerika Serikat setiap tahunnya.2 Penyebab terbanyak adalah spesies stafilokokus dan pseudomonas. Di negara berkembang, streptokokus, stafilokokus dan pseudomonas merupakan penyebab keratitis bakterial terbanyak.2, 8, 16

Universitas Sumatera Utara

Tanda dan gejala klinis keratitis bakterial bergantung kepada virulensi organisme dan durasi infeksi.2 Tanda utama adalah infiltrasi epitel atau stroma yang terlokalisir ataupun difus. Umumnya terdapat defek epitel di atas infiltrat stromal nekrotik yang berwarna putih-keabu-abuan. Tampilan umum lainnya adalah abses stroma di bawah epitel yang intak. Infiltrat dan edema kornea dapat terletak jauh dari lokasi infeksi primer.2 Ulserasi kornea dapat berlanjut menjadi neovaskularisasi. Jika proteinase menyebabkan stromal melting maka akan terbentuk descemetocele (Gambar).4 Gejala yang dikeluhkan dapat berupa rasa nyeri, pembengkakan kelopak mata, mata merah atau mengeluarkan kotoran, silau, dan penglihatan yang buram.4

Gambar 4. Descemetocele pada keratitis ulseratif yang diakibatkan oleh P. aeruginosa pada pengguna lensa kontak.4

Universitas Sumatera Utara

Patogenesis Perlekatan Bakteri Keratitis bakterial akan terjadi jika mikroorganisme dapat melawan imunitas pejamu. Patogen akan melekat kepada permukaan kornea yang cedera dan menghindari mekanisme pemusnahan oleh lapisan air mata dan refleks kedip. Setelah cedera terjadi, bakteri yang bertahan akan melekat kepada tepi sel epitel kornea yang rusak dan ke membran basalis atau stroma pada tepi luka. Glikokaliks pada epitel yang cedera sangat rentan terhadap perlekatan mikroorganisme.10 Perlekatan mikrobial diawali oleh interaksi adhesin bakteri dengan reseptor glikoprotein pada permukaan okular. Kemampuan bakteri untuk melekat kepada defek epitel tampaknya berperan terhadap seringnya kejadian infeksi oleh S. aureus, S. pneumoniae, and P. aeruginosa. Produksi biofilm akan meningkatkan agregasi bakteri, melindungi mikroorganisme yang melekat dan meningkatkan pertumbuhan pada tahap infeksi dini. Pili (fimbriae) yang terdapat pada permukaan bakteri akan memfasilitasi perlekatan P. aeruginosa dan Neisseria spp. ke epitel.

Invasi Bakteri Kapsul bakteri dan komponen permukaan lainnya memiliki peran yang penting dalam menginvasi kornea. Sebagai contoh, beberapa bakteri menghindari aktivasi jalur komplemen alternatif karena memiliki polisakarida di kapsulnya. Lipopolisakarida pada subkapsul bakteri merupakan mediator utama terhadap terjadinya inflamasi kornea. Inokulasi endotoksin pada intrastroma kornea akan memicu respon peradangan. Invasi bakteri ke dalam sel epitel dimediasi sebagian oleh interaksi antara protein permukaan sel

Universitas Sumatera Utara

bakteri, integrin, protein permukaan sel epitel, dan pelepasan protease bakteri. Organisme seperti as N. gonorrhoeae,[99] N. meningitidis,[100]Corynebacteriurn dapat menembus

diphtheriae, Haemophilus aegyptius, and Listeria monocytogenes permukaan epitel kornea yang intak melalui mekanisme ini.

Terkadang kolonisasi bakteri pada permukaan kornea dapat mendahului invasi stroma. Tanpa antibiotik atau intervensi lainnya, bakteri dapat melanjutkan proses invasi dan replikasi pada stroma kornea. Keratosit memiliki kemampuan fagositosis, namun stroma avaskular yang terpajan tidak dapat melindungi kornea. Mikroorganisme di stroma anterior akan memproduksi enzim proteolitik yang akan menghancurkan matriks stroma dan fibrilkolagen. Invasi bakteri dapat terjadi beberapa jam setelah terjadinya kontaminasi luka kornea dengan agen eksogen atau setelah penggunaan lensa kontak yang terkontaminasi. Peningkatan populasi bakterial tertinggi terjadi pada 2 hari pertama infeksi stroma. Setelah inokulasi terjadi, bakteri akan menginfiltrasi epitel sekitarnya dan stroma yang lebih dalam di sekitar lokasi infeksi awal. Bakteri yang bertahan cenderung ditemukan pada tepi infiltrat atau di dalam pusat ulserasi kornea. Multiplikasi bakteri yang tidak terkendali di dalam stroma kornea akan mengakibatkan pembesaran fokus infeksi ke kornea sekitarnya.

Inflamasi Kornea dan Kerusakan Jaringan Berbagai mediator dan sel radang dapat dipicu oleh invasi bakteri dan menimbulkan inflamasi yang mengakibatkan destruksi jaringan. Mediator inflamasi yang terlarut meliputi sistem pembentuk-kinin, sistem pembekuan dan fibrinolitik, imunoglobulin,

Universitas Sumatera Utara

komponen komplemen, amino vasoaktif, eikosanoid, neuropeptida, dan sitokin. Kaskade komplemen dapat dipicu untuk membunuh bakteri namun kemotaksin yang complementdependent dapat mengawali inflamasi fokal. Produksi sitokin seperti tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interleukin-1 akan mengakibatkan adhesi dan ekstravasasi neutrofil di pembuluh darah limbus. Proses ini dimediasi oleh glikoprotein adhesi sel seperti integrin dan selektin dan anggota superfamily imunoglobulin seperti intercellular adhesion molecules (ICAMs) pada sel endotel vaskular dan leukosit. Dilatasi vaskular konjungtival dan limbal berhubungan dengan peningkatan permeabilitas yang akan menimbulkan eksudat radang di dalam lapisan air mata dan kornea perifer. Neutrofil polimorfonuklir (PMNs) dapat memasuki kornea yang cedera melalui lapisan air mata pada defek epitel, namun umumnya PMN melewati limbus. Perekrutan sel radang akut akan terjadi beberapa jam setelah terjadinya inokulasi bakteri. Dengan terjadinya akumulasi neutrofil pada lokasi infeksi, semakin banyak sitokin dan komponen komplemen yang dihasilkan untuk menarik lebih banyak leukosit. Makrofag akan berpindah ke kornea untuk memusnahkan bakteri dan neutrofil yang telah berdegenerasi. Inflamasi stroma yang berat dapat mengakibatkan penghancuran stroma secara proteolitik dan nekrosis jaringan. Kerokan dari kornea yang terinfeksi akan memperlihatkan kumpulan neutrofil di antara jaringan debris nekrotik.10 Organisme dapat ditemukan pada pemeriksaan pewarnaan Gram. Pemeriksaan kultur sangat membantu identifikasi organisme penyebab dan sensitivitas antibiotik.

Universitas Sumatera Utara

Terapi Keratitis Bakterial Topikal Terapi keratitis bakterial sebelumnya adalah tetes mata fortified seperti 5% cefazoline dan 1% gentamicin, namun terapi ini memiliki biaya yang mahal dan kurang nyaman digunakan oleh pasien. Selain itu sediaan komersial terapi ini tidak tersedia sehingga harus diformulasi lebih dahulu oleh dokter. Fluorokuinolon yang merupakan antibiotik spektrum luas telah mengubah pola terapi ini. Antibiotik dari golongan ini umumnya mampu mengatasi sebagian besar bakteri Gram positif dan bakteri Gram-negatif anaerobik, oleh karena ini antibiotik ini menjadi drugs of choice untuk keratitis bakterial.4, 10, 11, 17, 18 Keratoplasti biasanya dilakukan setelah ulkus pulih dengan antibiotik dan masih meninggalkan sikatriks.10 Tindakan keratoplasti dapat dilakukan pada fase infeksi akut jika terdapat ancaman perforasi maupun telah terjadi perforasi.10 Steroid masih menjadi kontroversi dalam penatalaksanaan keratitis bakterial.19

Sistemik Keratitis bakterial tanpa komplikasi tidak membutuhkan terapi sistemik.20 Terapi sistemik diberikan pada komplikasi yang berupa endoftalmitis, terutama endoftalmitis endogen/metastatik yang membutuhkan penanganan infeksi sistemiknya. Pemberian terapi sistemik harus diawasi mengingat adanya risiko toksisitas.4

Universitas Sumatera Utara

Tabel 1. Derajat keparahan keratitis bakterial berdasarkan kriteria Jones

Faktor Lokasi Area Kedalaman Radang di segmen anterior Rawat inap Terapi antimikroba awal Grade I (ringan) Non-aksial 2 mm 1/3 stroma anterior Ringan Tidak Tetes mata topikal fortified Grade II (sedang) Sentral atau perifer 2-6 mm 2/3 stroma anterior Sedang atau berat; eksudat dengan fibin Dapat dipertimbangkan Tetes mata topikal fortified Grade III (berat) Sentral atau perifer 6 mm > 2/3 stroma Berat; hipopion Dapat dipertimbangkan Tetes mata topikal fortified Pertimbangkan antibiotik intravena

Universitas Sumatera Utara