les Antidpresseurs

Psychotropes aptes corriger lhumeur dpressive, voire linverser, Groupe = psychoanaleptiques ou stimulants psychiques, = thymoanaleptiques, non euphorisants.

Les Antidpresseurs : Historique

1953 : screening dantituberculeux driv de lisoniazide
O H N

CH3
NH2

H N N H

CH3

iproniazide = IMAO

INH

IMAO non slectif

O H N N H OH CH NH2 CH2OH

IMAO type B
H3 C H N CH3

OH OH

Benserazide

+ Inhibiteur de la DOPA dcarboxylase

MODOPAR (+DOPA)

Slginide

+ inh recapture de monoamine

DEPRENYL

1950s : utilisation de la chlorpromazine (action tranquillisante)

S N Cl CH3

N CH3

1956 : imipramine, driv de la chlorpromazine (chane latrale) possde une action antidpressive.

N N CH3 H 3C

N H3C

CH3

N H3C

CH3

1960s : drivs de -bloquants

CH3 O OH N H CH3

1969

Viloxazine
O O NH

Propranolol

CH3

H N

CH3

F3C

1988

FLUOXETINE = PROZAC

Antidpresseurs : classification cliniques

AD psychotoniques : IMAO, Tricycliques, AD intermdiaires : tricycliques, ISRS, IRSNA AD sdatifs : tricycliques, ttracycliques, NaSSA

Antidpresseurs : autre classification

IMAO
Non slectif Slectif iproniazide (Marsilid) moclobemide (Moclamine)

Tricycliques :
Psychostimulant (N-dmthylimipramine, nsfp) Intermdiaires (Anafranil) imipramine (Tofranil), clomipramine

Sdatifs trimipramine (Surmontil), amytriptiline (Laroxyl), dosulpine (Prothiaden), doxpine (Quitaxon), amoxapine (Dfanyl)

 Ttracycliques : mianserine (Athymil), maprotyline (Ludiomil) Srotoninergiques :

Purs = Inhibiteurs Slectifs de la Recapture de la Srotonine (ISRS) : Droxat ( Divarius), Floxyfral, Prozac, Sropram, Sroplex, Zoloft Et noradrnergique = Inhibiteurs de la Recapture de la Srotonine et de la Noradrnaline (IRSNA) : Ixel, Effexor

Noradrnergiques : Athymil, Vivalan

Antidpresseurs Noradrnergiques et Srotoninergiques Spcifiques (NaSSA) : Norset

Antidpresseurs : les IMAO

HN N O H3C NH CH3
Cl O HN N O

IPRONIAZIDE =
MARSILID 50 mg cp sc

MOCLOBEMIDE =
MOCLAMINE 150 mg cp pellicul sc

CH3 O HO

OH NH2 HO HO

OH

MAO
NH2 O 2 OH2 HO HO

OH OH O

COMT

+ H2 O2

Antidpresseurs : les TRICYCLIQUES

c d
10 11 5

e f
4 1

X = NH A C X Y R'' R = CH 3 R', R'' = H, CH3 N R' X = CH2 R B

9 6

a N

10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azpine

10

11

a
5

d c

10,11-dihydro-5H-bibenzo[a,d][7]annulne (= dibenzo[a,d] cyclohepta[1,4]dine)

S
N CH3

N
N H3C

N CH3

Cl CH3

N H3C

CH3

IMIPRAMINE

N Cl N H3C CH3

TOFRANIL 10 25 mg cp enrob

CLOMIPRAMINE =
N

ANAFRANIL 10 - 25 mg cp enrob 25 mg/2 ml sol inj IM et p perf IV

N H3C H3 C

CH3

TRIMIPRAMINE

SURMONTIL 25 100 mg cp sc 4 % sol buv

N H3C

CH3

AMYTRIPTILINE

LAROXYL 25 50 mg cp pellicul LAROXYL 40 mg/ml sol buv LAROXYL 50 mg/2 ml sol inj IM et p perf IV ELAVIL 25 mg
O

N H3C

CH3

DOSULEPINE =

PROTHIADEN 25 - 75 mg gl

N H3C

CH3

DOXEPINE

QUITAXON sol buv QUITAXON 10 - 50 mg cp pellicul sc QUITAXON 25 mg/2 ml sol inj IM et p perf IV

O Cl

O S N

CH3

NH

N N
HN COOH

Cl

TIANEPTINE

STABLON 12,5 mg cp enrob

AMOXAPINE

DEFANYL 50 - 100 mg cp sc

Antidpresseurs : les QUADRICYCLIQUES

H3 C N H3 C N

N N

N H

CH3

MAPROTILINE

LUDIOMIL 25 - 75 mg cp pellicul sc

MIANSERINE

ATHYMIL 10 30 - 60 mg cp pellicul

MIRTAZAPINE

NORSET 15 mg cp pellicul 15 mg/ml sol buv 1999 et 2002

1979, 1984 et 1994

Antidpresseurs : les srotoninergiques (ISRS)

O H N CH3
N F3C O O CH3

F3C

NH2

FLUVOXAMINE

FLOXYFRAL 50 - 100 mg cp pellicul

FLUOXETINE

PROZAC 20 mg cp dispersible sc PROZAC 20 mg gl PROZAC 20 mg/5 ml sol buv

NH

PAROXETINE
O

DEROXAT 20 mg cp pellicul sc DEROXAT 20 mg/10 ml susp buv DEROXAT 20 40 mg IV lente DIVARIUS 20 mg cp pellicul sc

H3C NH H

C O N

CH3
Cl

CH3

CH3

Cl

CITALOPRAM et ESCITALOPRAM

SEROPRAM 20 mg cp pellicul sc SEROPRAM 20 40 mg sol diluer p perf IV SEROPRAM 40 mg/ml sol buv SEROPLEX 20 mg cp pellicul sc

SERTRALINE

ZOLOFT 25 - 50 mg gl

Antidpresseurs : les srotoninergiques +

Noradrnergiques (IRSNA)
NH2 CH3 N O CH3

OH

CH3 N CH3

H3C

MILNACIPRAN

IXEL 25 - 50 mg gl

VENLAFAXINE

EFFEXOR LP 37,5 mg gl LP EFFEXOR 25 - 50 mg cp

H N CH3

DULOXETINE

CYMBALTA 30 - 60 mg gl

Antidpresseurs : NaSSA = Noradrenergic

and Specific Serotonergic Antidepressant)
H3 C N

N N

antagoniste 2 prsynaptique d' action centrale augmente la neurotransmission noradrnergique et srotoninergique centrale. Stimulation mdie par les rcepteurs 5-HT1, (les rcepteurs 5-HT2 et 5-HT3 tant bloqus). L'nantiomre S(+) bloque les rcepteurs 2 et 5-HT2 et l'nantiomre R(-) bloque les rcepteurs 5-HT3 Sdatif par effet antiH1

MIRTAZAPINE

NORSET 15 mg cp pellicul NORSET 15 mg/ml sol buv

Antidpresseurs : divers
Essentiellement noradrnergique, par blocage -prsynaptique A dose forte, bloque les 5 HT2 post-synaptique.

O O NH
H3 C

CH3

VILOXAZINE =

VIVALAN LP 300 mg cp enrob LP VIVALAN 100 mg cp pellicul VIVALAN 100 mg perf IV

Agit sur les rcepteurs post-synaptiques bta Plutt stimulant (excitation), et possde des effets cardiaques

MIANSERINE

ATHYMIL 10 30 - 60 mg cp pellicul

O Cl

O S N

CH3

HN COOH

TIANEPTINE

STABLON 12,5 mg cp enrob

Tianeptine (stablon) Diminuerait le fonctionnement serotoninergique ? (Augmente la recapture 5HT chez lanimal)

CH3 N H O

CH3 CH3 CH3 Cl O N H CH3 CH3 CH3

AMFEPRAMONE
TENUATE DOSPAN (nsfp)

CH3 NH2

BUPROPION ou AMFEBUTAMONE
ZYBAN LP 150 mg cp pellicul LP

AMPHETAMINE inhibiteur slectif de la recapture neuronale des catcholamines (noradrnaline et dopamine). Son action est minime sur la recapture des indolamines (srotonine).

Thorie noradrnergique de la dpression

Dficit en noradrnaline Dysrgulation de la neuromodulation des autres transmissions Entranerait les signes vgtatifs et anxieux Expliquerait linhibition psychomotrice

Effet sur les rcepteurs noradrnergiques

Blocage 2 (prsynaptique)
effet antidpresseur

Blocage 1
hypotension orthostatique, tachycardie rflexe, tourdissement, vertiges

Thorie srotoninergique de la dpression

Le tryptophane amliore lhumeur, la srotonine (5HT) est antidpressive Troubles psychologiques associs une perturbation du systme srotoninergique Expliquerait lhumeur triste

Effet sur les rcepteurs srotoninergiques

Stimulation 5HT1 :
activit antidpressive et anxiolytique

Stimulation 5HT2 :
agitation, nervosit, troubles du sommeil, troubles sexuels activit antidpressive ?

Stimulation 5HT3 :
nauses, vomissements, migraine

Thorie dopaminergique de la dpression

Activit dopaminergique diminue chez le dprim et chez le parkinsonien Rponse favorable ladministration dagonistes de la dopamine Anhdonie* <=> plaisir

*Perte d' affectivit caractrise par l' incapacit d' prouver du plaisir

Thorie cholinergique
Hypothse la plus ancienne, dlaisse Rle dpressogne des cholinomimtiques Intervention des rcepteurs muscariniques et nicotiniques (relation tabac-dpression)

Thories neuro-endocrinologiques
Axe hypothalamo-hypophyso-surrnalien corticotropin-releasing hormone (DST) ACTH Thyrode mlatonine

Autres thories
Systme des seconds messagers
protines G et transduction cellulaire

Modification de lexpression gnique .

Antidpresseurs : mode daction

Au niveau des amines biognes : 5HT, NA, DA

ISRS et IRSNA
Inhibition de la recapture

IMAO
du catabolisme

de la neurotransmission

NaSSA

Antidpresseurs
Large spectre ou effet spcifique
Non spcifiques Non spcifiques augmentation NA Laroxyl Tofranil Anafranil +++ +++ +++ 5HT +++ +++ +++ DA H1 +++ ++ ++ antagonisme Ach +++ ++ ++ 1 +++ ++ ++ 5HT2 +++ + +

Spcifiques Spcifiques augmentation NA Vivalan ISRS Stablon Bupropion +++ +++ +++ +++ 5HT DA H1 antagonisme Ach 1 5HT2

Spcifiques Non spcifiques augmentation NA Ludiomil Athymil Norset

(NaSSA)

antagonisme DA H1 +++ +++ Ach + 1 ++ ++ + 5HT2 +/+++ +++

5HT

+++ +++ +++ (++)

++

Non spcifiques Spcifiques augmentation NA Effexor

(IRSNA)

antagonisme DA H1 Ach 1 5HT2

5HT +++ +++ +++

+++ +++ +++

Ixel
(IRSNA)

IMAO

+++

Antidpresseurs
Proprits <==> Effets
NA 5HT DA H1 1 Ach 5HT2 Antidpresseur ? antidpresseur antidpresseur antidpresseur ralentissement impulsivit anhdonie Sdation Hypotension Syndrome anticholinergique Prise de poids

Antidpresseurs : pharmacocintique
Tricycliques et apparents Absorption digestive bonne BD : fluctuations +++ par effet de 1er passage hpatique Distribution +++ dans organes trs irrigus Mtabolisme +++ : foie, CYP 450, M. actifs limination : cycle entrohpatique, >95% rnale, vie variable : 2 56 h

Antidpresseurs : pharmacocintique
ISRS Absorption digestive plus lente BD : bonne trs bonne (Sropram 100%) Distribution +++ dans organes trs irrigus Mtabolisme +++ : foie, CYP 450, M. actifs pour Prozac et Sropram limination : biliaire et rnale (sauf Floxyfral : rnale), vie de 20 h pour Droxat 15 j pour Prozac

IRSNA
Absorption digestive trs bonne BD Ixel : trs bonne ; Effexor : faible (1er passage hpatique) Distribution +++ dans organes trs irrigus Mtabolisme : foie, CYP 450 limination : rnale, vie courte

NaSSA : Norset
Absorption digestive rapide et large BD : 50% Mtabolisme : foie, CYP 450, M. actif limination : rnale, vie 20-40 h

IMAO
Absorption digestive trs rapide Mtabolisme : +++, foie, M. actifs limination : rnale, vies courtes

Antidpresseurs : EII
Effets psychiques :
Fatigue Recrudescence anxieuse Troubles de la vigilance et du sommeil Leve inhibition psychomotrice Virage maniaque Confusion mentale Dlires

 Effets neurologiques :
Tremblements : ++ avec tricycliques Action proconvulsivante : ++ avec les plus anticholinergiques

Effets digestifs :
Effets anticholinergiques : +++ avec tricycliques Perturbations hpatiques Troubles digestifs : +++ en dbut de ttt avec ISRS et IRSNA

 Effets cardiovasculaires : lis lantagonisme Ach, 1, + toxicit directe Troubles tensionnels : Hypotension : +++ avec IMAO, Tricycliques et maprotiline Hypertension : +++ avec IMAO si non respect des CI Troubles du rythme : ++ avec tricycliques Tachycardies Troubles ventriculaires, voire torsade de pointe

 Troubles gnito-urinaires :
Dysurie : ++ avec anticholinergiques Troubles sexuels

Divers :
Troubles oculaires, hmatologiques, mtaboliques, Accidents allergiques, Rhabdomyolyse, Dpendance et syndrome de sevrage.

 Syndrome srotoninergique :
Suite un excs de 5HT dans la fente synaptique, Souvent li au non respect des IM : ISRSIMAO, ISRS-Li, Survient en qqles min qqles semaines, Svrit et apparition non dose-dpdt, Disparition des symptmes larrt du ttt, Rare mais potentiellement trs grave.

 Syndrome srotoninergique :
Se traduit par au moins 3 des symptmes suivants : Confusion - Hypomanie - Agitation Myoclonies* Hyperrflexie Sueurs Frissons Fivre Tremblements Incoordination motrice Diarrhes *Myoclonie : symptme diffrentiel du syndrome
malin des neuroleptiques

Antidpresseurs : CI
Communes tous :
Hypersensibilt, association aux IMAO, grossesse-allaitement

Imipraminiques :
Glaucomes, obstacle urtro-prostatique, Syndrome du QT long congnital pour Tofranil, Pertofran, Laroxyl (=Elavil), Quitaxon, Ludiomil (dconseill pour les autres)

 IMAO :
Non slectif
HTA, phochromocytome, IH et ATCD hpatiques dus aux IMAO Sujet g, ATCD dAVC Syndrome dlirant, agitation maniaque, alcoolisme

Slectifs
Enfant de moins de 15 ans tats maniaque et dlirant

 ISRS
Enfant en labsence dtude : sauf Zoloft IR svre pour Sropram

IRSNA
Enfant < 15 ans pour Ixel, < 18 ans pour Effexor Rtention urinaire pour Ixel

Athymil : enfant, ATCD agranulocytose Stablon : enfant

Antidpresseurs : Interactions
Avec ltat pathologique :
Affections hpatiques (risque daccumulation) (mtabolis 20%) Affections rnales : tricycliques, IMAO, Prozac et Sropram, IRSNA et Norset (risque daccumulation) posologies si IR adapter les prfrer Ixel

 Avec lalcool et le tabac

Alcool : des concentrations plasmatiques donc des EII Tabac : effet inducteur sur le CYP 1A2 (des HC aromatiques) concentrations plasmatiques

des tricycliques, Floxyfral avec diminution defficacit

 Avec lalimentation et la boisson :

Pharmacocintique avec
de la BD pour ISRS prise pdt ou juste aprs le repas prise en dehors des repas de la BD pour les tricycliques

Pharmacodynamie spcifique aux IMAO viter les aliments riches en tyramine et tryptophane (fromages ferments, foies, viandes et poissons fums ou schs, saucissons, soupes en sachet ou botes, levure de bire, avocats, bananes, figues, chocolat) Attention avec jus de pamplemousse (inhibe CYP3A4)

Antidpresseurs : Interactions Med

Contre-indications absolues :
IMAO non slectifs :
respecter un dlai de 14j entre larrt dun IMAO et le dbut de lun des ttt cits ci-dessous, et de 7 j entre larrt dun des ttt cits ci-dessous et le dbut dun IMAO Risque S. srotoninergique : avec tous les AD, dextromtorphane, pthidine, tramadol Risque dHTA : avec lvodopa, Imigrane, midodrine, amphtamines et drivs, phdrine et driv, Modiodal

 Contre-indications relatives :
IMAO slectifs :
Risque S. srotoninergique : avec dextromtorphane, pthidine, tramadol Risque dHTA : avec Imigrane

Imipraminiques :
IMAO non slectif Majoration du risque de torsades de pointe avec sultopride (Barntil)

ISRS, IRSNA, NaSSA : IMAO non slectif

 Associations dconseilles :
IMAO non slectif :
Risque dHTA : vasoconstricteurs (= dcongestionnants) ORL (oral ou local)

IMAO slectifs :
Risque S. 5HT : avec tous les AD

Imipraminiques :
IMAO slectifs Risque HTA : avec Catapressan, phdrine, norphdrine et dopamine

ISRS, IRSNA, NaSSA : IMAO slectifs

 Prcautions particulires :
ISRS, IRSNA + Lithium : risque S. 5HT ISRS, IRSNA + Imigrane et Zomig : risque S. 5HT Imipraminiques + anticholinergiques : des EII anticholinergiques Athymil + clozapine (Lponex) : du risque dagranulocytose

Antidpresseurs : suivi thrapeutique

Fortes variations interindividuelles dues :
Aux variations des capacits mtaboliques Aux coprescriptions A la physiopathologie du sujet A lobservance Intrt des dosages des concentrations plasmatiques

Indications
Dpression majeure
Posologie
dinstallation progressive rvalues rgulirement et adaptes rparties en 1 3 prises selon les spcialits = TOUS

Enfants > 4 ans : indication AMM que pour Laroxyl Formes inj : IV ou IM pour Laroxyl, Anafranil, Quitaxon, et IV stricte pour Sropram

Prvention des rcidives dpressives Zoloft

 TOC :
Ttt rfrence = AD posologie > celle de la dpression Spcialit de rf = Anafranil Certains ISRS ont lindication : Droxat, Divarius, Prozac, Zoloft (+ enfant > 6 ans)
Les anxiolytiques = rle adjuvant seulement si composant anxieuse +++

 Troubles paniques :
prvention des attaques de panique +/agoraphobie :
AD : Anafranil, Droxat, Divarius, Sropram, Sroplex
Anxiolytique : Xanax posologie trs leves

Attaque de panique :
Benzodiazpine per os

 Troubles phobiques :
AD => indication de choix : Anafranil, Droxat, Divarius
Anxiolytique, exceptionnellement en cas :
Dattaque de panique Danxit permanente de forte intensit

 Anxit gnralise :
Ttt ambulatoire Indic lective des anxiolytiques Poso empirique Efficacit rapide mais risque de smousser donc prfrer cures courtes et rptes

AD seraient aussi efficaces, mais dlai daction plus long : AMM pour Droxat et Divarius

 Autres indications :
Douleurs neurognes = Laroxyl, Anafranil, Tofranil Enursies = Anafranil, Laroxyl, Tofranil

Indications et modalits de ttt

Administration des AD :
Voie orale :
AD psychotoniques et intermdiaires : le matin, et dans tous les cas avant 17 h AD sdatifs : le soir de prfrence

Voie parentrale : IV ou IM (sauf Sropram)

En IV, perf 2-3 h dans 250 500 ml de srum

Les RMO : ANTIDEPRESSEURS

* Il ny a pas lieu dassocier systmatiquement, en dbut de ttt : un anxiolytique, un hypnotique, un thymorgulateur ou un neuroleptique. Si elle ncessaire, la coprescription doit tre brve * Il ny a pas lieu de prescrire en 1re intention plus dun AD * Il ny a pas lieu de poursuivre un traitement AD plus de 6 mois aprs rmission complte, sauf si ATCD dpisodes dpressifs rcurrents et rapprochs.

PSYCHOLEPTIQUES ou SEDATIFS PSYCHIQUES *Les Hypnotiques *Les Anxiolytiques *Les Neuroleptiques ou Antipsychotiques *Les rgulateurs de lhumeur (thymorgulateurs) LES PSYCHOANALEPTIQUES : STIMULANTS PSYCHIQUES *Les Antidpresseurs *Les stimulants de la vigilance amines dveil dont le type est lamphtamine. Depuis 1996, la Ritaline, pour les enfants hyper-kintiques. *Autres stimulants la cafine, les drivs phosphoriques, lacide ascorbique. PSYCHODYSLEPTIQUES OU PERTURBATEURS DE LACTIVITE MENTALE hallucinognes (LSD, chanvre indien, mescaline) psychoses artificielles inducteurs divresse (alcool, ther), stupfiants : soit des substances illicites (hrone, cocane), soit des mdicaments comme la morphine etc