2 - Sinovio

Puntos clave La membrana sinovial proporciona nutrientes al cartlago y produce lubricantes para la articulacin. El ntimo revestimiento de la membrana sinovial incluye sinoviocitos similares a los macrfagos y fibroblastos-al igual. El sublining en la membrana sinovial normal contiene dispersas clulas inmunes, fibroblastos, vasos sanguneos y clulas de grasa. Sinoviocitos tipo fibroblasto en la ntima revestimiento producir enzimas especializadas que sintetizan lubricantes tales como cido hialurnico.

Estructura
La membrana sinovial es una estructura membranosa que se extiende desde los mrgenes de cartlago articular y las lneas de la cpsula de las articulaciones diartrodiales, incluyendo la [1] articulacin temporomandibular y las articulaciones facetarias de cuerpos vertebrales ( Figura [2] 2-1 ). La membrana sinovial saludable cubre intra-articulares tendones y ligamentos, as como almohadillas de grasa, pero no cartlago articular o de tejido meniscal. Sinovio tambin ensheathes tendones que pasan por debajo de las bandas de ligamentos y bursas que cubren reas de estrs, como la rtula y el olcranon. La membrana sinovial se divide en regiones generales-la ntima, o revestimiento sinovial, y la subntima, de otro modo conocido como el sublining. La ntima representa la interfaz entre la cavidad que contiene el lquido sinovial y la capa subintimal. No membrana basal bien formada se separa la ntima de la subntima. No es un verdadero revestimiento, en contraste con la pleura o el pericardio, ya que carece de las uniones estrechas, clulas epiteliales, y una membrana basal bien formada. El subntima est compuesta de tejido conectivo fibrovascular y se fusiona con la densidad de colgeno fibroso cpsula de la articulacin.
Figura 2-1 La unin de cartlago sinovial. Cartlago articular hialino ocupa la mitad izquierda de esta
imagen, y la cpsula fibrosa y la membrana sinovial ocupar la mitad derecha. Una capa dispersa ntima revestimiento con un fibroso subntima se puede observar que se extiende desde el margen del cartlago a travs de la superficie capsular para asumir una morfologa celular ms ntima con areolar subntima.

Las clulas sinoviales Forro

La capa ntima sinovial se compone de clulas de revestimiento sinovial (SLCs), que estn dispuestas en la cara luminal de la cavidad de la articulacin. SLCs, denominados sinoviocitos, de uno a tres clulas de profundidad, dependiendo de la localizacin anatmica, y se extienden desde 20 hasta 40 m por debajo de la superficie de la capa de revestimiento. Los ejes mayor y menor de SLC miden 8 a 12 micras micras y 6 a 8, respectivamente. Las barreras pticas de seguridad no son homogneos y convencionalmente se divide en dos poblaciones principales, a saber, sinoviocitos de tipo A (macrfago) y tipo B [3] (sinoviocitos tipo fibroblasto).

Ultraestructura de las clulas de revestimiento sinovial

Transmisin anlisis con microscopio electrnico muestra que las clulas de la ntima forman una capa discontinua, de modo que la matriz subintimal puede contactar directamente con el fluido sinovial ( Figura 2-2 ). La existencia de dos distintos tipos de clulas de tipo A y tipo B [4] SLC-fue descrito originalmente por Barland y asociados, y varias lneas de evidencia, incluyendo modelos animales y detallados estudios ultraestructurales y anlisis inmunohistoqumicos, indican que estas clulas representan los macrfagos (tipo A SLCs) y fibroblastos (tipo B SLC). Los estudios de poblaciones SLC en una variedad de especies, incluyendo seres humanos, han encontrado que los macrfagos representan entre un 20% y [5,6] las clulas similares a fibroblastos aproximadamente 80% de la clula de recubrimiento. La existencia de los dos tipos de clulas ha sido motivada por hallazgos similares en una amplia variedad de especies, incluyendo hmsters, gatos, perros, cobayas, conejos, ratones, ratas, y [6-14] los caballos.
Figura 2-2 electrnica de transmisin microfotografa de clulas de revestimiento sinovial ntima. La clula
de la izquierda muestra la apariencia dendrtica de un fibroblasto sinovial intimal (tipo de clulas B). Otros dendritas fibroblastos suprayacentes puede ser observado. Huecos intercelulares permitir que el lquido sinovial para estar en contacto directo con la matriz sinovial .

Distinguir diferentes poblaciones de clulas que forman el revestimiento sinovial requiere microscopa de luz inmunohistoqumica o transmisin. A nivel ultraestructural, las clulas de tipo A se caracterizan por una notable aparato de Golgi, vacuolas grandes, y vesculas pequeas, y contienen poco retculo endoplsmico rugoso, dndoles un fenotipo de tipo macrfago ( Figura 2-3A y B ). La membrana plasmtica de las clulas de tipo A posee numerosas extensiones finas, denominado filopodios, que son caractersticas de los macrfagos. Tipo A veces las clulas se agrupan en las puntas de las vellosidades sinoviales, esta distribucin desigual se explica al menos en parte, los primeros informes que sugeran que [4,8] las clulas de tipo A fueron el tipo predominante de clulas ntima. Sin embargo, la distribucin es muy variable y puede diferir dependiendo de la articulacin evaluada o incluso dentro de un conjunto individual.
Figura 2-3 micrografas electrnicas de transmisin de la ntima sinovial macrfagos (clulas del tipo A) y
fibroblastos (clulas de tipo B). A, de baja potencia ampliacin muestra la superficie fina filopodios, caracterstica de los macrfagos, y un ncleo de superficie lisa. B, La rea en caja en A se muestra con un aumento mayor, revelando numerosas vesculas, caractersticos de macrfagos. Ausencia de retculo endoplsmico rugoso tambin se observ. C, El ncleo enrollado junto con la prominente retculo endoplsmico rugoso (rea en caja) es caracterstico de un fibroblasto sinovial intimal (tipo de clulas B). D, se muestra el retculo endoplasmtico rugoso en una mayor ampliacin.

SLCs tipo B tienen extensiones citoplasmticas prominentes que se extienden sobre la [15] superficie de la membrana sinovial ( Figura 2-3C y D ). invaginaciones frecuentes son vistos a lo largo de la membrana plasmtica, un ncleo grande sangra con respecto al rea del citoplasma circundante es tambin una caracterstica. Las clulas de tipo B tienen abundante retculo endoplsmico rugoso ampliamente distribuido en el citoplasma, y el aparato de Golgi, vacuolas, vesculas y son generalmente poco visible, aunque algunas clulas tienen un pequeo nmero de vacuolas prominentes en su cara apical. SLC tipo B se sabe que contienen paquetes longitudinales de filamentos de diferentes tamaos, apoyando su clasificacin como fibroblastos. Desmosomas y uniones gap-como se han descrito en la rata, el ratn y membrana sinovial del conejo, pero la existencia de estas estructuras en SLCs humanos nunca ha sido documentado. Aunque los informes ocasionales describir un fenotipo synoviocyte intermedia, [16,17] es probable que estas clulas son funcionalmente tipo convencional A o clulas B.

Perfil inmunohistoqumico de las clulas sinoviales Los macrfagos sinoviales

Macrfagos y fibroblastos sinoviales expresar linaje especfico de molculas, que pueden ser detectadas por inmunohistoqumica. Macrfagos sinoviales expresan el antgeno comn hematopoyticas CD45 ( Figura 2-4A ); monocitos / macrfagos receptores CD163 y CD97, y CD68 enzimas lisosomales ( Figura 2-4B ), esterasa especfica de neuronas, y las catepsinas B, L y D. Las clulas que expresan CD14 , una molcula que acta como un co-receptor para la deteccin de lipopolisacrido bacteriano y expresado por los monocitos circulantes y monocitos recin reclutados a los tejidos, rara vez se ven en la capa ntima sana, pero [ 18-24] pequeas cantidades se encuentran cerca de las vnulas en la subntima.
Figura 2-4 microfotografas que muestran la ntima sinovial macrfagos mediante tcnicas de
inmunohistoqumica. Los macrfagos estn decoradas con CD45 ( flecha en A ) y CD68 (B) -marcadores que identifican las clulas hematopoyticas (CD45) y macrfagos (CD68).

El receptor Fc gamma, FcRIII (CD16), expresado por las clulas de Kupffer del hgado y de tipo II macrfagos alveolares del pulmn, se expresa en una subpoblacin de macrfagos [25-27] sinoviales. La poblacin de macrfagos sinovial tambin expresa el complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC) de clase II molcula, que desempea un papel importante en la respuesta inmune. Ms recientemente, los macrfagos, que son responsables de la eliminacin de restos, sangre, y material particulado de la cavidad de la articulacin y poseen propiedades de procesamiento de antgenos, se han encontrado para expresar la protena relacionada con el complemento, Z39Ig, un receptor de superficie celular y superfamilia de las inmunoglobulinas miembro involucrado en la induccin de antgeno leucocitario humano (HLA)-DR y en la [28-30] fagocitosis mediada por antgeno implicado y las respuestas inmunes. La expresin de la integrina 2 cadenas-CD18, CD11a, CD11b y CD11c-vara; CD11a y CD11c [31,32] puede estar ausente o dbilmente expresado en una pocas clulas de revestimiento. Los osteoclastos, que son resistentes tartrato y cido fosfatasa positiva y expresa los v 3 receptores de vitronectina y de la calcitonina, no aparecen en la membrana sinovial normal.

Los fibroblastos sinoviales ntima

Fibroblastos sinoviales ntima y subintimal son indistinguibles al microscopio ptico. Por lo general, se consideran estrechamente relacionados en trminos de linaje de clulas, pero a causa de sus diferentes microambientes, que no siempre comparten el mismo fenotipo. Ellos poseen la capacidad sinttica prominente y producir el esencial cido hialurnico conjunta [33] lubricantes (HA) y lubricina. fibroblastos intimal expresa uridina deshidrogenasa diphosphoglucose (UDPGD), una enzima implicada en la sntesis de HA que es un marcador relativamente especfico para este tipo de clulas. UDPGD convierte UDP-glucosa a la UDPglucuronato, uno de los dos sustratos requeridos por HA sintasa para el ensamblaje del [34] polmero de HA. CD44, el receptor para HA nonintegrin, se expresa por todas las [32,35,36] SLC. Fibroblastos sinoviales tambin sintetizar los componentes normales de la matriz, incluyendo fibronectina, laminina, colgenos, proteoglicanos, lubricina, y otras protenas identificados y no identificados. Tienen la capacidad de producir grandes cantidades de metaloproteinasas, inhibidores de las metaloproteinasas, prostaglandinas, y citoquinas. Esta capacidad debe proporcionar ventajas esenciales biolgicos, pero los complejos mecanismos fisiolgicos relevantes para la funcin normal se delinean incompleta.La expresin de molculas de adhesin seleccionados en fibroblastos sinoviales probablemente facilita el trfico de algunas poblaciones de clulas, tales como los neutrfilos, en el lquido sinovial, y la retencin de otros, tales como leucocitos mononucleares, en el tejido sinovial. La expresin de las metaloproteinasas, citoquinas, molculas de adhesin y otras molculas de la superficie celular se increment notablemente en los estados inflamatorios. Fibroblastos especializados intimales expresar muchas otras molculas que pueden ser expresadas por la poblacin de macrfagos intimal o por la mayora de los fibroblastos, incluyendo subintimal acelerador de la degradacin factor (CD55); adhesin celular vascular [33,37-40] [41,42] molcula-1 , y cadherina-11. PGP.95, un marcador neuronal, podra ser especfico [43] para sinoviocitos tipo B en algunas especies. acelerador de la degradacin factor, tambin se expresa en muchas otras clulas (en particular, eritrocitos), as como clulas de la mdula sea, interacta con CD97, una glicoprotena que est presente en la superficie de los leucocitos activados, incluyendo los macrfagos ntima, y se cree que participan en los [44,45] procesos de sealizacin temprana despus de la activacin de leucocitos. En contraste, FcRIII se expresa en los macrfagos slo cuando estn en contacto cercano con acelerador de la degradacin positivos del factor de fibroblastos o acelerador de la degradacin [26] recubiertos factor de fibrilina-1 microfibrillas de la matriz extracelular. Las cadherinas son una clase de protenas transmembrana de tejido restringidas que juegan un papel importante en la adhesin intercelular homophilic y estn implicados en el mantenimiento de la integridad de la arquitectura del tejido. Cadherina-11, que se clon a partir de tejido sinovial artritis reumatoide, se expresa en fibroblastos normales de la ntima sinovial, pero no en los macrfagos ntima. El hallazgo de que los fibroblastos transfectados con cadherina-11 son inducidas a formar una estructura de revestimiento de tipo in vitro implica esta molcula en [41,42,46] la organizacin arquitectnica del revestimiento sinovial. Esta sugerencia se apoya en la observacin de que la cadherina-deficientes ratones tienen un revestimiento sinovial [47] hipoplsico y son resistentes a la artritis inflamatoria. Cuando los fibroblastos que expresan cadherina-11 estn incrustados en micropartculas de laminina, migran a la superficie y formar [48] un revestimiento intimal-como la estructura. Si las clulas de macrfagos del linaje son incluido en el cultivo, pueden co-localizar con fibroblastos sobre la superficie. Estos datos sugieren que la organizacin de la membrana sinovial, incluyendo la distribucin del tipo de clulas A y B, est orquestada por los sinoviocitos similares a fibroblastos. 1 y 3 integrinas estn presentes en todas las SLC, formando receptores de laminina (CD49f y CD49b), los tipos de colgeno I y IV (CD49b), la vitronectina (CD51), CD54 (un miembro de la superfamilia de la inmunoglobulina), y la fibronectina (CD49d y CD49e ). CD31 (plaquetas molcula de adhesin celular endotelial), un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas expresadas en las clulas endoteliales, plaquetas y monocitos, se expresa [32] dbilmente en SLCs.

Renovacin de las clulas de revestimiento sinovial

Proliferacin de las SLC en los seres humanos es bajo, como se ve cuando normales explantes 3 sinoviales humanos, expuestas a un pulso de H timidina, SLCs hacer que tenga un ndice de [49] etiquetado de aproximadamente 0,05% a 0,3% , lo que supone un notable contraste etiquetado ndices de aproximadamente el 50% para el epitelio intestinal cripta. Evidencia similar de proliferacin bajo ha encontrado en la membrana sinovial de ratas y conejos. La proporcin de SLCs que expresan el marcador de proliferacin Ki67 es entre 1 en 2800 y 1 en [50] 30.000, lo que confirma la tasa relativamente lenta de la proliferacin in situ. La proliferacin [22,51] de las clulas son fibroblastos sinoviales general ; este hallazgo es consistente con la concepto de que las clulas sinoviales de tipo A son terminales diferenciadas macrfagos. La actividad mittica de las SLC es baja en las condiciones inflamatorias, tales como artritis [52] reumatoide, una enfermedad asociada con hiperplasia SLC. Algunos grupos han reportado solamente figuras mitticas raras en la artritis reumatoide muestras sinoviales. Aparte de los conocimientos que los fibroblastos sinoviales proliferan lentamente, poco se sabe acerca de su vida natural, el reclutamiento o el modo de la muerte. La apoptosis es probable implicado en el mantenimiento de la homeostasis sinovial, pero cultivadas sinoviocitos similares a fibroblastos tienden a ser resistentes a la apoptosis, y las clulas de la ntima muy pocos revestimiento mostrar evidencia de apoptosis completado por anlisis ultraestructural o mediante el etiquetado de ADN fragmentado.La escasez de muestras sinoviales normales para [53] la evaluacin y la rpida eliminacin de las clulas apoptticas podran confundir el anlisis.

Origen de las clulas de revestimiento sinovial

No hay duda de que el tipo SLC es una poblacin derivadas de mdula sea y representa las [4] clulas del sistema fagoctico mononuclear. Los estudios en el Beige (BG) de ratn, que alberga una mutacin homocigota que confiere la presencia de lisosomas gigantes en los [54,55] macrfagos, han confirmado el origen de mdula sea de estas clulas. Los ratones normales, la mdula sea agotada a travs de la irradiacin, fueron rescatados con clulas de mdula sea obtenidos del ratn bg. Anlisis de microscopa electrnica de la membrana sinovial de los animales receptores revel que el tipo A SLCs contena los lisosomas gigantes del ratn donante bg, y que estas estructuras no fueron identificados en las clulas B de tipo. Estos hallazgos proporcionan evidencia de gran alcance que el tipo A SLCs representan los macrfagos, que son reclutados de la mdula sea, y que son un linaje diferente de SLCs tipo b. Adems de inmunohistoqumica, varias lneas de evidencia han aadido peso a la idea de que tipo A SLC son reclutados de la mdula sea:

1 El ratn op / op, un mutante espontneo que no produce macrfagos factor estimulante de colonias debido a una mutacin sin sentido en el CSF-1 gen, [56-58] tiene un nmero bajo de circulacin y residente macrfagos factor estimulante de colonias dependiente macrfagos, incluidos los de la sinovial. 2 Las clulas de tipo A en la membrana sinovial de ratas no rellenan la articulacin hasta despus del desarrollo de los vasos sanguneos sinoviales. [22] 3 Otros han informado de que el tipo A SLCs eran visibles alrededor de los vasos en la membrana sinovial de ratones recin nacidos. [6] 4 Cuando explantes sinoviales se ponen en cultivo, la reduccin en el tipo A SLCs se explica en parte por su migracin en el medio de un cultivo de observacin que refleja el proceso de migracin de macrfagos en el lquido sinovial in vivo. [1,59] 5 Los macrfagos se encuentran alrededor de las vnulas en estados de enfermedad y constituyen el 80% de las clulas de la ntima en las condiciones inflamatorias tales como la artritis reumatoide.

Las clulas tipo B ntima representan una poblacin residente de fibroblastos en la membrana sinovial, pero poco se sabe acerca de las clulas de las que derivan, y de cmo su contratacin est regulado. La existencia de clulas madre mesenquimales en la membrana sinovial sugiere que estos podran diferenciarse en el revestimiento sinovial de fibroblastos. Hasta la fecha, un factor de transcripcin especfico de dirigir la diferenciacin de clulas madre mesenquimales en el fibroblasto sinovial, similar a los factores requeridos para el compromiso de esta poblacin multipotenciales en el hueso (CBFA-1), cartlago (Medias 9), y grasa (por proliferador de peroxisoma activados por los receptores [PPAR ] ), no ha sido identificado.

Capa subintimal
SLCs no estn separados de la subntima subyacente por una membrana basal bien formada compuesto de la estructura trilaminar tpico visto debajo de la mucosa epitelial. Sin embargo, la mayora de los componentes de la membrana basal estn presentes en la matriz extracelular que rodea las SLC. Estos componentes incluyen tenascina X, perlecan (un proteoglicano de [60,61] heparn sulfato), colgeno tipo IV, laminina, y fibrilina 1-. Es de destacar la ausencia de [62] laminina-5 y la integrina 332, que son componentes de los hemidesmosomas epiteliales. El subntima est compuesta de tejido conectivo laxo de espesor variable y proporciones variables de fibrosa / colagenosa y el tejido adiposo, dependiendo de la localizacin anatmica. En condiciones normales sanos, las clulas inflamatorias estn prcticamente ausentes de la subntima, aparte de una rociada de macrfagos y mastocitos [63] dispersos. tejido sinovial humano es una fuente rica de clulas madre mesenquimatosas, y aunque se desconoce qu compartimento contiene esta celda poblacin, algunas clulas tienen la capacidad de auto-renovacin y diferenciarse en hueso, cartlago y grasa in vitro, un [64-66] fenmeno que refleja la capacidad de la clula para regenerar in vivo. Tres categoras de subntima estn bien definidos: los tipos areolar, fibroso y grasa / adiposa. Bajo el microscopio ptico, de tipo areolar subntima, el ms estudiado, por lo general se encuentran en las grandes articulaciones en las que hay libre circulacin (Figura 2-5A ). Se compone de hojas con un revestimiento celular intimal y tejido conectivo suelto en la subntima, con poco en el camino de las fibras de colgeno densas, y una rica vasculatura. El subntima fibroso est compuesto de tejido fibroso denso escaso, poco tejido conjuntivo vascularizado y tiene una capa de SLCs atenuada ( Figura 2-5B ). El tipo adiposo contiene abundantes clulas de grasa maduras y tiene una sola capa de SLCs. Esto es ms frecuente con la edad y en el comercio intra-articular almohadillas de grasa ( Figura 2-5C ).
Figura 2-5 fotomicrografas de diferentes tipos morfolgicos de tejido sinovial. Todas las fotomicrografas
muestran una capa ntima de uno a dos clulas en profundidad. A, La sinovial areolar se compone de hojas de vellosos. Debajo de la capa ntima forro suelto es celular fibrovascular graso subntima. B, La sinovial fibroso comprende material colgeno denso en la capa subintimal. C, la capa subintimal del tejido sinovial graso est compuesto de tejido adiposo menos celular maduro con la deposicin de colgeno poco.

El subntima contiene colgeno tipo I, III, V y VI; glicosaminoglicanos, proteoglicanos, y las matrices extracelulares incluyendo tenascina y laminina. Receptores de integrina para colgenos, laminina, vitronectina y estn ausentes o en el mejor de dbilmente expresado por las clulas subintimal. En contraste, los receptores de fibronectina (CD49d y CD49e) son detectados, y CD44, el receptor de HA, se expresa fuertemente en la mayora de las clulas subintimal. 2 integrinas se limita en gran parte a las zonas perivasculares, particularmente en [67] la zona subintimal, como es CD54.

Subintimal Vasculatura
El suministro vascular a la membrana sinovial es proporcionado por muchas pequeas embarcaciones y que se comparte en parte por la cpsula articular, seo epifisario, y otras estructuras perisynovial. Anastomosis arteriovenosas comunicarse libremente con el suministro vascular en el periostio y el hueso periarticular. Como las grandes arterias sinoviales entrar en las capas profundas de la membrana sinovial alrededor de la cpsula, se ramifican para formar unidades microvasculares en las capas ms superficiales subsynovial. Arteriolas precapilares probablemente desempean un papel importante en el control de la circulacin a la capa de revestimiento. El rea de la superficie del lecho capilar sinovial es grande, y porque se ejecuta slo unas pocas capas de clulas profundidad hacia la superficie, que tiene un papel en la trans-sinovial intercambio de molculas. La ntima revestimiento, sin embargo, carece de vasos sanguneos. Numerosos factores fsicos influyen en el flujo de sangre sinovial. El calor estimula el flujo de sangre a travs de los capilares sinoviales. El ejercicio mejora el flujo sanguneo sinovial de articulaciones normales, pero puede reducir la tasa de aclaramiento de molculas pequeas desde el espacio de la articulacin. Los experimentos han demostrado una considerable capacidad de reserva vascular en las articulaciones normales. Inmovilizacin reduce el flujo sanguneo sinovial, y la presin sobre la membrana sinovial puede actuar para taponamiento el suministro de sangre sinovial. Vasculares clulas de revestimiento endoteliales expresan CD34 y CD31 ( Figura 2-6A ). Ellos tambin expresan receptores para los principales componentes de la membrana basal, incluyendo laminina y colgeno IV, y la integrina receptores CD49a (laminina y receptores de colgeno), CD49d (receptor de fibronectina), CD41, CD51 (receptor de vitronectina), y CD61 (la integrina 3 subunidad). Clulas endoteliales expresan CD44, el receptor de HA, y CD62, Pselectina, que acta como un receptor que admite el enlace de leucocitos a las plaquetas activadas y el endotelio. Ellos son slo dbilmente positiva en la membrana sinovial inflamada, sin embargo, para la expresin de CD54, molcula de adhesin intercelular-1, un receptor para 2 integrinas expresadas por muchos leucocitos. Las clulas endoteliales de capilares en la zona superficial de la subntima son fuertemente positivos para HLA-DR expresin mediante inmunohistoqumica, mientras que las clulas en los vasos ms grandes en el aspecto de [32,34] profundidad de la membrana son negativos.
Figura 2-6 muestran fotomicrografas de sinovio estructuras linfovascular y nervioso por
inmunohistoqumica. A y B, sinovio Areolar con vasos de paredes delgadas se destacan con anticuerpo para CD31 (A), y vasos linfticos en una inflamacin sinovial se destacan con anticuerpo para LYVE- 1 (B) . C, En lo profundo de la sinovial subntima, cerca de la cpsula de la articulacin, son de tamao mediano haces neurovasculares con nervios resaltados por anticuerpos S-100. D, dentro de la sinovial ms superficial, los nervios pequeos decorados con S-100 se identifican. E, el rea del recuadro en D se muestra a mayor aumento; flecha superior es nervio; flecha inferior se dirige a un recipiente pequeo.

Linfticos subintimal
El anlisis detallado del nmero y distribucin de los vasos linfticos se ha hecho posible por el uso del anticuerpo para el receptor endotelial de vasos linfticos HA (LYVE-1) ( Figura 2[68] 6B ). Este anticuerpo es altamente especfico para endotelial linftico Las clulas en los vasos linfticos y los senos de ganglios linfticos y no reacciona con las clulas endoteliales de los capilares y otros vasos sanguneos que expresan CD34 y el factor VIII relacionados con el antgeno. Expresin de LYVE-1 en las clulas endoteliales linfticas se ha utilizado como un marcador para demostrar que los vasos linfticos son menos comunes en la membrana sinovial fibroso comparacin con las variantes areolar y adiposo de tejido subsynovial humano. La deteccin de esta molcula revela que los vasos linfticos estn presentes en las capas superficiales, intermedio, y ms profunda de la membrana sinovial en la membrana sinovial de individuos normales o de pacientes con osteoartritis y articulaciones con artritis reumatoide, aunque el nmero en la capa superficial es baja subintimal en la membrana sinovial normal. Poca diferencia en la distribucin y el nmero se observ entre sinovial normal y la osteoartritis, que se caracteriza por la falta de hipertrofia vellosa. Canales linfticos son abundantes, sin embargo, en la capa de subintimal en la presencia de hipertrofia edema velloso y la inflamacin crnica.

Impulso nervioso subintimal

La membrana sinovial tiene una rica red de nervios simpticos y sensoriales. La primera, que estn mielinizados y se detect con el anticuerpo contra la protena S-100, terminar cerca de los vasos sanguneos, donde regulan el tono vascular ( Figura 2-6C a travs de E ). Los nervios sensoriales responden a la propiocepcin y el dolor a travs de las grandes fibras nerviosas mielinizadas y mediante pequeas (<5 m) las fibras amielnicas o mielnicas con amielnicas terminaciones nerviosas libres (nociceptores).Estos ltimos son inmunorreactivas en la membrana sinovial de neuropptidos, incluyendo la sustancia P, pptido relacionado con el gen [69,70] de calcitonina, y pptidos intestinales vasoactivos.

Funcin
Conocido funciones sintticas y de proteccin de las distintas poblaciones de clulas sinoviales son mltiples y complejas. La estructura compuesta sinovial, que incluye poblaciones de clulas y sus productos, vasculatura, los nervios, y la matriz intercelular, posee varias funciones especializadas que son esenciales para el movimiento normal de la articulacin, la formacin de lquido sinovial, condrocitos nutricin, y proteccin del cartlago en mltiples localizaciones anatmicas. Estas funciones deben ser conservados durante toda la vida para mantener la movilidad mxima y la independencia. La ausencia de los componentes esenciales del lquido sinovial, cartlago o proteccin inadecuada, da lugar a un mal funcionamiento articular precoz, que puede progresar a fallo de la junta local o generalizada.

Movimiento de las juntas

Cuatro caractersticas de la sinovial son esenciales para el movimiento de la articulacin: deformabilidad, la porosidad, la adherencia y la lubricacin del cartlago. En salud, la membrana sinovial es una estructura altamente deformable que facilita el movimiento entre otras estructuras adyacentes, no deformable dentro de la articulacin. Esta instalacin nica de la membrana sinovial para permitir el movimiento entre, en lugar de dentro, los tejidos se ha [71] destacado y se puede atribuir a la presencia de una superficie libre que permite que el tejido sinovial de permanecer separado de los tejidos adyacentes. El espacio resultante se mantiene por la presencia de lquido sinovial.

Deformabilidad
La deformabilidad de la membrana sinovial normal es considerable, ya que debe adaptarse a la gama extrema de posicin disponible para la articulacin y los tendones adyacentes, los ligamentos y cpsulas. Cuando un dedo se flexiona, el sinovio palmar de cada uno de los contratos de articulacin interfalngica, mientras que la membrana sinovial dorsal se expande, y cuando el dedo se extiende, ocurre lo contrario. Esta contraccin normal y expansin de la membrana sinovial parece implicar un componente de despliegue y el repliegue y el estiramiento elstico y la relajacin del tejido. Es esencial que durante el movimiento repetido rpido, revestimiento sinovial no son apretados entre las superficies de cartlago y con xito puede retener su integridad y la integridad de los vasos sanguneos sinoviales y los vasos linfticos. Deformabilidad tambin limita el alcance de la sinovial de isquemia-reperfusin durante el movimiento de articulacin, manteniendo una relativamente baja presin intraarticular.

Porosidad
La microvasculatura sinovial y la ntima revestimiento debe ser poroso para permitir la difusin de nutrientes a robusto cartlago. La estructura de la ntima revestimiento es ideal para este requisito debido a la membrana basal relativamente desorganizada y falta de uniones estrechas. Componentes del plasma libremente difundirse en el espacio intra-articular, y la mayora de los componentes del plasma, incluyendo protenas, estn presentes en el lquido sinovial en alrededor de un tercio a la mitad de la concentracin en plasma.

La no adherencia
La tercera caracterstica importante de la membrana sinovial que facilita el movimiento de la articulacin es la falta de adherencia a las superficies opuestas. Clulas de la ntima en la superficie sinovial adherirse a las clulas subyacentes y la matriz pero no se adhieren a las superficies opuestas sinovial y el cartlago. El mecanismo que conserva este fenmeno de la no adherencia es desconocida y puede implicar la disposicin de la superficie de la clula y las molculas de tejido de la matriz, como colgeno, fibronectina, y HA. Alternativamente, la falta de adhesin puede resultar en parte de movimientos regulares de la membrana sinovial normal.

Lubricacin
La cuarta caracterstica de la membrana sinovial, que es esencial para el movimiento de la articulacin es un mecanismo eficiente lubricacin para facilitar el movimiento de cartlago en el

cartlago. Los mecanismos de la lubricacin de las articulaciones son complejos y son un componente integral de la fisiologa sinovial. En una articulacin, el cartlago se somete a numerosas fuerzas de compresin y de friccin cada da. La friccin y el desgaste no puede ser eliminada de una articulacin funcionamiento.Condrocitos adultos normalmente no se dividen in vivo, y cartlago daado tiene una capacidad limitada de auto-reparacin. Para un conjunto para mantener su funcin a lo largo de toda una vida de uso, mecanismos de proteccin biolgicos, tales como la lubricacin, ayudar a minimizar el desgaste y los daos que resultan de las actividades diarias normales. Lubricacin lmite se refiere al efecto protector de las molculas lubricantes particulares de [72] adsorcin a una superficie y repeler su interfaz opuesto. Las superficies de apoyo debe generar una repulsin mutua a lubricar en el modo de lmites. Lubricantes lmite ejercen sus efectos mediante el cambio de las caractersticas fisicoqumicas de una superficie articular y reducir la friccin y el desgaste, proporcionando una capa lisa y resbaladiza. La friccin se reduce en una pelcula interpuesta de fluido protector que permite que una superficie a montar libremente sobre la otra. La matriz del cartlago es integral a este fenmeno, ya que est llena de lquido y compresible. Cargado cartlago extruye fluido lubricante de su superficie, y el lquido expresado contribuye a la separacin de las dos superficies articulares. Microscopa electrnica de barrido ha mostrado una pelcula continua de lquido, solamente 100 nm de [73] espesor, que separa una superficie de la otra, impidiendo el contacto directo abrasivo. Esta capa ultrafina de lubricante resiste la distraccin de las dos superficies de articulacin, la mejora de la estabilidad articular. Otra ventaja esencial de un sistema intra-articular lubricacin es la prevencin eficaz de pinzamiento del adyacente, bien vascularizado membrana sinovial.

cido Hialurnico
HA, un polisacrido de alto peso molecular, es un componente principal del lquido sinovial y [74] del cartlago. Se produce en grandes cantidades por mecanosensibles, sinoviocitos tipo [75,76] fibroblasto. HA, de los cuales tres formas de mamferos son designado HAS1, HAS2 y [77] HAS3, se sintetiza por HA sintasa en la membrana plasmtica y se extruye directamente en el compartimiento extracelular. Actividad HA sintasa y la secrecin de HA son estimuladas por citoquinas proinflamatorias, incluyendo la interleucina-1 y factor de crecimiento transformante[75,78,79] . HA tambin se sintetiza por las clulas esquelticas muchos otros y es un componente importante de las matrices extracelulares. Es a la vez un elemento de matriz de fase slida de cartlago y otros tejidos, y un elemento de fase de lquido en el espacio sinovial en condiciones normales y anormales. HA tiene muchas funciones biolgicas, que incluyen efectos sobre el crecimiento celular, la migracin y la adherencia. El papel regulador de HA est mediada a travs de HA-protenas de unin y receptores, incluyendo CD44, que estn presentes en las superficies celulares de condrocitos, linfocitos y otras poblaciones de clulas mononucleares. HA juega un papel crucial en la morfognesis y en la curacin de heridas. Adems, el HA es un componente vital estructural de la membrana sinovial, y tiene un papel esencial en la induccin de cavitacin conjunta durante la embriognesis. HA, producido por la membrana sinovial, se pens originalmente para ser principalmente un lubricante articular, y en general se acepta que desempea un importante papel fisiolgico en el mantenimiento de la viscosidad del fluido sinovial. Es importante en la funcin normal de las articulaciones no menos importante, a travs de su capacidad para proporcionar amortiguacin eficaz. Se ha sugerido que la HA es un lubricante viscohydrodynamic particularmente importante en baja carga, interfaces, como [80] sinovial-on-sinovial y la membrana sinovial-on-cartlago. HA lquido sinovial, que actan en combinacin con albmina, tiene un papel en la atenuacin de la prdida de fluido de la cavidad de la articulacin, en particular durante los perodos de aumento de la presin, que [81-83] puede ocurrir durante la flexin de la articulacin sostenida.

Lubricina
Existen pruebas convincentes sugieren que lubricina, primero se describe en la dcada de [84] 1970, es el factor principal responsable de lubricacin lmite de las articulaciones [85] diartrodiales. lubricina, un gran secretada, similar a la mucina proteoglicano con un peso molecular aparente de 280 kD, es un producto del proteoglicano gen 4 (PRG4). Es un

componente principal del lquido sinovial y est presente en la superficie del cartlago. El gen est altamente expresado por fibroblastos sinoviales humanos y por los condrocitos zona [86] superficial. lubricina est estrechamente relacionada con la protena de la zona superficial, factor estimulante de megacariocitos, y hemangiopoietin, que son codificadas por el mismo gen, pero pueden diferir en trminos de modificacin postraduccional . Protena de la zona superficial se expresa por las SLC y por los condrocitos zona superficial en la superficie del [87] cartlago, pero no por los condrocitos zona intermedia o profunda. Se ha sugerido que lubricina pueden unirse a los polmeros mucho ms tiempo de hialuronato, la distribucin de [88] tensin de cizallamiento y la estabilizacin esencial molculas lubricantes. En un modelo experimental, lubricina pareca tener mltiples funciones en las juntas de articulacin y los tendones, incluyendo la proteccin de superficies del cartlago de la deposicin de protenas y la adhesin celular y la inhibicin de la proliferacin de clulas [89] -/sinoviales. PRG4 ratones, consistentemente normales en el nacimiento, mostraron prdida progresiva de los condrocitos de la zona superficial y aumentar la hiperplasia de clulas sinoviales ( Figura 2-7 ). El papel esencial en el mantenimiento de lubricina integridad de la unin se demostr por la identificacin de mutaciones causantes de la enfermedad en los pacientes con el trastorno autosmico recesivo camptodactyly-artropata-coxa vara, pericarditis [90] (CACP), sndrome. CACP es una artropata de grandes articulaciones asociados con la ausencia de lubricina del lquido sinovial y la lubricacin lmite ineficaz proporcionado por el [88,91] lquido sinovial ( Figura 2-8 ). En otros estudios de la biologa y la lubricina integridad de la unin, lesin experimental produjo una reduccin de las concentraciones de lquido sinovial lubricina, disminucin del lmite Capacidad de lubricacin, y el aumento de la degradacin de la matriz del cartlago, cada uno de los cuales podra atribuirse a por traumas procesos [86] inflamatorios.
Figura 2-7 Cambios clnicos y radiogrficos en apariencia PRG4 - / - ratones. A y B, las fotografas de las
patas traseras de los 6 meses de edad PRG4 - / - (A) y de tipo salvaje (B) ratones. Tenga en cuenta los dgitos curvadas en el ratn mutante y la inflamacin en la articulacin del tobillo. C y D, radiografas de la articulacin del tobillo de 9-meses de edad, de tipo salvaje (C) y PRG4 - / - ratones (D) . Estructuras correspondientes a la tibia (t) y el astrgalo (ta) se indican. Tenga en cuenta la calcificacin de las estructuras adyacentes al tobillo ( flechas en D ). E,rodilla lateral de rayos X de un 4-meses de edad, de tipo salvaje del ratn. Estructuras correspondientes a la rtula (p), del cndilo femoral (f), la meseta tibial (t), y el peron (fib) se indican. F, rodilla lateral de rayos X de un 4-meses de edad PRG4 - / - ratn. Tenga en cuenta el aumento del espacio articular entre la rtula y el fmur (flecha) y osteopenia de los cndilos femorales, la rtula, y la meseta tibial. G, Radiografa del hombro de una de 4 meses de edad, de tipo salvaje del ratn. Estructuras correspondientes a la cabeza del hmero (h), la fosa glenoidea de la escpula (s), y la porcin lateral de la clavcula (c) se indican. H, Radiografa del hombro de un 4-meses de edad PRG4 - / - ratn. Tenga en cuenta el aumento del espacio articular entre el hmero y el omplato (flecha) y osteopenia de la cabeza humeral.

Figura 2-8 Caractersticas clnicas de la vara-pericarditis camptodactyly-artropata-coxa (CACP),

sndrome. A, La deformidad caracterstica de las manos se muestran. B, La radiografa de trax muestra un esquema ampliado cardiaco por pericarditis. C, X- radiografa de la pelvis destaca coxa vara en un nio con CACP.

Otros han argumentado contra la primaca de lubricina en lubricacin de las articulaciones mediante la propuesta de que fosfolpidos de superficie activa, tambin secretada por los fibroblastos de la ntima, es el lubricante de contorno esencial que reduce la friccin cartlago a [92] niveles notablemente bajos. Se ha hipotetizado que acta como el lubricina portador de tensioactivo de fosfolpido al cartlago articular, pero no es el lubricante de por s, una funcin que es similar a la de las protenas de agentes tensioactivos bien caracterizados de unin alveolares en el pulmn.

Formacin del lquido sinovial

En la salud, un volumen constante de lquido sinovial es importante durante el movimiento de la articulacin como un colchn para el tejido sinovial y como un depsito de lubricante para el cartlago. Muchos de los componentes solubles y protenas en el lquido sinovial salir de la microcirculacin sinovial a travs de poros o fenestraciones en el endotelio vascular, entonces difundirse a travs del intersticio antes de entrar en el espacio de la articulacin. El lquido sinovial es en parte un filtrado de plasma a la que los componentes adicionales, incluyendo HA y lubricina, se agregan y se quitan por los SLC ( Figura 2-9 ). Como se seal anteriormente, las concentraciones de electrolitos y molculas pequeas en el lquido sinovial son similares a las del plasma.Sinovial permeabilidad a molculas ms pequeas se determina mediante un proceso de difusin libre a travs de la doble barrera del endotelio y del intersticio, limitada principalmente por el espacio intercelular entre las SLC. Para las molculas ms pequeas, la permeabilidad sinovial es inversamente proporcional a las dimensiones de la molcula.
Figura 2-9 Representacin esquemtica de la formacin de lquido sinovial. Muchos de los componentes
solubles y protenas en el lquido sinovial salir de la microcirculacin subintimal sinovial a travs de los poros o fenestraciones en el endotelio vascular, entonces difundirse a travs del intersticio antes de entrar en el espacio de la articulacin. Sinovial permeabilidad a molculas ms pequeas se determina mediante un proceso de difusin libre a travs de la doble barrera del endotelio y del intersticio, limitada principalmente por el espacio intercelular entre las clulas de revestimiento sinovial. Molculas solubles en grasa se puede difundir a travs de, y entre, las membranas celulares; su paso a travs de la superficie sinovial est menos restringida. Los componentes adicionales, incluyendo hyaluranon y lubricina, son producidas por clulas de revestimiento sinovial.

La evidencia experimental sugiere que el intercambio de solutos pequeos est determinado predominantemente por el intersticio sinovial, y que la permeabilidad a las protenas se determina principalmente por el endotelio microvascular. La membrana sinovial no debe considerarse como simplemente una membrana inerte, sino como un sistema regulador complejo tejido. Las molculas pequeas fisiolgicos que atraviesan el endotelio de los vasos sanguneos sinoviales y difunden a travs de los espacios intercelulares del revestimiento sinovial antes de entrar en el lquido sinovial se incluyen agua, glucosa, y muchos otros nutrientes esenciales y metabolitos de desecho de tejido. La evidencia sugiere que el paso de algunos solutos a travs de la membrana sinovial se ve facilitada por los sistemas de transporte especficos que proporcionan, posiblemente, una "bomba" mecanismo capaz de desplazar el agua fuera del espacio de la articulacin. Las protenas plasmticas son capaces de cruzar el endotelio, que atraviesa el intersticio sinovial y entrar en el lquido sinovial. La eficiencia de este proceso se determina por el tamao molecular de la protena y el dimetro de los poros endoteliales. Protenas ms pequeas, tales como albmina, introduzca fcilmente, mientras que las molculas ms grandes, tales como fibringeno, acceder con mayor dificultad. En contraste, el aclaramiento o la eliminacin de protenas y otros componentes del lquido sinovial es libre y considerablemente ms eficiente a travs del drenaje linftico. La concentracin de lquido sinovial de cualquier protena refleja el equilibrio dinmico entre la entrada y la salida en un momento dado. Debido salida es ms eficiente que la entrada, la presin del espacio articular es normalmente inferior a la atmosfrica. Negativo presin intra-articular se piensa que es importante en el mantenimiento de la estabilidad articular. El fluido sinovial-a-suero relacin de protenas de plasma est inversamente relacionada con el tamao molecular de la protena. Cuando la articulacin se inflama, una mayor permeabilidad endotelial permite la entrada de ms profusa de todas las protenas, y los cambios ms evidentes se observan en las concentraciones de molculas ms grandes. El aumento de volumen del lquido sinovial tambin reduce la estabilidad de la articulacin. En contraste con molculas hidrfilas, molculas solubles en grasa pueden difundir a travs y entre las membranas celulares, y su paso a travs de la superficie sinovial est menos restringida. El rea de la superficie de la membrana sinovial est disponible para molculas lipoflicas que se difunden en y fuera de espacio de la articulacin. Fisiolgicamente, las ms importantes de molculas solubles en grasa son los gases respiratorios, oxgeno y dixido de carbono. Cuando la articulacin se inflama, el lquido sinovial puede presentar baja presin parcial de oxgeno, la presin parcial de dixido de carbono, disminucin del pH y aumento de [93] la produccin de lactato. La hipoxia y la acidosis resultante puede tener graves consecuencias para la microcirculacin sinovial y el metabolismo de los condrocitos .

Nutricin de condrocitos
Otra funcin importante de la membrana sinovial es mejorar la nutricin de los condrocitos, que son residentes en el cartlago articular (ver captulo 3 ). Debido a que el cartlago articular es avascular, la entrega de nutrientes a los condrocitos y la eliminacin de productos de descomposicin metablica del cartlago Se cree que ocurren a travs del lquido sinovial y tejido sinovial arteriolas y vnulas, as como a travs del hueso subcondral. Los estudios morfolgicos, fisiolgicos y patolgicos han confirmado que los solutos pasar fcilmente del lquido sinovial en el cartlago, cartlago y que no sobrevive sin contacto con el fluido sinovial in vivo. Dentro de la matriz del cartlago, tres posibles mecanismos para la transferencia de nutrientes se han propuesto: difusin, transporte activo por los condrocitos, y el bombeo mediante la compresin intermitente de la matriz del cartlago. Una gran proporcin de cartlago hialino se encuentra dentro de 50 m de una superficie sinovial y su rico suministro de vasos sanguneos. Los condrocitos son sensibles al oxgeno y se adaptan bien a la vida en condiciones de hipoxia. Baja tensin de oxgeno promueve la expresin del fenotipo de condrocito y cartlago especficos de formacin de matriz. Las especies reactivas de oxgeno tambin pueden jugar un papel crucial en la regulacin de algunas actividades normales condrocticas, tales como la activacin celular, la proliferacin, y la remodelacin de la matriz.

Resumen
La normal membrana sinovial humano es una altamente especializada, rgano multifuncional que es vital para la movilidad, la independencia y la supervivencia. La capa ntima se compone de dos fenotipos distintos de clulas con caractersticas de linajes de macrfagos y fibroblastos. Macrfagos sinoviales expresan CD45, CD163 y CD97, CD68, esterasa especfica de neuronas, y catepsinas B, L, y clulas que expresan CD14 D. rara vez se ven en la capa ntima saludable. FcRIII (CD16), expresado por las clulas de Kupffer del hgado y de tipo II macrfagos alveolares del pulmn, se expresa en una subpoblacin de macrfagos sinoviales. Macrfagos sinoviales tambin expresan la molcula MHC de clase II y desempean un papel central en la fagocitosis y en la mediada por antgeno respuestas inmunes. Fibroblastos sinoviales ntima poseer capacidad de sntesis prominente y producir lo esencial HA lubricantes conjunta y lubricina. Tambin sintetizan componentes normales de la matriz, incluyendo fibronectina, laminina, colgenos, proteoglicanos, lubricina, y otras protenas identificados y no identificados. Tienen la capacidad de producir grandes cantidades de metaloproteinasas, inhibidores de las metaloproteinasas, prostaglandinas, y citoquinas. La expresin de molculas de adhesin seleccionados en fibroblastos sinoviales probablemente facilita el trfico de algunas poblaciones de clulas, tales como polimorfos, en el lquido sinovial, y la retencin de otros, tales como leucocitos mononucleares, dentro del tejido sinovial. La capa subintimal se compone de una matriz de tejido conjuntivo laxo y contiene sangre ramificacin y vasos linfticos; un suministro nervioso, y una variedad de poblaciones de clulas residentes, incluyendo los macrfagos infiltrantes y fibroblastos. La inervacin es importante en la regulacin del flujo sanguneo sinovial. Los vasos linfticos permitir la salida de productos de degradacin metablica del lquido sinovial y lquido sinovial. La morfologa de la capa subintimal vara segn la localizacin anatmica y los requisitos funcionales locales. Funciones coordinadas de la membrana sinovial compuesto son esenciales para el movimiento normal de las articulaciones, la formacin de lquido sinovial, la nutricin de los condrocitos y la proteccin del cartlago. Estas funciones deben ser conservados durante toda la vida en mltiples localizaciones anatmicas. La ausencia de los componentes esenciales del lquido sinovial, como lubricina o inadecuados resultados de proteccin del cartlago articular en un mal funcionamiento precoz, que puede progresar a grados variables de insuficiencia conjunta. Las caractersticas de la deficiencia de lubricina han sido elegantemente descrito en modelos animales y en seres humanos. Estudios adicionales pueden definir nuevas categoras clnicas de poliartritis degenerativa que estn asociados con otros trastornos especficos de la funcin de la membrana sinovial.