Conectividade reduzida e atividade cerebelar no autismo durante o desempenho de tarefas motoras

Embora dficits motores sejam comuns no autismo, os correlatos neurais subjacentes a interrupo mesmo da execuo motora bsica so desconhecidas. Dficits motores podem ser alguns dos primeiros sinais identificveis de desenvolvimento anormal e uma maior compreenso de suas bases neurais pode fornecer informaes sobre diferenas associadas ao autismo em sistemas paralelos crticos para o controle de comportamento mais complexo necessrio para o desenvolvimento social e comunicativo. A ressonncia magntica funcional foi utilizada para examinar a ativao neural e conectividade durante sequencial, dedo aposicional abrangendo 13 crianas, com idades entre 8-12 anos, com autismo de alto funcionamento (HFA) e 13 com desenvolvimento tpico (DT), idade e sexo pareados. Ambos os grupos apresentaram ativaes primrias esperadas em regies corticais e subcorticais associadas com a execuo motora [contralateral primrio crtex sensrio-motor, o tlamo contralateral, cerebelo ipsilateral, rea motora suplementar (SMA)], no entanto, o grupo TD apresentou maior ativao no cerebelo ipsilateral anterior, enquanto o grupo HFA mostrou maior ativao na SMA. Embora as diferenas de ativao tenham sido limitadas a um subconjunto de regies, as crianas com HFA demonstraram conectividade diminuda difusamente atravs da rede de execuo motora relativa ao controle das crianas. A dissociao da ativao motora cerebral e cerebelar entre-grupo representa os primeiros dados de neuroimagem de disfuno motora em crianas com autismo, fornecendo informaes sobre circuitos potencialmente anormais que afetam o desenvolvimento. A diminuio da ativao cerebelar no grupo HFA pode refletir dificuldade de deslocamento da execuo motora de regies corticais associadas com controle de esforo para regies associadas com a execuo habitual. Alm disso, a conectividade difusamente diminuda pode refletir falta de coordenao dentro do circuito necessria para automatizar comportamento motor padronizado. As descobertas podem explicar deficincias de desenvolvimento motor no autismo, bem como a aquisio anormal e retardada de gestos importantes para a socializao e comunicao.

Introduo O autismo caracterizado por dficits na cognio social, comunicao desordenada e interesses restritos e comportamentos repetitivos (American Psychiatric Association, 2000). Subsumido a cada um destes, deficincias motoras so um achado comum em transtornos do espectro do autismo (ASD), notvel at mesmo nas primeiras descries (Kanner, 1943; Frith, 1991). Desde ento um certo nmero de estudos revelaram deficincias em controle motor bsico (Vilensky et al, 1981;. Ghaziuddin e Butler, 1998; Teitelbaum et al, 1998, 2004,. Noterdaeme et al, 2002;. Nayate et al, 2005.; Jansiewicz et al, 2006) e gestos motores qualificados (DeMyer et al, 1972,.. Jones e Prior, 1985; Ohta, 1987; Smith e Bryson, 1994; Rogers et al, 1996;. Williams et al, 2001;. Mostofsky et al, 2006), bem como deficincias na aprendizagem motora (Hughes, 1996;. Mostofsky et al, 2000;.. Rinehart et al, 2001). Um maior conhecimento sobre o funcionamento motor no autismo pode ser benfico para compreender sua base neurolgica e para a identificao precoce de crianas no espectro do autismo. Embora o autismo seja mais frequentemente diagnosticado durante os anos pr-escolares da criana, os estudos retrospectivos por meio de anlise de vdeo sugerem que sinais motores podem ser aparentes em crianas com ASD, j no primeiro ano de vida (Teitelbaum et al., 1998, 2004). Alm disso, relatos recentes sugerem que os atrasos motores grosseiros e brandos esto entre os primeiros sinais identificveis distinguindo crianas com autismo de seus colegas com desenvolvimento tpico (DT) (Landa e Garrett-Mayer, 2006). Alm disso, sinais motores so mais quantificveis e reprodutveis do que complexos comportamentos comunicativos ou sociais, tornando-se um processo mais sustentvel para a investigao em estudos de base cerebral do autismo. Porque dficits motores, sociais e de comunicao podem estar ligados traos que resultam da disfuno em circuitos neurais paralelos, a considerao cuidadosa de sinais motores podem produzir introspeces sobre os mecanismos subjacentes do autismo e suas caractersticas definidoras (Gidley Larson e Mostofsky, 2006). Apesar do nmero de estudos comportamentais de disfuno motora em ASD (DeMyer et al, 1972,.. Vilensky et al, 1981; Jones e Prior, 1985; Ohta, 1987; Smith e Bryson, 1994; Hughes, 1996; Rogers et al. , 1996; Ghaziuddin e Butler, 1998; Teitelbaum et al, 1998, 2004,. Mostofsky et al, 2000, 2006,. Rinehart et al, 2001;. Williams et al, 2001;. Noterdaeme et al, 2002;. Nayate et al, 2005;. Jansiewicz et al. , 2006), mesmo nos circuitos neurais subjacentes os dficits de habilidades motoras bsicas permanecem relativamente obscuros. Embora os mecanismos de desenvolvimento neural anormal sejam desconhecidos, de notar que algumas das mais consistentemente relatadas anormalidades estruturais do crebro no autismo ocorrem dentro de regies do crebro envolvidas no movimento, incluindo o lobo frontal (Carper e Courchesne, 2000; Carper et al ., 2002; Herbert et al, 2002;. Levitt et al, 2003;. Salmond et al, 2003;.. Schmitz et al, 2007) e, mais notavelmente, no cerebelo (Courchesne et al, 1987, 1988, 1994a. -c, 2001; Murakami et al, 1989;. Kleiman et al, 1992;. Hashimoto et al, 1995;. Saitoh et al, 1995;. Ciesielski et al, 1997;. Levitt et al, 1999;. Carper e Courchesne , 2000; Sparks et al, 2002;. Kaufmann et al, 2003). Recentemente, a neuroimagem funcional tem sido usada para explorar os correlatos neurais da execuo motora em jovens adultos com ASD. Descobertas incluram disperso ativational anormal alm das regies tipicamente envolvidas na execuo motora bsica, bem como uma maior variabilidade individual em comparao com os controles (Muller et al, 2001, 2003;.. Allen et al, 2004). Alm disso, estudos de aprendizagem motora revelaram envolvimento atpico de regies motoras ao longo de diferentes estgios de aprendizagem, com a participao comparativamente maior de

regies motoras primrias em fase final de aprendizagem (Muller et al., 2004). Finalmente, muitos destes estudos relataram ativao cerebelar anormal durante a execuo motora, aumentado ou diminudo a partir de controles (Allen e Courchesne, 2003; Allen et al, 2004). Embora estes estudos em adultos sugiram anormalidades nos sistemas motores mltiplos, no claro que os resultados seriam os mesmos em crianas e adolescentes. Para nosso conhecimento, no h estudos de neuroimagem de execuo motora bsica em crianas com ASD. Esta uma rea crtica de investigao, no s porque os dficits motores so muitas vezes os primeiros sinais observveis (Teitelbaum et al, 1998, 2004;. Landa e Garrett-Mayer, 2006; Bryson et al, 2007;.. Chawarska et al, 2007) , mas tambm porque continua a haver debate sobre em que estgio de desenvolvimento mais consistente so relatadas a ocorrncia de anormalidades estruturais do crebro, as dismorfologias cerebelares. No presente estudo, ns observados atividades fMRI durante o bater ritmado e sequencial de dedos em crianas com autismo de alto funcionamento (HFA), em comparao com seus pares de desenvolvimento tpico de mesma idade e sexo. Ns ainda examinamos a conectividade funcional dentro dos sistemas motores crticos para a coordenao e execuo motora. Tem havido uma crescente especulao de que o autismo pode estar associado a alteraes na conectividade estrutural e funcional, com dficits em fraca coerncia central (Shah e Frith, 1993) e processamento de informaes complexas (Minshew et al., 1997) pensado para ser relacionado conectividade anormal entre as regies cerebrais distantes. Consistente com este modelo proposto, a anlise post-mortem (ps-morte) mostrou uma abundncia relativamente curta para longas fibras conjuntivas nas regies frontal e temporal (Casanova et al., 2002). Da mesma forma, a anlise de ressonncia magntica da matria branca no autismo revelou aumento de volume localizado a zona externa ('irradiar') regies localizadas principalmente composta de conexes U-fibra (Herbert et al., 2004), contrastando com tamanho reduzido do corpo caloso, composto de tratos de substncia branca de longo alcance interhemisfricas (Chung et al, 2004,.. Piven et al, 1997). A relevncia funcional desses achados foi recentemente estabelecida usando medidas da funo motora, como o aumento do volume de matria branca local no crtex motor primrio prever o grau de comprometimento motor em crianas com autismo (Mostofsky et al., 2007). Estes achados de substncias brancas como anormalidades no autismo ainda levou a investigao sobre conectividade funcional, ou como regies cerebrais distantes esto conectadas com base em similaridades em seus perfis de atividade funcional. A diminuio da conectividade funcional tem sido observada no autismo durante a execuo de tarefas cognitivas (Just et al, 2004, 2007,.. Kana et al, 2006, 2007), no entanto, a conectividade funcional durante a coordenao motora simples e execuo ainda no foi examinada. A aquisio e execuo de habilidades motoras dependente da atividade coordenada atravs de uma rede de regies corticais e subcorticais (Doyon et al., 2002). Dado que o autismo um transtorno do desenvolvimento com incio dos dficits de habilidades (motor, social e comunicativa) muito cedo na infncia, a hiptese de que, quando comparado com crianas com DT, as crianas com autismo que mostram diminuio da atividade em regies importantes para alcanar automaticidade de habilidades motoras , em particular, o cerebelo, com uma atividade associada a aumento em regies corticais cerebrais, necessrios para o controle de esforo contnuo do movimento. Ns ainda elaboramos a hiptese de que crianas com autismo iriam mostrar a conectividade reduzida entre essas regies.

Discusso Para nosso conhecimento, este o primeiro estudo fMRI para explorar a ativao neural e conectividade associada execuo motora simples em crianas com autismo. Os resultados so notveis por uma dissociao relativa das regies motoras cerebrais e cerebelo entre as crianas com HFA e seus pares TD. Embora ambos os grupos tenham apresentado as ativaes esperadas predominantes nas regies corticais e subcorticais crticas execuo motora (giro contralateral pericentral e cerebelo ipsilateral), as crianas do grupo TD apresentaram maior ativao no cerebelo ipsilateral anterior, bem como a ativao adicional no lobo anterior do cerebelo contralateral (lbulos IV / V), que estava ausente no grupo de HFA. Os resultados TD so consistentes com estudos anteriores de imagiologia dos movimentos bsicos de dedos em adultos normais (Rijntjes et al, 1999;. Grodd et al, 2001;. Nitschke et al, 2003;. Thickbroom et al, 2003;. Habas et al,. 2004), incluindo a descoberta de significativa, embora menor, ativao do lbulo posterior. Em contraste, anlises exploratrias da totalidade do crebro revelaram uma maior ativao cerebral no grupo HFA, localizado no SMA apropriado, que consistente com os resultados de ativao pr-motora aumentados durante sequencial de pistas no dedo em adultos com autismo (Muller et al., 2003). Este padro observado de diminuio da ativao cerebelar e ativao pr-motora aumentou no grupo HFA que tanto distinto quanto robusto, com implicaes interessantes para uma maior explorao. Existem vrias explicaes possveis para a dissociao cerebral / cerebelar observada. Em primeiro lugar, possvel que o grupo de ativao aumentada de HFA frontal e falha de recrutar resultados cerebelares regies diretamente de anormalidades anatmicas ou funcional nessas regies. Coerente com isso, os adultos com ASD demonstraram uma maior ativao frontal comparados com os controles durante as tarefas executivas, com anlises estruturais revelando diminuies associadas no cinza em questo de densidade nessas reas (Schmitz et al., 2006). Alm disso, anormalidades no cerebelo so um achado comum em estudos post-mortem (Williams et al, 1980;. Ritvo et al, 1986;. Bailey et al, 1998;. Kemper e Bauman, 2002), com vrios estudos que demonstram associaes diretas entre comportamental funcionamento e cerebelar integridade (Pierce e Courchesne, 2001; Akshoomoff et al, 2004,.. Kates et al, 2004). A ativao menor anterior do cerebelo no nosso grupo HFA pode tambm refletir a incapacidade desses sujeitos em relao a transferir a responsabilidade da execuo motora contnua de regies pr-motoras associadas com o movimento de esforo aos associados com o excesso de movimento aprendido ou habitual. Vrios estudos em adultos normais tm demonstrado fase dependente da ativao motora em regies diferentes, levando sugesto de que o cerebelo pode ser, preferencialmente, envolvido em automtico ou "aprendido" execuo motora (Seitz et al, 1990;. Burnod e Duffose, 1991; Doyon et al, 1996;. Shadmehr e Holcomb, 1997; Krebs et al, 1998;. Muller et al, 2002). Na verdade, por mais simples, repetidas escutas de dgito nico requerem muito menos no scanner de aprendizagem, os adultos com autismo mostram o padro oposto de ativao fMRI com premotor diminudo (Muller et al., 2001) e ativao do ipsilateral cerebelar aumentado (Allen et al., 2004). O funcionamento neuro eficiente baseia-se na automatizao das sadas aprendidas ou habituais. A partir de uma perspectiva de desenvolvimento, dficits na automatizao e aprendizagem de sequncia motora pode explicar deficincias na coordenao motora comumente relatados no autismo (Jansiewicz et al., 2006), bem como a aquisio

anormal ou retardada de gestos motores importantes para a comunicao social (Gidley Larson e Mostofsky , 2006). A aprendizagem dependente de mudanas no controle motor depende da integridade das conexes entre regies corticais e subcorticais. Ineficiente, ou menos organizada de ativao, neural (Muller et al, 2001, 2003;.. Turner et al, 2006) provou ser um achado relativamente consistente em estudos de neuroimagem de adultos com autismo, com estudos motores, revelando uma maior variabilidade, com ativao dispersas ultrapassando lugares geralmente dedicados a movimento de base em ambas as regies frontal e do cerebelo (Muller et al, 2001, 2003,.. Turner et al, 2006). Como tal, a organizao neural aberrante pode ser uma caracterstica geral neurofuncional neuroanatmica ou do distrbio. Esta desorganizao funcional tem sido atribuda a um conectividade local excedente e uma conectividade baixa de longa distncia dos circuitos neurais em indivduos com autismo, conduzindo a menor integrao de reas corticais remotas (Minshew et al, 1997;. Herbert et al, 2004.; Happe e Frith, 2006). Estudos de imagem anatmicos revelam aumento do volume de volumes "irradiar" exterior de substncia branca compreendendo conexes localizadas a ser o principal contribuinte para o aumento do volume total do crebro em meninos com autismo (Herbert et al., 2003) e descobertas recentes revelaram aumento no volume de crtex motor primrio branco importa para ser um preditor altamente robusto da funo motora em crianas com HFA (Mostofsky et al., 2007). Coerente com isso, verificou-se que as crianas com HFA mostram menor conectividade funcional em quase toda a rede de regies ativadas durante dois RHFS e LHFS. O fracasso do nosso grupo HFA para recrutar regies cerebelares e sua maior dependncia em vez de pr-motoras regies corticais durante o sequenciamento de dedo, combinados com a observao da conectividade funcional diminuda dentro de redes de motor que incluem regies cerebelares e pr-motor, sugere que os dficits do autismo associadas na execuo do motor pode resultar de anomalias do trato longo de ligaes dentro da rede fronto-cerebelo-tlamo-frontal. Alm disso, redues associadas ao grupo HFA na conectividade funcional dentro desta rede de controle do motor eram mais robustas durante sequenciamento de dedos do que durante o repouso, o que sugere que a diminuio de conectividade particularmente evidente, enquanto a rede est ativa (durante a execuo do motor). De fato, vale a pena notar que, tal como mostrado na fig. 4, o desempenho de tarefas motores muitas vezes leva correlaes inter-regionais em autismo abaixo do que eles esto em repouso. Isto pode sugerir que, dada a conectividade baixa crescente de tarefas, pode ser mais eficiente para as crianas com autismo que utilizam essas regies como processadores independentes, em vez de fazlos trabalhar em conjunto. Uma limitao potencial do estudo so as diferenas de comportamento entre os grupos por ter impulsionado as ativaes neurais observadas. Enquanto o exame motor prdigitalizado sugeriu nenhuma diferena na taxa de aposio dos dedos, o grupo TD teve um maior nmero de toques durante o exame de RHFS e LHFS (significativo apenas para LHFS). Para resolver isso, os dados foram reanalisados covariando para o nmero de toques de dedos, os resultados no mudaram, o que sugere que os achados de ressonncia magntica no pode ser explicados por diferenas na velocidade de sequenciamento dos dedos. Algumas das crianas com HFA estavam tomando medicamentos psicoativos, e o impacto potencial desta no pode ser descontado. Futuras investigaes podem se beneficiar da excluso de crianas a tomar medicamentos, embora isso tenha um impacto negativo sobre o recrutamento de um nmero suficiente para examinar as diferenas do grupo usando fMRI BOLD. Com nmeros suficientes, as comparaes de

indivduos com autismo usando medicamentos e no usando pode ser aplicado a estudos futuros. Um ponto forte do presente estudo o uso de um modelo de estudo especfico para normalizar os dados para o espao funcional normalizado. Normalizao espacial dos crebros peditricos a um modelo padro para adultos problemtica, uma vez que os crebros peditricos diferem dos crebros adultos, tanto em tamanho global e regional e composio (Casey et al, 2000;.. Courchesne et al, 2000). Alm disso, a utilizao de um modelo padro especialmente problemtico em desordens tais como o autismo, que tm sido associadas com diferenas no volume cerebral e composio (Courchesne et ai., 2001). Como tem sido mostrado que a utilizao de modelos personalizados peditricos de normalizao, em populaes infantis melhora a qualidade de normalizao (Wilke et ai., 2002), a utilizao de um modelo especfico de estudo personalizado permitiu minimizar perturbaes devidas pobre normalizao. Embora a etiologia do autismo ainda seja desconhecida, a difuso dos sintomas de diferentes modalidades sugere que as deficincias no so provavelmente limitadas a um nico sistema e que os indcios neurolgicos so provavelmente muito prematuros. Como exame, tais cuidados nos fundamentos neurolgicos de disfuno motora no autismo podem fornecer informaes sobre mecanismos dentro sistemas paralelos importantes para o controle cognitivo e comportamental (Gidley Larson e Mostofsky, 2006). Alm disso, como um dos primeiros traos identificveis, comprometimento motor pode servir a um papel principal no fentipo comportamental da doena, com amplos efeitos a jusante noutros domnios, ou seja, os dficits iniciais em habilidades motoras bsicas podem impedir o desenvolvimento de habilidades motoras compostas e gestos sociais, que contribuem para as caractersticas definidoras de comportamento da doena. A linguagem receptiva de longe supera a linguagem expressiva em muitas crianas com autismo (Gernsbacher et al., 2008) e a disfuno motora tambm pode contribuir para atrasos na fala produtiva. Na verdade, os sistemas neurais importantes para a aquisio processual de habilidades motoras parecem tambm ser crticos para a linguagem e desenvolvimento social. Segue-se que as anormalidades nestes sistemas podem contribuir no s para a aquisio prejudicada de habilidades motoras em crianas com autismo, mas tambm para o desenvolvimento prejudicado comunicativa e social (Mostofsky et al, 2000;.. Walenski et al, 2006). Como prova, os resultados recentes revelam a mais clara predio de resultado timo em crianas diagnosticadas com transtorno do espectro do autismo so habilidades motoras na idade de 2 anos (Sutera et al., 2007). Como a investigao, estudos contnuos dos mecanismos neurais subjacentes ao desenvolvimento motor em crianas com autismo so fundamentais para a nossa compreenso da doena em curso, bem como o desenho de intervenes eficazes iniciais. O presente estudo reflete as tentativas iniciais para faz-lo, comeando com uma explorao especfica de uma forma simples de execuo motora.