Parte C Libro 2

INMUNOPATOLOGA
Autores
Dr. Jos Luis Ramrez Arias

Miembro de El Colegio Nacional

Dr. Alejandro Ruiz-Argelles

Miembro de la Academia Nacional de Medicina Investigador Nacional. Sistema Nacional de Investigadores

PROGRAMA DE ACTUALIZACION CONTINUA PARA MEDICOS GENERALES INMUNOPATOLOGA

CONTENIDO

Crditos Programa Inmunopatologa Mecanismos inmunolgicos de dao celular y tisular Mecanismos inmunopatolgicos humorales Mecanismos inmunopatolgicos celulares Mecanismos inmunopatolgicos combinados, humorales y celulares Inmunodeficiencias Inmunopatologa de los tumores Inmunopatologa de los trasplantes Lecturas recomendadas Autoevaluacin previa Autoevaluacin posterior Respuestas

Inmunopatologa
Pocas reas de la medicina han cambiado en los ltimos tiempos con mayor rapidez que la inmunologa. La mayor parte de los estudios inmunolgicos iniciales, como el desarrollo de la vacuna contra la viruela por Jenner, en 1789, de las vacunas contra el clera de las gallinas, el ntrax y la rabia por Pasteur de 1879 a 1885, as como la produccin de las antitoxinas por von Behring y Kitasato en 1890, se llevaron a cabo buscando proteccin contra agentes biolgicos patgenos o sus toxinas. La inmunologa ampli su campo de accin cuando Ehrlich demostr en 1891, que tambin era posible proteger al organismo en contra de toxinas no bacterianas, como la abrina y la ricina. Se consider entonces que un mecanismo de defensa dirigido en contra de agentes nocivos tanto vivos como inertes eran de importancia para la supervivencia y se bautiz con el nombre de respuesta inmune, trmino derivado de la voz latina inmunis, que significa exento o libre de obligaciones y que los romanos usaban para sealar a los ciudadanos que, por su nobleza o prominencia poltica, estaban exentos del servicio militar, del pago de impuestos o de otras obligaciones civiles. Posteriormente, el trmino se extendi a las autoridades eclesisticas y su uso incluy a los sujetos que permanecan sanos durante 2

las epidemias de enfermedades altamente contagiosas, a pesar de estar en contacto continuo con los pacientes. Que la respuesta inmune no funciona solamente como mecanismo de defensa se de mostr desde 1890, cuando Koch describi la reaccin a la tuberculina en cobayos previa mente inoculados con Mycobacterium tuberculosis , aunque la naturaleza de este proceso no se empez a comprender sino hasta la tercera dcada de este siglo. En 1902 Portier y Richet describieron la anafilaxia experimental y en el ao siguiente Arthus public sus observaciones sobre el fenmeno que hoy se conoce con su nombre. Finalmente, en 1905 apareci la clebre monografa de von Pirquet y Schick sobre la enfermedad del suero, basada sobre todo en la seroterapia para la difteria y que tanto ha aportado al conocimiento de la fisiopatologa de las en fermedades autoinmunes rgano-inespecficas. En suma, en el corto plazo de 15 aos (1890-1905) se hicieron las observaciones bsicas de la inmunopatologa y con ello la respuesta inmune ces de ser slo un mecanismo de defensa en contra de bacterias y toxinas para convertirse en el mecanismo de la discriminacin entre el "yo" y el "no yo" La inmunopatologa estudia los procesos anormales y las enfermedades surgidas como consecuencia de distintas fallas en el mecanismo de la discriminacin entre el "yo" y el "no yo". En efecto, en las inmunodeficiencias el "no yo" es tratado como el "yo", es decir, no hay respuesta inmune frente a agentes extraos al organismo, sean virus, bacterias, toxinas, tejidos alognicos o xenognicos o clulas neoplsicas. En cambio, en las enfermedades por autoinmunidad el "yo" es tratado como el "no yo", o sea que los efectores de la respuesta inmune estn dirigidos en contra de componentes del propio organismo que ahora son reconocidos como antgenos. En una tercera instancia se encuentran las enfermedades en que el "yo" y el "no yo" no son confundidos, pero la exuberancia de la respuesta ante el "no yo" constituye un mecanismo de dao tisular o de alteraciones funcionales. Conviene sealar que la inmunopatologa es slo una La inmunopatologa estudia los pequea parte de la inmunologa y que adems se refiere a procesos anormales y las enfermedades fenmenos poco frecuentes, considerando la totalidad de los surgidas como consecuencia de procesos en los que participa el sistema in mune. Desde un distintas fallas en el mecanismo de la punto de vista evolutivo, el aparato inmunolgico discriminacin entre el "yo" y el "no representa una gran ventaja para los organismos que lo yo". poseen pues les permite adaptarse a muchos otros seres vivos con los que comparten sus distintos nichos ecolgicos. Si no fuera por la res puesta inmune, no slo los mamferos sino todos los dems cordados no existiramos; la inmunopatologa se antoja un precio relativamente bajo cuando lo que se paga con ella es la existencia.

Origen y antgenos CD de las clulas del sistema inmune

Las clulas del sistema inmune, linfocitos T (LT) y linfocitos B (LB), as como las clulas accesorias que participan en las respuestas inmunolgicas como los granulocitos y los monocitos/macrfagos (G/M), provienen de la misma clula tronco que origina asimismo a las plaquetas (PLA) y a los eritrocitos (E): la clula hematopoytica totipotencial, que se identifica por la presencia exclusiva en su membrana de un antgeno conocido como CD34. Otros antgenos CD se expresan progresivamente en los precursores que ya estn comprometidos a dar origen a cada una de las distintas lneas celulares. El estrecho "parentesco" que tienen estas clulas entre s, explica que compartan tantas molculas de comunicacin intercelular como los antgenos de histocompatibilidad, las citocinas y mltiples receptores, que son elementales en el desarrollo de las respuestas inmunolgicas. En este libro se presenta primero una revisin de los mecanismos generales de dao celular y tisular producido por los efectores de la respuesta inmune o inmunopatologa general, junto con las enfermedades debidas a hipersensibilidad y autoinmunidad; despus se examinan las inmunodeficiencias, seguidas por la respuesta inmune hacia los tumores, para terminar con inmunopatologa de los trasplantes.

Mecanismos Inmunolgicos de Dao Celular y Tisular

Como veremos en esta seccin, actualmente se conocen muchos mecanismos diferentes por los que los efectos de la respuesta inmune son capaces de producir dao en las clulas y tejidos del organismo, y adems se sabe que en la inmunopatologa humana actan casi siempre en diversas combinaciones. Hace 25 aos, la informacin sobre esta rea era mucho menos extensa, a pesar de lo cual, en 1963 Coombs y Gell sintieron que era necesario clasificar a los distintos mecanismos inmunopatolgicos y ofrecieron una clasificacin en cuatro grupos, caracterizados como sigue: Tipo I: reaccin anafilctica o dependiente de reaginas Iniciada por la reaccin de un alergeno con clulas tisulares sensibilizadas pasivamente por anticuerpos, en su mayora de la clase IgE, producidos por las formas maduras de los linfocitos B, las clulas plasmticas, y mediada por sustancias farmacolgicamente activas liberadas por las clulas mencionadas. Tipo II: reaccin citotxica mediada por anticuerpos Iniciada por la reaccin de un anticuerpo con un antgeno celular o tisular, o bien con un hapteno o antgeno ntimamente asociado a tales estructuras; el dao se produce por activacin del sistema de complemento ( C ) o por la accin de ciertas clulas mono nucleares. Tipo III: dao por complejos inmunes Desencadenada por la formacin de complejos inmunes, ya sea con antgenos fijos en los tejidos o circulantes; el dao se debe a la liberacin de enzimas lisosomales de los leucocitos polimorfonucleares atrados al sitio de depsito de los complejos por agentes quimiotcticos generados a partir de la activacin del C por los complejos. Tipo IV: Hipersensibilidad retardada Es mediada por clulas linfoides sensibilizadas que liberan linfocinas o atacan directamente a los elementos portadores del antgeno, sin participacin de anticuerpo libre. Esta clasificacin disfrut de popularidad general desde que apareci y todava se usa, especialmente por personas ajenas a la inmunologa, debido a su sencillez y aparente inclusividad: sin embargo, y a pesar de que a travs de los aos los cuatro tipos de reaccin postulados se transformaron en grupos genricos de mecanismos, debido al aumento progresivo de informacin, ya no es posible sostenerla sin hacerle violencia a los hechos. Por ello no se sigue en este libro y en su lugar se adopta una clasificacin ms simple pero con posibilidades de ampliarse para incluir los nuevos mecanismos inmunopatolgicos conforme se vayan identificando y describiendo. La clasificacin propuesta consta de tres grupos: Grupo 1, mecanismos humorales 5

Son aquellos en los que los efectores de la respuesta inmune se encuentran en solucin en los lquidos del cuerpo, por lo menos duran te una fase de su participacin en el proceso. Grupo 2, mecanismos celulares Representados por los distintos efectores celulares de la respuesta inmune, ejerciendo su accin nociva en forma directa y sin la participacin de efectores humorales en ella. Grupo 3, mecanismos combinados Humorales y celulares, cuando el dao inmunopatolgico resulta de la accin combinada de mecanismos de los dos grupos anteriores.

Precursor comn de las clulas participantes en la respuesta inmune.

En forma simplificada, las clulas que participan en el desarrollo de las respuestas inmunolgicas provienen de un precursor linfoide comn. Los linfocitos B son los precursores de las clulas plasmticas, responsables de las produccin de todas las clases y subclases conocidas de anticuerpos. Los linfocitos T inmaduros, al ser procesados en el timo, se subdividen en dos grandes ramas: los linfocitos T cooperadores o de ayuda, que funcionan como el "director de orquesta" del sistema; y los linfocitos T citotxicos, cuya funcin principal es la eliminacin especfica de clulas alognicas, 6

infectadas por virus y posiblemente neoplsicas. Las clulas NK, cuya funcin es tambin citotxica pero inespecfica, no pertenecen a ninguno de los grupos anteriores y su ontogenia es incierta: podran derivar de precursores linfoides tempranos, pero por algunas caractersticas antignicas, es posible que se originen de los linfocitos pre-tmicos. Aunque muchas otras clulas participan en los mecanismos efectores de la respuesta inmune, las clulas accesorias ms importantes son aquellas que funcionan como presentadoras de antgenos: los monocitos de sangre perifrica y todas sus formas extravasculares, tales como los macrfagos tisulares, las clulas de Kupfer en el hgado, las clulas dendrticas en la piel, y las clulas de la gla en el sistema nervioso central.

Mecanismos Inmunopatolgicos Humorales

Existen dos variedades de molculas inmunolgicas solubles, los anticuerpos y los componentes del sistema del C; estas molculas participan en cuando menos cinco formas diferentes de dao inmunolgico que se describen a continuacin.

Inactivacin de molculas biolgicamente activas

La forma ms simple de mecanismo inmunopatlogico humoral es cuando el anticuerpo est dirigido en contra de una enzima, hormona, factor de crecimiento, receptor celular u otra sustancia especfica con una funcin biolgica definida y, como consecuencia de la combinacin del anticuerpo con ella, se inactiva biolgicamente. Hay por lo menos cuatro mecanismos moleculares diferentes en tal efecto: i) alteracin directa de la estructura terciaria de la molcula biolgicamente activa; II) rpida depuracin de la molcula de la circulacin, al formar el complejo con el anticuerpo; III) bloqueo de receptor celular, que puede deberse a interferencia estrica, a en docitosis acelerada, a eliminacin por medio de "capping", o a cambios en la estructura terciaria del receptor; IV) En 1978, Alarcn -Segovia y colaboradores, demostraron que anticuerpos de clase IgG anti-ribonucleopro tena penetran a las clulas Tg por medio del receptor Fcg y llegan hasta el ncleo; ms recientemente, el mismo grupo demostr que estos y otros anticuerpos antinucleares, tanto policlonales como monoclonales, inducen el proceso de apoptosis en las clulas en que penetran, sugiriendo que interfieren con algunas de las funciones de las protenas nucleares. Otros investigadores han confirmado el fenmeno de penetracin de otros anticuerpos en otros tipos de clulas y en algunos casos la interferencia del fenmeno con la funcin de enzimas intracelulares. Este mecanismo inmunopatolgico -el de inactivacin de molculas biolgicamente activas-, ha sido identificado en varias enfermedades humanas: los anticuerpos dirigidos en contra de la insulina son bien conocidos y pueden ser causa de resistencia a esta hormona; en la anemia perniciosa el anticuerpo est dirigido contra el factor intrnseco y su efecto es la inhibicin de la absorcin de la vitamina B12 en el intestino; ha sido descrito el caso de un sujeto joven con hemorragias graves debidas a la presencia de anticuerpos anti-fibringeno; en varias enfermedades, como lupus eritematoso diseminado, tuberculosis avanzada o alergia a la penicilina se han descrito anticuerpos dirigidos contra factores de coagulacin, a los que se atribuyen ciertas complicaciones hemorrgicas de estos padecimientos; paradjicamente, en lupus eritematoso diseminado tambin se encuentran anticuerpos 7

contra fosfolpidos y contra diversas protenas con actividad anticoagulante, que podran explicar las complicaciones trombticas de la enfermedad; en individuos hemoflicos tratados con globulina antihemoflica pueden aparecer anticuerpos contra esta protena; se han descrito anticuerpos contra receptores celulares especficos en la diabetes mellitus asociada a la acantosis nigricans, en la anemia perniciosa, en la miastenia gravis , en el hipoparatiroidismo y en otras enfermedades ms.

Estimulacin de molculas biolgicamente activas

Desde un punto de vista molecular este es el mismo mecanismo que el anterior, pero la consecuencia de la combinacin del anticuerpo con la molcula biolgicamente activa no es la disminucin sino el aumento en su funcin. Slo se conocen dos ejemplos de este peculiar fenmeno, uno descrito hace ms de 25 aos y bien documentado y el otro muy reciente; adems, ambos se refieren al mismo receptor celular de la hormona estimulante de la tiroides (HET), localizado en la membrana de las clulas foliculares tiroideas. El ejemplo es el hipertiroidismo o enfermedad de Graves, causado por un anticuerpo que inhibe la combinacin de HET con su receptor pero que al mismo tiempo estimula la ciclasa de adenilato y la liberacin de hormona tiroidea. En vista de que el grado de toxicidad en la enfermedad de Graves no se correlaciona con el tamao de la glndula tiroides, y de que algunos de estos enfermos no tienen bocio, se sospecha que quiz algunos anticuerpos pudieran estimular la hiperplasia de la tiroides al margen de la secrecin de hormona tiroidea; algunas pruebas in vitro sugieren que tal hiptesis pudiera ser correcta, pero tambin podra tratarse de que uno y otro mecanismo operan a travs de distintos receptores (ver figura pgina siguiente).

Anafilaxia o Liberacin de Mediadores Qumicos Vasoactivos

Los fenmenos anafilcticos se caracterizan por tres propiedades generales; i) iniciacin repentina, frecuentemente pocos minutos despus de la exposicin al antgeno; II) manifestaciones clnicas debidas a contraccin de msculo liso, aumento en la permeabilidad vascular o en la secrecin de las glndulas serosas, a distintas combinaciones de estos fenmenos; III) liberacin de un grupo de mediadores qumicos por la reaccin del antgeno con clulas sensibilizadas pasiva mente que los almacenan en el citoplasma. El anticuerpo es de una clase especial, frecuentemente IgE, pero tambin puede ser IgG. Adems de las reacciones agudas, tambin se consideran anafilcticas ciertas reacciones crnicas y recurrentes propias del ser humano que se agrupan bajo el nombre genrico de atopia, derivado de la voz griega que significa extrao o diferente. Hace algunos aos el antgeno responsable de una reaccin anafilctica o atpica se llamaba alergeno y el anticuerpo participante se conoca como reagina .Tanto en el hombre como en otras especies animales, las clulas que liberan mediadores qumicos en la anfilaxia son, en los tejidos, las clulas cebadas y en la sangre, los leucocitos polimorfonucleares basfilos; la liberacin no requiere lisis celular y se limita a degranulacin citoplsmica. El cuadro 1 y la figura de la pgina 10, resumen el origen y efectos de los mediadores ms importantes de la alergia.

Cuadro 1. Mediadores de las reacciones alrgicas/anafilcticas

Mediadores preformados Efecto(s) Efectos(s) 8

Histamina Heparina Triptasa Glucosaminidasa Factor quimiotctico de los eosinfilos Reclutamiento de eosinfilos Factor quimiotctico de los neutrfilos Reclutamiento de neutrfilos Factor activador de plaquetas Activacin plaquetaria

Vasodilatacin, Permeabilidad capilar Quimiocinesis Broncoconstriccin Anticoagulante Proteoltico Convertasa de C3 Reclutamiento de eosinfilos Reclutamiento de neutrfilos Activacin plaquetaria

Mediadores neoformados a partir del cido araquidnico Productos de la va de la lipoxigenasa Leucotrienos LTC4 y LTD4 (SRS) Leucotrienos quimiotcticos (LTB4) Productos de la va de la ciclooxigenasa Prostaglandinas Vasodilatacin Tromboxanos La anafilaxia sistmica, especialmente en su forma letal, es muy rara en el hombre; actualmente la gran mayora de los casos se deben a la alergia a la penicilina y el resto a picaduras de insectos (particularmente las abejas y los alacranes) o a la administracin intravenosa de sustancias radioapacas. En cambio, la anafilaxia cutnea (urticaria) es muy frecuente y se caracteriza porque minutos despus del contacto con el antgeno se siente prurito y se observa enrojecimiento localizado, seguido por la formacin de una o ms zonas bien delimitadas de edema, blandas y plidas o eritematosas que alcanzan su mximo desarrollo en 15 a 20 minutos y desaparecen por completo en pocas horas. Estos fenmenos se deben a la liberacin local de histamina y otros mediadores por las clulas cebadas, lo que causa aumento inmediato en la permeabilidad vascular y edema. Por lo tanto, cualquier otro tipo de proceso que resulte en la liberacin localizada de mediadores qumicos vasoactivos puede confundirse con la anfilaxia localizada; de hecho, tales reacciones se conocen como anafilactoides y entre ellas se encuentran las llamadas "alergias" al fro o al calor (que no son tales) y otros fenmenos cutneos semejantes que se presentan en personas muy emotivas, despus de ejercicio fsico excesivo o hasta despus de traumas mnimos; en ocasiones, estas reacciones anafilactoides corresponden al llamado edema angioneurtico hereditario, que se debe a la deficiencia o disfuncin del inhibidor de C1 esterasa. El dermatografismo s es una forma de hipersensibilidad al trauma pero no de naturaleza inmunolgica sino gentica. Vasoactivo Broncoconstriccin Quimiotaxis, quimiocinesis Broncoconstriccin Agregacin plaquetaria

Hipertiroidismo autoinmune

Los mecanismos inmunopatolgicos pueden resultar en alteraciones funcionales que no implican necesariamente lesiones anatmicas. Una forma de hipertiroidismo autoinmune resulta de la produccin de anticuerpos contra el receptor para la hormona estimulante de la tiroides (HET, popularmente conocida por sus siglas en ingls como TSH) que, al asociarse con este en la membrana de la clula tiroidea, remeda la accin de la TSH e induce la sntesis de las hormonas tiroideas T3 y T4. En condiciones fisiolgicas, la sobreproduccin de T3 y T4 inhibe la produccin de TSH y con ello se logra mantener un equilibrio en los niveles de las hormonas tiroideas. Cuando hay produccin de autoanticuerpos contra el receptor de TSH, esta no se inhibe por los elevados niveles de T3 y T4, y consecuentemente se produce hipertiroidismo. Como estos autoanticuerpos provocan una estimulacin sostenida de la clula tiroidea, se les denomina LATS por sus siglas en ingls: long acting thyroid stimulator. El eccema atpico es una afeccin cutnea crnica que generalmente se inicia durante los primeros meses de la vida, coincidiendo con el cambio de la leche materna a otras fuentes de protena, las lesiones tienden a disminuir o hasta desaparecen en la pubertad. Las reas ms frecuentemente afecta das son la cara, el trax y las superficies flexoras de miembros superiores e inferiores. El prurito es intenso y las lesiones muestran eritema, ppulas y vesculas, alternando con reas de hiperqueratosis y surcos cutneos profundos, siempre con bordes bien definidos; conforme el nio crece, la piel afectada se liquenifica. En casi la mitad de los casos es posible demostrar hipersensibilidad a las protenas del huevo. La participacin de clulas linfoides especficamente sensibilizadas en este proceso ha sido sugerida por varios autores, basados sobre todo en la presencia de infiltrados perivasculares de clulas mononucleares en las lesiones.

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Reacciones alrgicas/anafilcticas

En las reacciones alrgicas o anafilcticas, las clulas cebadas y mastocitos estn sensibilizados por anticuerpos -predominantemente de clase IgE-, producidos por clulas plasmticas durante exposiciones previas a un determinado antgeno. En una exposicin subsecuente al mismo antgeno, llamado alergeno cuando desencadena este tipo de reaccin, las clulas cebadas liberan una serie de mediadores preformados contenidos en grnulos, a la vez que, a partir del cido araquidnico, inician la sntesis y secrecin de otros mediadores como leucotrienos, prostaglandinas y tromboxano. Todas las manifestaciones clnicas de las reacciones alrgicas y/o anafilcticas, se deben a los mltiples y variados efectos de estos mediadores. En las vas respiratorias se reconocen tres formas principales de atopia: poliposis nasal, fiebre de heno y asma bronquial . La poliposis nasal se presenta clnicamente como un con junto de masas nodulares, ocasionalmente pediculadas y de aspecto tumoral, que obstruyen las vas areas superiores y dificultan o imposibilitan la respiracin nasal normal. Aunque se extirpen quirrgicamente, su ndice de recurrencia es muy elevado; histolgica mente muestran edema pronunciado e infiltracin masiva por lecucocitos polimorfo nucleares eosinfilos. La fiebre del heno (rinitis alrgica estacional) se caracteriza clnica mente por estornudos, congestin nasal, hipersecrecin lacrimal con prurito conjuntival y tos continua y no productiva; estos sntomas se presentan inmediatamente despus de la exposicin al antgeno, que con frecuencia es un polen areo. En la fiebre del heno, la gravedad de los sntomas est relacionada con la magnitud de la exposicin al antgeno relevante. El asma bronquial se presenta clnicamente en forma de ataques agudos de insuficiencia respiratoria secunda ria a obstruccin de las vas areas, probable mente debida a contraccin del msculo liso de los bronquios pequeos, aunque tambin contribuyen los tapones mucosos secundarios a hipersecrecin y las infecciones bronquiales. Los antgenos causales ms frecuentes se encuentran en el aire inspirado, aunque tambin pueden ser ingeridos con los alimentos, especialmente en los nios. El polvo casero es el principal vehculo de los antgenos, ya que contiene partculas de alfombras, cortinas y otros objetos de tela, pelos o plumas, plenes, levaduras, esporas y muchas otras cosas ms.

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Existen dos formas de asma bronquial, una claramente mediada por el mecanismo anafilctico (asma De las variantes descritas para el asma extrnseca) y la otra no relacionada con reaccin bronquial, la llamada extrnseca est inmune conocida (asma intrnseca); en este ltimo relacionada con la anafilaxia y la calificada caso la constriccin bronquial puede desencadenarse como intrnseca no tiene relacin con la por irritacin qumica, cambios en la temperatura, reaccin inmunitaria. En esta ltima, la tensin emocional, infeccin bacteriana, actividad broncoconstricccin puede desencadenarse fsica y muchas otras situaciones aparentemente como respuesta a irritacin por sustancias inconexas. En ambos tipos de asma se observan qumicas, tensin emocional, proceso cambios pulmonares semejantes: en el ataque agudo, infeccioso, actividad fsica mayor de la que puede ser letal por asfixia, la mayor parte de los habitual y otros diversos factores que bronquios se encuentran ocludos por espesos tapones parecieran no estar relacionados. mucosos; en pacientes con asma bronquial crnica las alteraciones se observan tanto en los bronquios como en los espacios areos distales. El epitelio bronquial muestra hiperplasia de clulas caliciformes y de las glndulas mucosas, engrosamiento de la membrana basal epitelial, hipertrofia del msculo liso bronquial e infiltracin de toda la pared por clulas inflamatorias con predominio de eosinfilos, que tambin invaden la luz y los tapones mucosos. Los espacios areos distales muestran fibrosis focal, atelectasia o enfisema, casi siempre de tipo pericntrico. La combinacin de asma e infecciones bronquiales recurrentes, que es muy frecuente, transforma lenta pero progresivamente a estos enfermos en lisiados respiratorios y aumenta su vulnerabilidad a las infecciones pulmonares. La destruccin inmunolgica de eritrocitos resulta en dos tipos de consecuencias clnicas, una debida a la disminucin en las funciones de estas clulas y la otra causada por la liberacin repentina de Hb en el plasma; tales consecuencias se observan en las transfusiones incompatibles, en la eritroblastosis fetal, en las anemias hemolticas autoinmunes y en las reacciones hemolticas a distintos frmacos.

Mecanismo Citotxico Inmune

Este tipo de mecanismo inmunopatolgico humoral requiere la participacin de tres componentes de la respuesta inmune, dos de los cuales poseen caractersticas especiales: i) el anticuerpo deber ser de la variedad que fija C, por lo que se restringe a IgG1, IgG3 e IgM; II) el antgeno debe estar fijo en la membrana de la clula blanco, ya sea porque ese es su sitio normal o bien porque se combina en forma irreversible con algn componente intrnseco de la membrana; III) el sistema del C debe estar completo y funcional. La tumefaccin celular que resulta de su exposicin a anticuerpos especficos + C es consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio inico a travs de la La tumefaccin celular que resulta de su exposicin a anticuerpos especficos + C es consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio inico a travs de la membrana celular, que es el principal mecanismo de control del H 2O intracelular. La prdida del gradiente de concentracin de Na+ y K+ permite el ingreso masivo de H2O al interior de la 12

clula con la consecuente tumefaccin citoplsmica. Por lo tanto, la secuencia de los eventos en el efecto citotxico mediado por anticuerpo + Ces la siguiente: i) prdida de la regulacin catinica; II) ingreso masivo de H2O al citoplasma; III) tumefaccin celular; IV) prdida de macromolculas intracelulares. Esta secuencia se explica por el establecimiento de perforaciones en la membrana celular producidas por los cinco componentes terminales del C, al formar lo que se conoce como Complejo de Ataque a la Membrana (CAM) (figura pgina 14) .

Sistema del complemento

El sistema del complemento est formado por una serie de protenas que en su mayora son apoenzimas, es decir, precursores enzimticos. De manera anloga a lo que ocurre en la "cascada" de la coagulacin, la activacin de los componentes iniciales conduce a la hidrolisis enzimtica secuencial del resto de las protenas del sistema. La activacin del complemento por la va clsica se inicia con la activacin del complejo C1qrs por complejos antgenoanticuerpo. Este complejo ataca enzimticamente a C4, que al adquirir a su vez actividad proteoltica, produce la hidrolisis de C2, que al ser activado, es capaz de degradar enzimticamente a C3. La hidrolisis secuencial contina hasta C8 que, al activarse, provoca la polimerizacin de C9 y conduce a la lisis osmtica de la clula "blanco". El sistema puede asimismo activarse por microorganismos o toxinas sin la intervencin de anticuerpos a travs de la llamada va alterna. A partir de C3, ambas vas de activacin utilizan una secuencia comn de producir citlisis. Las enfermedades humanas en las que participa el mecanismo inmunopatolgico citotxico afectan primariamente a los elementos en contacto directo con la circulacin: eritrocitos, leucocitos, plaquetas 13

y endotelio vascular. Tales padecimientos son: la anemia hemoltica, la linfopenia, la agranulocitosis y la trombocitopenia de origen inmunolgico, y probablemente algunos casos de prpura vascular. Adems, el mecanismo citotxico tambin podra estar involucrado en otras situaciones inmunopatolgicas, como ciertos casos de infertilidad masculina, de tiroiditis alrgica, de lupus eritematoso diseminado, de glomerulonefritis, de rechazo hiperagudo de aloinjertos y quiz otros ms. La destruccin inmunolgica de eritrocitos resulta en dos tipos de consecuencias clnicas, una debida a la disminucin en las funciones de estas clulas y la otra causada por la liberacin repentina de Hb en el plasma; tales consecuencias se observan en las transfusiones incompatibles , en la eritroblastosis fetal, en las anemias hemolticas auto inmunes y en las reacciones hemolticas a distintos frmacos. Las transfusiones incompatibles ocurren cuando existen diferencias inmunolgicas entre donador y receptor; por ejemplo, los sujetos con sangre tipo A poseen anticuerpos en contra de los eritrocitos de En la eritroblastosis fetal la madre Rhindividuos tipo B, de modo que si los primeros reciben negativa se sensibiliza a los eritrocitos Rhuna transfusin de sangre de los segundos, los positivos del producto, y si los anticuerpos anticuerpos antieritrocitos B reaccionarn contra los producidos por la madre cruzan la placenta antgenos especficos de los eritrocitos B y estas pueden destruir a los glbulos rojos fetales clulas sern destruidas por el sistema del C. con participacin del sistema de Actualmente se conocen ms de 14 sistemas humanos complemento. diferentes, que incluyen ms de 60 grupos sanguneos distintos; sin embargo, en relacin con las transfusiones, los sistemas ms importantes son el ABO y el Rh. Cuando s e hace una transfusin incompatible, la anoxia tisular del enfermo puede empeorar por la destruccin de eritrocitos; aunque slo por excepcin es este un problema grave, debe corregirse de inmediato, porque la perfusin tisular insuficiente combinada con la liberacin repentina de grandes cantidades de Hb, que se filtra por los glomrulos y se precipita en la luz de los tubos renales, puede llevar a necrosis tubular e insuficiencia renal aguda.

Cuadro 2. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunolgicas

Anemia hemoltica autoinmune Primaria Secundaria Enfermedades del tejido conjuntivo Enfermedades linfoproliferativas Anemia hemoltica aloinmune

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Secundaria a transfusin de sangre Por isoinmunizacin materno-fetal Anemia hemoltica inducida por medicamentos Tipo penicilina Tipo fenacetina Tipo a-metildopa En la eritroblastosis fetal la madre Rh-negativa se sensibiliza a los eritrocitos Rh-positivos del producto, y si los anticuerpos producidos por la madre cruzan la placenta pueden destruir a los glbulos rojos fetales con ayuda del C. El feto reacciona a la hemolisis con hemopoyesis extramedular intensa; en casos graves la elevada concentracin de productos de degradacin de la Hb (mayor de 30 mg/dL) durante el perodo neonatal puede ser causa de dao cerebral grave e irreversible (kernicterus). El tratamiento del producto se lleva a cabo con fototerapia y en ocasiones puede requerirse de recambio sanguneo. El sistema antignico ms comnmente involucrado es el Rh(D), pues los antgenos ABO rara vez se asocian con sensiblizacin materno-fetal. Para prevenir la anemia hemoltica del recin nacido por incompatibilidad en el sistema Rh, debe administrarse globulina anti Rh(D), a todas las madres Rh(-) que den a luz un producto Rh(+), en las primeras horas siguientes al parto. El objetivo es que los eritrocitos fetales que pasan a la circulacin materna durante el alumbramiento, sean "ocultados" y eliminados rpidamente de la circulacin materna.

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Complejo de ataque a la membrana (CAM)

Los componentes C5-C9 forman el complejo de ataque a la membrana, el producto final de la activacin del sistema de complemento que determina el ingreso masivo de agua en la clula, la prdida de los gradientes de concentracin de iones en los espacios intra y extracelular y la salida de macromolculas intracelulares. El C9 polimerizado forma una estructura tubular transmembranal a travs de la cual (como se muestra en la figura) o en su vecindad, ocurre el transporte de agua, iones y macromolculas. En las anemias hemolticas autoinmunes la hemlisis es el resultado de la sensibilizacin de los eritrocitos por autoanticuerpos que, mediante la activacin del sistema de complemento, o facilitando su secuestro por el sistema fagoctico mononuclear, condicionan la destruccin temprana de los glbulos rojos. La anemia hemoltica autoinmune es producida en el 90 a 95% de los casos por autoanticuerpos de la clase IgG. Los pacientes con esta forma de anemia presentan hemolisis crnica, extravascular, en su forma primaria, es decir, no asociada a ninguna otra enfermedad ni desencadenada por algn evento en especial. En algunos pacientes con anemia hemoltica por anticuerpos IgG, esta es secundaria a enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso generalizado, o a enfermedades linfoproliferativas crnicas del tipo de la leucemia y el linfoma. Los pacientes que tienen anemia por anticuerpos de clase IgM suelen tener crisis hemolticas desencadenadas por la exposicin al fro. La hemolisis es intravascular, media da por C y por ello se presenta hemoglobinuria y acrocianosis. En la mayor parte de los enfermos con anticuerpos de clase IgM, la anemia es secundaria a gamopatas policlonales (como en infecciones por el virus de EpsteinBarr o por Mycoplasma pneumoniae), monoclonales o padecimientos linfoproliferativos malignos. Las 16

formas primarias son muy infrecuentes. En un grupo pequeo de pacientes con anemia hemoltica autoinmune, se detectan anticuerpos de clase IgM que se demuestran en el laboratorio a dos diferentes temperaturas y por ello se les llama bifsicos. Estos pacientes suelen presentar un cuadro clnico infrecuente conocido como hemoglobinuria paroxstica del fro. El diagnstico se establece al demostrar hemolisis y adems la presencia de anticuerpos en la membrana eritrocitaria. La prueba de la antiglobulina o de Coombs se ha empleado tradicionalmente para este propsito, aunque su sensibilidad no es ptima. En la actualidad, la investigacin de estos anticuerpos puede hacerse con gran sensibilidad mediante citometra de flujo. El tratamiento de eleccin de las formas crnicas primarias o secundarias a padecimientos crnicos son los corticosteroides a dosis relativamente altas, hasta controlar la hemolisis, para luego reducirlas en forma lenta. Los enfermos que no responden satisfactoriamente a los esteroides deben someterse a esplenectoma. En cualquier caso, tanto la administracin de esteroides como la decisin de la esplenectoma, deben ser responsabilidad del especialista en hematologa. En las formas secundarias a infecciones, la resolucin de la infeccin conduce a la desaparicin de la anemia y esta puede no requerir tratamiento por s misma. En las formas desencadenadas por el fro, lo La anemia hemoltica inducida por frmacos agrupa en realidad tres formas de anemia hemoltica, con mecanismos fisiopatolgicos distintos, cuyo nico denominador comn es que los cuadros hemolticos ocurren despus de la administracin de ciertos medicamentos. mejor es el empleo de ropa abrigadora en las pocas de bajas temperaturas ambientales. La hemoglobinuria paroxstica nocturna, aunque mediada por el C, no es propiamente una forma de anemia hemoltica inmunolgica dado que no existen alo ni autoanticuerpos contra los eritrocitos. En esta enfermedad, la deficiencia de las protenas CD55/DAF (decay accelerating factor), CD59/MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) y/o HRF (homologous restriction factor), que son inhibidores naturales de la activacin del sistema de C sobre la membrana celular, determina una susceptibilidad anormalmente aumentada de los eritrocitos a la lisis por C.

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Anemias hemolticas por frmacos

Las anemias hemolticas inducidas por medicamentos son resultado de tres mecanismos distintos. En el primer caso, cuyo ejemplo es la penicilina, el medicamento o un metabolito del mismo, se adsorbe pasivamente a la membrana eritrocitaria; los anticuerpos anti-frmaco, se unen y destruyen al eritrocito. En el segundo caso, ejemplificado por la fenacetina, el frmaco no es antignico hasta que no forme un complejo con alguna protena autloga; formado el complejo, se deposita en la membrana de los eritrocitos, donde es reconocida por anticuerpos contra el complejo frmaco-protena. En el tercer grupo, tipo a-metildopa, los anticuerpos no estn dirigidos contra el frmaco, ni contra sus metabolitos, ni contra complejos de los anteriores con protenas autlogas, sino que son verdaderos autoanticuerpos antieritrocitos. Se cree que estos frmacos alteran mecanismos centrales de regulacin y condicionan fenmenos autoinmunes. La anemia hemoltica inducida por frmacos agrupa en realidad tres formas de anemia hemoltica, con mecanismos fisiopatolgicos distintos, cuyo nico denominador comn es que los cuadros hemolticos ocurren despus de la administracin de ciertos medicamentos (figura pgina 16). En el primer caso, se desarrollan anticuerpos contra drogas o metabolitos que directamente se depositan en forma pasiva sobre la membrana eritrocitaria. Los anticuerpos interaccionan con estas sustancias y el eritrocito es destrudo en forma inocente. La penicilina y la cefalotina son ejemplos de esta forma de anemia hemoltica adquirida. En el segundo caso, el blanco de los anticuerpos es un complejo formado por una protena plasmtica autloga y un frmaco. Ya sea que este complejo se deposite inicialmente en la membrana eritrocitaria y posteriormente se le una el anticuerpo; o que el complejo protena-frmacoanticuerpo se forme en el plasma para luego depositarse sobre la membrana eritrocitaria, el resultado final es la destruccin acelerada de los eritrocitos, una vez ms, en forma inocente. La quinidina, la 18

cloropropamida y la fenacetina, inducen anemia hemoltica por este mecanismo. En el tercer caso, el frmaco tiene un papel misterioso, porque no reacciona con la membrana de los eritrocitos ni con los anticuerpos responsables de la hemolisis. En estos casos, existen verdaderos anticuerpos autoinmunes, que reaccionan con antgenos nativos de la membrana eritrocitaria para mediar su destruccin. La ametildopa es el mejor ejemplo de agente inductor de este tipo de anemias hemolticas. En los dos primeros casos, al dejar de administrar el frmaco el proceso hemoltico se controla pues, aunque no desaparezcan los anticuerpos, estos no pueden causar hemolisis en ausencia del frmaco; sin embargo, en el tercero, la suspensin del medicamento no resulta en la remisin del proceso hemoltico, lo que apoya el concepto de que el trastorno causado por este tipo de frmacos ocurre a nivel central.

Complejos Inmunes Los complejos inmunes producen dao celular y tisular de dos maneras distintas: por efecto directo en las estructuras en las que se depositan y por activacin de otros mecanismos efectores, que pueden ser humorales, celulares o ambos.
Los complejos inmunes producen dao celular y tisular de dos maneras distintas: por efecto directo en las estructuras en las que se depositan y por activacin de otros mecanismos efectores, que pueden ser humorales, celulares o ambos, y que se constituyen en las causas directas del dao. Los complejos in munes se forman por la combinacin del anticuerpo con el antgeno, lo que puede ocurrir en los espacios tisulares (in situ) o en la circulacin. Uno de los factores ms importantes en el efecto de los complejos inmunes en el organismo es la concentracin relativa de ambos reactantes cuando se combinan. Finalmente, es obvio que la naturaleza del antgeno y el tipo de anticuerpo que forman un complejo inmune tambin influye en el efecto que tendr en los tejidos. Cuando el antgeno es componente de una protena estructural o de una membrana celular, los complejos inmunes se forman in situ; esto es lo que ocurre en el sndrome de Good- pasture, en el que el anticuerpo circulante se combina con un antgeno instrnseco de las membranas basales de los capilares glomerulares y alveolares . Otro ejemplo es el pnfigo vulgar, en que el antgeno se localiza en la superficie de las clulas epiteliales y el anticuerpo, que se encuentra en la circulacin, se combina con l. Otra manera como se forman complejos inmunes in situ es cuando ciertos antgenos se localizan en los glomrulos renales, lo que ocurre por el tamao y/o la carga del antgeno; una vez localizado el antgeno, el anticuerpo circulante forma el complejo inmune con l. Este mecanismo se ha postulado en ciertos casos humanos de glomerulonefritis secundaria a infecciones virales, bacterianas o parasitarias, en que los antgenos de estos agentes infecciosos se han identificado en los depsitos subepiteliales. Los complejos inmunes tambin pueden formarse cuando el antgeno y el anticuerpo son solubles e interaccionan al difundirse en los espacios intersticiales, como ocurre en el fenmeno de Arthus; en este caso el antgeno se deposita en la dermis y el anticuerpo es circulante, de modo que los reactantes se encuentran en la pared vascular ocasionando vasculitis aguda con trombosis, oclusin vascular y muerte isqumica de la piel suprayacente. La forma ms comn de lesin por complejos inmunes resulta de la interaccin antgeno y anticuerpo solubles en la circulacin, con depsito ulterior en los tejidos. Los complejos ms patgenos son los formados en equivalencia de los reactantes o en ligero exceso de antgeno y tambin son los ms solubles; en cambio, los complejos inmunes formados en exceso de anticuerpo se depuran rpidamente de la circulacin y no slo no son patgenos sino que su presencia general mente indica el fin de la 19

reaccin tisular. Los complejos inmunes solubles se han encontrado en la circulacin en numerosas enfermedades, pero en la mayor parte de ellas no se correlacionan con la actividad del padecimiento. De hecho, cuando se hacen encuestas serolgicas amplias en sujetos normales siempre hay algunos con complejos inmunes circulantes, sobre todo mujeres embarazadas. Para establecer una relacin entre complejos inmunes circulantes y un proceso patolgico conviene cumplir con los siguientes tres criterios: i) correlacin satisfactoria entre el depsito tisular de los complejos inmunes y la actividad del padecimiento; II) desaparicin de los complejos inmunes tisulares seguida de mejora de las lesiones reversibles; III) identificacin del depsito tisular como un verdadero complejo inmune por medio de la demostracin del antgeno y de la actividad especfica de anticuerpo de la Ig (los componentes del C pueden o no estar presentes). El primer criterio es el ms subjetivo pero tambin el ms importante, ya que en la mayora de los casos es el nico que puede satisfacerse: el segundo criterio es ms objetivo y adems extremadamente til, sobre todo en el manejo teraputico de varias enfermedades renales producidas por complejos inmunes, pero requiere biopsias renales repetidas y tcnicas de inmunofluorescencia, que no siempre son accesibles, sobre todo en la prctica privada; el tercer criterio slo se ha cumplido en unos cuantos casos y requiere facilidades institucionales de investigacin altamente especializada. El nmero de enfermedades humanas en que se ha propuesto a los complejos inmunes como patgenos es enorme, pero si se aplican los criterios sealados arriba se reduce considerablemente. Quiz algunos de los ejemplos ms convincentes del papel patgeno de los complejos in munes se encuentran en ciertas enfermedades renales y vasculares, que se re sumen a continuacin, junto con el lupus eritematoso diseminado y el pnfigo vulgar, dos padecimientos claramente inmunolgicos. Los complejos inmunes pueden producir dao renal humano de dos maneras distintas: una es la formacin de complejos inmunes in situ, y la otra es el atrapamiento pasivo de complejos inmunes circulantes en estructuras glomerulares y vasculares. Aunque en ninguno de los dos casos el antgeno es necesariamente de origen renal, en el primero de ellos esto es la regla e involucra a dos sustancias renales distintas: una es parte de las protenas no colagnicas que constituyen a la membrana basal del capilar glomerular (MBG). La enfermedad renal por complejos inmunes donde el antgeno est en MBG se Los complejos inmunes pueden producir presenta como sndrome de Goodpasture (vide supra) dao renal humano de dos maneras distintas: aunque la misma combinacin de glomerulonefritis una es la formacin de complejos inmunes in rpidamente progresiva y hemorragia pulmonar puede situ, y la otra es el atrapamiento pasivo de aparecer como consecuencia de otros mecanismos complejos inmunes circulantes en estructuras inmunopatolgicos, como el depsito de complejos glomerulares y vasculares. inmunes circulantes no relacionados. En algunos casos de este sndrome la lesin es principalmente pulmonar y en otros prevalecen los cambios renales; lo ms comn es que la hemorragia pulmonar sea grave y frecuentemente la causa de la muerte, y que el rin muestre glomerulonefritis proliferativa intra- y extracapilar con formacin masiva de medias lunas y necrosis vascular y glomerular, as como graves alteraciones tubulointersticiales. La inmunofluorescencia revela el clsico depsito lineal de IgG en la membrana basal glomerular; C3 casi nunca est presente y lo mismo ocurre con los depsitos electrodensos bajo el microscopio electrnico. En el pulmn, la regla es que la inmunofluorescencia y la microscopa electrnica sean negativas. Tales inconsistencias entre la teora y los hallazgos objetivos deben tener alguna explicacin, pero todava no se conoce.

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Otra consecuencia reconocida del depsito de complejos inmunes circulantes en los tejidos es la vasculitis. Las caractersticas clnicas y patolgicas de este grupo de lesiones inmunolgicas dependen casi exclusivamente del tamao, tipo y distribucin de los vasos sanguneos afectados.

Ciertos complejos inmunes formados en la circulacin a partir de reactantes no relacionados con el rin pueden quedar atrapados en los glomrulos y en los vasos intrarrenales; una vez alojados ah pueden causar dao tisular por s mismos o activando otros mecanismos nocivos inespecficos. Los antgenos identificados en estos complejos inmunes pertenecen a dos tipos generales: agentes biolgicos infecciosos o componentes tisulares autlogos. Entre los primeros hay antgenos de virus, estreptococos, neumococos, estafilococos, treponemas sifilticos, plasmodios y esquistosomas; entre los segundos se encuentran ADN, IgG, tiroglobulina, antgeno tubular renal y ciertos antgenos tumorales. Sin embargo, la correlacin cuantitativa estricta entre complejos inmunes circulantes y depsitos glomerulares no se ha establecido, en muchos pacientes con depsitos glomerulares masivos de complejos inmunes extrnsecos la enfermedad glomerular no es progresiva, y todava se discute el mecanismo molecular de los depsitos subepiteliales electrodensos en la glomerulonefritis postestreptoccica humana, que no se han podido reproducir experimentalmente. La glomerulonefritis aguda postestreptoccica ocurre, con un periodo latente, de una a tres semanas despus de infecciones causa das por ciertos tipos de estreptococo hemoltico del grupo A; durante el mencionado periodo latente, el sujeto infectado forma anticuerpos contra varios antgenos estreptoccicos, como estreptolisina O, es treptocinasa y hialuronidasa. Los pacientes generalmente muestran hematuria, edema facial y discreta hipertensin arterial; los niveles sricos de C disminuyen al principio del padecimiento pero en pocas semanas vuelven a cifras normales. La biopsia renal revela un proceso inflamatorio proliferativo intracapilar con abundantes leucocitos poli morfonucleares; en ciertos casos puede haber tambin hemorragia capsular y depsitos granulares de IgG y C a lo largo de las paredes capilares glomerulares; con el microscopio electrnico se aprecian masas nodulares de material electrodenso en la mitad epitelial de la membrana basal capilar, haciendo saliente hacia el espacio intercapilar y formando las clsicas "jorobas" descritas como caractersticas de esta enfermedad hace ya muchos aos. Sin embargo, la misma imagen histolgica, inmunohistoqumica y ultraestructural ha sido descrita en nefropatas asociadas con sfilis, endocarditis bacteriana, vlvulas intracraneanas, hepatitis viral, paludismo y otras ms, todas asociadas con la produccin de complejos inmunes circulantes y su depsito inespecfico en los glomrulos renales. Otra consecuencia reconocida del depsito de complejos inmunes circulantes en los tejidos es la vasculitis. Las caractersticas clnicas y patolgicas de este grupo de lesiones inmunolgicas depende casi exclusivamente del tamao, tipo y distribucin de los vasos sanguneos afectados. Desde un punto de vista prctico es posible distinguir tres tipos principales: i) vasculitis macroscpica clsica, un grupo muy poco frecuente de enfermedades que afectan arterias musculares de tamao mediano o mayor y que cursan con hipertensin arterial moderada y una amplsima variedad de manifestaciones clnicas; este grupo incluye la poliarteritis nodosa de Kussmaul y Maier, la arteritis temporal o de clulas gigantes, algunos casos de granulomatosis de Wegener y la angetis granulomatosa de Churg y Strauss; II) la vasculitis microscpica tambin conocida como angetis de hipersensibilidad o vasculitis necrosante, que se asocia con ciertas enfermedades del tejido conjuntivo, con la urticaria crnica recurrente con crioglobulinemias, infecciones por estreptococos, trastornos linfoprofilerativos, reacciones a medicamentos y otras entidades ms que incluyen la vasculitis nodular, el eritema elevado diutinum, la prpura de Henoch-Schnlein o crioglobulinemia mixta esencial, y otras ms; clnicamente esta vasculitis microscpica puede expresarse como ppulas eritematosas que no palidecen cuando se comprimen y por lo tanto se denominan "prpura palpable" frecuentemente 21

acompaadas por fiebre, artralgias, mialgias y malestar general, al margen de cualquier otro padecimiento que pudiera explicarlas; III) formas mixtas de vasculitis, que afectan vasos de todos calibres y que hasta hoy son muy difciles de interpretar inmunopatolgicamente. En 1943, Rich y Gregory produjeron experimentalmente vasculitis necrosante generalizada en el conejo por medio de la inyeccin intravenosa de suero de caballo; aunque estos autores compararon sus resultados con la poliarteritis nodosa humana, en la realidad las lesiones experimentales semejan ms de cerca a la angetis por hipersensibilidad. En efecto, el aspecto histolgico habitual en ambos casos es la necrosis fibrinoide segmentaria o total de la pared vascular con infiltracin masiva por leucocitos polimorfo nucleares y algunas clulas mononucleares; los eosinfilos y las clulas plasmticas son menos frecuentes. Una caracterstica comn en la vasculitis necrosante humana es la fragmentacin de los leucocitos polimorfonucleares con depsito de "polvo nuclear" en la pared vascular necrtica (vasculitis leucocitoclsica), que se observa sobre todo en las vnulas de la piel. A la luz de los conocimientos actuales, es posible que el fenmeno de fragmentacin nuclear que acompaa a este tipo de lesiones, sea el resultado del proceso de apoptosis. En muchas formas de vasculitis se han identificado complejos inmunes circulantes; en casi el 50% de los pacientes con poliarteritis nodosa existe antigenemia de virus B de la hepatitis, aunque en muchos de estos casos las lesiones vasculares fueron reversibles y se curaron de su enfermedad lo que desafortunadamente no es el resultado habitual en la forma clsica de poliarteritis nodosa. La bsqueda de Ig y de componentes del C por inmunofluorescencia es generalmente negativa cuando la lesin examinada ha estado presente por ms de 24 a 48 horas, y esto es cierto no slo de cambios poco intensos en vasos finos sino tambin de alteraciones graves en arterias de mayor calibre, como en el fenmeno de Lucio en la lepra lepromatosa. Un ejemplo sobresaliente de enfermedad producida por complejos inmunes es el lupus eritematoso diseminado (LED), un complejo sndrome asociado con autoanticuerpos dirigidos en contra de una variedad de componentes tisulares distintos, especialmente sustancias intranucleares. La causa de la ruptura de la tolerancia hacia lo propio, el "horror autotoxicus" descrito por Paul Ehrlich, que fue un enigma durante muchos aos, parece empezar a esclarecerse en la ltima dcada. As, se sabe que en los genes de la lnea germinal existen familias encargadas de codificar a los anticuerpos "naturales", entre los cuales abundan aquellos que son polirreactivos, es decir que pueden reaccionar con ms de un antgeno (propio o no) y que por lo mismo pueden sobrevivir al encontrar en el medio interno un elemento molecular del cual sostenerse. En el caso de que a partir de esa clona, surjan mutantes con especificidad mayor por un solo antgeno (propio o no), los productos de la clona mutante tendrn una mayor madurez en su especificidad y sern entonces monorreactivos, es decir, slo reaccionarn con un determinan te antignico (propio o no) con gran afinidad. En las enfermedades por autoinmunidad, se cree que si se dispone de un autoantgeno que pueda rescatar a la(s) clona(s) mutantes(s) con monoespecificidad madura, se generarn, con la participacin activa de clulas cooperadoras del tipo TH2, los autoanticuerpos altamente especficos y con capacidad patognica, que caracterizan a las enfermedades por autoinmunidad. El LED es un padecimiento que afecta sobre todo a mujeres jvenes y produce alteraciones en diversos rganos y tejidos; la variedad de los cambios renales observados ejemplifica de manera especialmente clara las distintas relaciones entre los complejos inmunes y las alteraciones tisulares. Actualmente se reconocen por lo menos tres tipos diferentes de nefritis lpica: la mesangial, la proliferativa y la membranosa; en vista de que tanto su manejo teraputico como su pronstico son diferentes, conviene distinguir entre ellas lo que por fortuna puede hacerse clnicamente en la mayor parte de los casos sin 22

necesidad de recurrir a la biopsia renal. La glomerulonefritis mesangial se caracteriza por depsito de Ig y C en el mesangio, que se ensancha y adquiere carcter fibriliar; no hay proliferacin celular ni alteraciones en la pared de los capilares glomerulares. El proceso es benigno y no requiere tratamiento alguno. La glomerulonefritis proliferativa, que puede ser desde ligera (focal y segmentaria) hasta grave o avanzada (difusa y generalizada), muestra muchos cambios inflamatorios como proliferacin mesangio-endotelial, obliteracin de la luz de los capilares, necrosis focal de asas, trombosis, infiltracin por leucocitos polimorfonucleares, formacin de "asas de alambre", cuerpos hematoxiflicos, proliferacin de clulas capsulares con formacin de "medias lunas", vasculitis necrosante en arteriolas aferentes y eferentes, as como intertubulares, y dao tubulointersticial intenso. En el mesangio y en las paredes libres de los capilares, as como en otras estructuras, como las arteriolas, la cpsula glomerular y las membranas basales de los tubos, hay depsito masivo de Igs y C en forma de grumos grandes e irregulares, frecuentemente asociados con fibrina. En los casos avanzados esta lesin es de mal pronstico y requiere tratamiento vigoroso, pues generalmente progresa con rapidez a la insuficiencia renal. La glomerulonefritis membranosa revela engrosamiento uniforme de la pared de los capilares en todos los glomrulos, con escasa o nula proliferacin celular, que aumenta el tamao de cada glomrulo hasta que llena por completo el espacio capsular; las Igs y el C se depositan en forma de finas y uniformes granulaciones en la pared capilar, y con el microscopio electrnico se observan los depsitos en el interior de la membrana basal y alternando con segmentos no afectados de ella. Esta variedad anatmica de nefritis lpica se asocia a sndrome nefrtico y con frecuencia es resistente al tratamiento. Los tres tipos de nefritis lpica tienden a conservarse durante la evolucin del padecimiento, aunque se han descrito transformaciones entre ellas, sobre todo de la mesangial a la proliferativa; ocasionalmente tambin se observa regresin de una forma proliferativa avanza da a leve, en especial despus de tratamiento intensivo. Otro ejemplo de enfermedad humana asociada con el depsito de complejos inmunes es el pnfigio vulgar, un padecimiento crnico buloso caracterizado por el desarrollo de vesculas delgadas y flcidas en piel y mucosas de aspecto previamente normal: no es raro que se inicie con extensas ulceraciones orales. En estos pacientes, la tensin lateral aplicada a piel de aspecto normal o la compresin de las vesculas resulta en denudacin de la piel o extensin de la vescula, lo que se conoce como signo de Nikolsky. Histolgicamente, la vescula es intraepidrmica y contiene lquido seroso donde flotan clulas epiteliales aisladas y redondeadas (clulas de Tzanck). En los mrgenes de la bula hay intensa acantlisis. Con tcnicas inmunohistoqumicas se demuestra la presencia de Igs y C localizados en los espacios epidrmicos intercelulares.

Mecanismos Inmunopatolgicos Celulares

Existen en la actualidad por lo menos cinco mecanismos inmunopatolgicos celulares operacionalmente diferentes, aunque gran parte de las pruebas que los distinguen son todava 23

experimentales, algunas de ellas obtenidas en modelos in vitro . Se sabe que varios de estos mecanismos funcionan in vivo y tambin que probablemente participan en la inmunopatologa humana, aunque no de todos se posee el mismo nivel de informacin, posiblemente n o actan de manera aislada sino en combinacin aunque su participacin relativa seguramente ser distinta en diferentes padecimientos. En lo que sigue se describen brevemente cada uno de estos cinco mecanismos y a continuacin se presentan algunos ejemplos de enfermedades humanas en los que participan.

Clulas Citotxicas
La aparicin de los linfocitos T citotxicos (Tc) se estimula preferencialmente por antgenos tumorales, por productos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH-I) expresados en la superficie celular y por antgenos virales. Los Tc requieren contacto ntimo con la clula blanco para ejercer su accin letal, aunque este contacto no necesita ser mayor de un minuto. La interaccin linfocito Tc-clula blanco requiere varias condiciones para ser eficiente: el linfocito Tc debe ser viable y estar metablicamente activo porque su adherencia a la clula blanco requiere energa; el medio debe contener cationes divalentes (Ca 2+ y Mg 2+); en cambio la clula blanco funciona nica mente como portadora del antgeno, ya que clulas fijadas en glutaraldehido son igual mente eficientes. Por medio de tcnicas de micromanipulacin se ha demostrado que un solo linfocito Tc puede destruir varias clulas blanco en forma secuencial. El "golpe letal" con que el linfocito provoca la muerte de las clulas blanco acta por dos distintos mecanismos. En el primero se observa que pocos minutos despus de establecido el con tacto con un linfocito Tc, la clula blanco se hincha y pierde molculas pequeas pero no macromolculas; estas ltimas slo logran atravesar la membrana celular despus de que han ocurrido cambios secundarios en Los linfocitos T citotxicos requieren la clula como consecuencia del trastorno en la contacto ntimo con la clula blanco para regulacion osmtica y el ingreso de H 2O al ejercer su accin letal, aunque este contacto citoplasma. Por medio de molculas de dextrano de no necesita ser mayor de un minuto. distintos pesos moleculares se ha establecido que el tamao mnimo que previene la prdida de macromolculas intracelulares es 40,000 daltones y que la lesin inicial producida por el linfocito Tc mide aproximadamente 9 nm de dimetro. Naturalmente, todo lo anterior es similar a lo descrito para la lesin producida por el CAM (vide supra) y se ha sugerido que, en efecto, son muy semejantes. En el segundo mecanismo, el "golpe letal" consiste en la seal mediada muy probablemente por la subunidad de la linfotoxina que, actuando como ligando del antgeno Fas, induce el proceso de apoptosis de la clula blanco. Cuando opera este mecanismo, la clula blanco muestra todas las caractersticas morfolgicas y bioqumicas de la muerte programada. Las clulas asesinas naturales son elementos linfoides que existen en el hombre y que tienen la capacidad de destruir una amplia variedad de elementos tumorales y de clulas infectadas por ciertos virus.

Clulas Asesinas Naturales (NK)

Las clulas asesinas naturales se conocen en la literatura internacional como "NK", las iniciales de las palabras inglesas "Natural Killer". Se trata de elementos linfoides que existen en el hombre y que tienen la capacidad de destruir una amplia variedad de elementos tumorales y de clulas infectadas por 24

ciertos virus. Las clulas NK son distintas a los linfocitos T o B: a diferencia de las clulas T, las clulas NK no requieren un proceso de maduracin intratmica, no sufren arreglos del receptor de clulas T y no expresan el antgeno CD3; aunque s expresan CD2, poseen receptores de baja afinidad para el fragmento Fc de la IgG (FcgRIII, CD16) y expresan adems las subunidades y g del receptor para interleucina 2 (IL-2); a diferencia de las clulas B, no expresan CD19, CD20, CD21 ni Ig de superficie ni sufren arreglos de los genes que codifican inmunoglobulinas; finalmente, tampoco son fagocticas ni se adhieren al vidrio. Las clulas NK comparten con los linfocitos Tc su capacidad para destruir directamente ciertas clulas en ausencia de anticuerpo y C, pero difieren de esos linfocitos en que no requieren sensibilizacin previa y en que no muestran especificidad inmunolgica clsica: de hecho, al margen de la especie animal de donde se derive, las clulas NK lisan distintos tipos de clulas sin atencin a diferencia de rgano, cepa o especie. Microscpicamente las clulas NK aparecen como elementos linfoides grandes con un solo grnulo voluminoso en el citoplasma; probablemente provienen de la mdula sea y se ha sugerido que se originan de precursores de linfocitos T. El papel fisiolgico de las clulas NK se desconoce, pero se ha postulado que desempean un papel importante en la defensa del husped en contra de algunas infecciones virales y que participan en la "vigilancia inmunolgica". El mecanismo de la lisis celular producida por clulas NK parece ser semejante al descrito por los linfocitos Tc, pero adems durante el contacto con las clulas blanco las clulas NK se degranulan y generan gran cantidad de O2. Las clulas NK son susceptibles de activarse por diversas citocinas sin tener que cumplir el requisito, que han de llenar las clulas Tc, de haberse activado previamente por un antgeno. As, la actividad de las clulas NK se aumenta en presencia de Interferones (tipo I y g), IL-2, IL-12, y factor de necrosis tumoral (TNF). Los elementos linfoides que participan en el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo son tambin las clulas NK; sin embargo, estas no son las nicas clulas que pueden funcionar con este mecanismo inmunopatolgico, sino que tambin lo hacen leucocitos polimorfonucleares, macrfagos y clulas hepticas fetales. antgenos del locus C. El mecanismo a travs del cual las clulas NK reconocen a las clulas blanco es an incierto. Han sido infructuosos los experimentos encaminados a descubrir la(s) estructura(s) molecular(es) de la membrana de las clulas blanco a las que se unen las clulas NK, por lo que se ha supuesto que es ms bien la ausencia de una estructura normal lo que las clulas NK detectan en la membrana de ciertas clulas neoplsicas o infectadas por ciertos virus. Los candidatos ms viables en el humano son las molculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, concretamente los

Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpo

Los elementos linfoides que participan en este mecanismo de citotoxicidad celular son tambin las clulas NK; sin embargo, estas no son las nicas clulas que pueden funcionar con este mecanismo inmunopatolgico, sino que tambin lo hacen leucocitos poli morfonucleares, macrfagos y clulas hepticas fetales. Aunque el anticuerpo forma parte de los reactantes, es mejor considerar a este mecanismo dentro de los celulares en vista de que el anticuerpo no desempea papel alguno en la lisis de la clula blanco y su nica funcin es conferirle especificidad al fenmeno. En efecto, en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo la clula blanco se cubre con un anticuerpo de la clase IgG que ni siquiera debe estar dirigido contra uno de sus componentes (en los experimentos originales se cubrieron eritrocitos de gallina con un complejo antgeno-anticuerpo formado por PPD-antiPPD) y esto la hace susceptible de lisis por clulas NK y los otros elementos sealados arriba. Ya se mencion que las clulas NK poseen receptores para fragmento Fc de IgG (CD16), por lo que se piensa que el papel del anticuerpo es establecer un puente entre la clula blanco y la efectora. 25

Cuadro 3. Citocinas que participan en procesos de inflamacin y dao tisular

Citocina Fuente Blanco Efecto principal

I. Mediadores de Inmunidad Natural Interferones tipo I TNF Mf (a) Fibroplastos Mf, Clulas T Todas Clulas NK Neutrfilos Endotelio Hipotlamo Higado Msculo Grasa Timocitos Timocitos Endotelio Hipotlamo Hgado Msculo Grasa Timocitos B maduras Hgado Leucocitos Antiviral, proliferacin Activacin Inflamacin Inflamacin, coagulacin Fiebre protenas de fase aguda Catabolismo (caquexia) Catabolismo (caquexia) Co-estimulacin Co-estimulacin Inflamacin, coagulacin Fiebre protenas de fase aguda Catabolismo (caquexia) Catabolismo (caquexia) Co-estimulador Crecimiento protenas de fase aguda Quimiotaxis y activacin

Mf IL-1

IL-6

Mf, endotelio, clulas T Mf, endotelio fibroplastos, plaquetas, clulas T

Quimiocinas

II. Mediadores de Activacin, Crecimiento y Diferenciacin de Linfocitos IL-2 IL-4 Clulas T Clulas T CD4+, Clulas T Clulas NK Clulas B Crecimiento, sntesis de IL Crecimiento y

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clulas cebadas TGB-B Clulas T, Mf

Clulas B Mf Clulas T Clulas T Mf Otras

activacin Crecimiento, sntesis de Ac Cambio de isotipo a IgE activacin Crecimiento activacin y proliferacin activacin Regulacin del crecimiento

III. Mediadores de Inflamacin Inmune (Especfica) Interfern y Linfotoxina IL-10 IL-5 IL-12 MIF Clulas T y NK Clulas T Clulas T Clulas T Mf Clulas T Mf, endotelio, clulas NK Neutrfilos, NK, Mf Clulas B Eosinfilos Clulas B Clulas NK y T Mf Activacin Activacin Inhibicin Activacin Activacin Crecimiento y activacin Activacin (diferenciacin) motilidad

Abreviaturas: Mf = Fagocito mononuclear; TNF = Factor de necrosis tumoral; IL = Interleucina; TGF = Factor transformador del crecimiento; MIF= Factor inhibidor de la migracin de macrfagos.

En paralelo con las clulas Tc y la actividad antitumoral de las clulas NK, la lisis celular producida por este mecanismo requiere contacto directo con la clula blanco, viabilidad y actividad metablica de las clulas efectoras, con preservacin de la biosntesis de protenas aunque no necesariamente de ADN o ARN, cationes divalentes en el medio (Ca2+ en unos sistemas y Mg2+ en otros), y tambin es sensible a la temperatura.

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Citocinas Con el nombre genrico de citocinas se designa a una serie ya larga y creciente de mediadores solubles de carcter proteico que modulan las reacciones inmunolgicas, as como la participacin de otras clulas y sistemas durante el curso de una respuesta inmunitaria.
Con este nombre genrico se designa una serie ya larga y creciente de mediadores solubles de carcter proteico que modulan las reacciones inmunolgicas, as como la participacin de otras clulas y sistemas durante el curso de una respuesta inmunitaria. A pesar de que son muchas y muy diversas las protenas que se designan como citocinas, comparten ciertas propiedades que les permiten agruparse como tales y que son las siguientes: 1) se producen durante la fase efectora de la inmunidad, especfica o inespecfica, desencadenan mecanismos inflamatorios y los regulan; 2) su secrecin es autolimitada y de corta duracin; 3) muchas citocinas individuales pueden ser producidas por diversos tipos celulares; 4) suelen actuar sobre distintas clulas u rganos blanco, propiedad que se llama pleiotropismo; 5) pueden tener diversos efectos sobre una misma clula blanco; 6) sus efectos pueden ser redundantes, es decir, varias citocinas pueden tener el mismo efecto sobre las mismas clulas; 7) con frecuencia influyen en la sntesis y en los efectos de otras citocinas; 8) anlogamente a otras hormonas proteicas, sus efectos se inician cuando son captadas por un receptor especfico en la membrana de las clulas blanco; 9) la expresin de dichos receptores es regulada por diversas seales, incluyendo a otras citocinas; 10) la mayora de las respuestas a citocinas implican biosntesis de novo de ARnm LEY protenas y 11) para muchas clulas blanco, las citocinas actan como reguladores de la divisin celular, es decir, como factores de crecimiento. Las citocinas se pueden agrupar en dos grandes categoras: las que participan en mecanismos de inflamacin y dao tisular y las que estimulan la hemopoyesis. El cuadro 3 resume algunas caractersticas generales de las del primer grupo, que a su vez pueden subdividirse en aquellas involucra das en mecanismos inespecficos (naturales) de inmunidad; en las que regulan la activacin, crecimiento y diferenciacin de clulas linfoides y en las que participan en procesos especficos de inflamacin. El cuadro 4 resume las caractersticas de las citocinas que estimulan la hematopoyesis.

Cuadro 4. Citocinas que estimulan la hematopoyesis

Citocina Ligando de C-KIT IL-3 GM-CSF Fuente Clula estromal de la M.O. Clulas T Clulas T, Mf, Blanco Clula totipotencial Prog. inmaduro Prog. inmaduro Prog. Crecimiento/diferenciacin Diferenciacin Efectos principales Activacin Crecimiento/diferenciacin

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endotelio fibroplastos M-CSF G-CSF IL-7 Mf, endotelio, fibroplastos Mf, endotelio, fibroplastos Clula estromal de la M.O., fibroplastos

comprometido Mf Prog. comprometido

Activacin Diferenciacin a Mf Diferenciacin a granulocito

Prog. comprometido Prog. inmaduro

Diferenciacin a clulas B

Abreviaturas: M.O. = Mdula sea; G = Granulocitos, M = Macrfagos; CSF = Factor estimulante de colonias; Mf + Fagocito mononuclear; Prog. = Clula progenitora.

Desde el punto de vista de su participacin en mecanismos de dao tisular, las citocinas que participan en la inmunidad natural conducen a las clulas efectoras de la inflamacin, primordialmente macrfagos y linfocitos T citotxicos, a reaccionar en forma inespecfica en respuesta hacia un antgeno, con participacin mnima o nula de anticuerpos especficos. Las clulas T que producen este tipo de citocinas y, por ende, este tipo de respuesta , se conocen como clulas T del tipo TH1, y se distinguen de las clulas T del tipo TH2 porque estas ltimas producen primordialmente las citocinas que regulan la inflamacin con especificidad inmunolgica, en la que participan los anticuerpos como principales protagonistas. En el curso de una res puesta inmunolgica se activan ambos tipos de clulas pero tiende a existir predominio de una de las dos formas de respuesta, ya que uno y otro tipo de clulas producen citocinas que mutuamente pueden inhibir sus funciones: el interfern g, producto de clulas TH1 inhibe a las clulas TH2, mientras que la IL-10, producida por las clulas TH2, inhibe la funcin de las clulas TH1. Cuando se pierde el balance entre la actividad de uno y otro tipo de clulas, estos circuitos inhibitorios determinan que exista predominio franco de uno de los dos tipos de respuesta. Desde el punto de vista inmunopatolgico, la forma de presentacin clnica, as como la gravedad de algunas enfermedades, pareceran estar definidas por el tipo de clulas que predominan. Uno de los ejemplos ms floridos a este respecto es la lepra. Cuando un individuo adquiere esta infeccin y su respuesta es predominantemente de tipo TH1, expresar la forma tuberculoide de la enfermedad, de curso ms benigno y mejor respuesta al tratamiento, porque las respuestas predominantemente celulares son ms eficientes para la destruccin de las bacterias responsables; en cambio, si la respuesta es fundamentalmente del tipo TH2, aunque se producen cantidades exhuberantes de anticuerpos de todos los isotipos, estos no son eficientes para la eliminacin del microorganismo, conduciendo a la forma ms grave y difcil de tratar de esta infeccin, la lepra lepromatosa. En otras enfermedades infecciosas y por autoinmunidad, parece tan importante el papel 29

Desde el punto de vista de su participacin en mecanismos de dao tisular, las citocinas que participan en la inmunidad natural conducen a las clulas efectoras de la inflamacin, primordialmente macrfagos y linfocitos T citotxicos, a reaccionar en forma inespecfica en respuesta hacia un antgeno, con participacin mnima o nula de anticuerpos especficos. del balance entre las clulas TH1 y TH2, que se vislumbra su manipulacin como herramienta teraputica a muy corto plazo.

Macrfagos Citotxicos
Los macrfagos constituyen el tipo celular predominante en los infiltrados inflamatorios que caracterizan a la inmunidad celular. Hoy se acepta que la gran mayora de estos elementos son reclutados a partir de monocitos circulantes por citocinas producidas por linfocitos T sensibilizados que han reaccionado con el antgeno especfico. De acuerdo al tipo de citocinas que predominen en un determinado individuo y momento, las funciones efectoras de los macrfagos sern diferentes: cuando la respuesta es del tipo TH1, la participacin del macrfago es la caracterstica del tipo "retardado", exhibiendo gran actividad cito txica, de fagocitosis y destruccin intracelular de parsitos; mientras En algunas enfermedades infecciosas y por autoinmunidad, parece tan importante el papel del balance entre las clulas TH1 y TH2, que se vislumbra su manipulacin como herramienta teraputica a muy corto plazo. que si predomina la respuesta de tipo TH2, su principal actividad ser la de mediar cito toxicidad dependiente de anticuerpos y fagocitosis por el efecto opsonisante de anticuerpos y complemento. Algunos ejemplos de enfermedades humanas con participacin de mecanismos inmunopatolgicos celulares. Existen dos grupos principales de enfermedades humanas con participacin de hipersensibilidad celular que se distinguen, por el origen del antgeno o antgenos responsables, en exgeno y endgeno o autlogo. Los antgenos exgenos son muy variables, pero de nuevo pueden considerarse en dos grupos: virales y no virales. Por lo tanto, segn la naturaleza del antgeno o antgenos, las enfermedades humanas causadas total o parcialmente por hipersensibilidad celular corresponden a tres categoras generales: no virales, virales y autlogos. En los prrafos siguientes se mencionan algunos ejemplos de cada una de ellas. Segn la naturaleza del antgeno o antgenos, las enfermedades humanas causadas total o parcialmente por hipersensibilidad celular corresponden a tres categoras generales: no virales, virales y autlogas. El mejor y ms comn ejemplo de los padecimientos debidos a antgenos exgenos no virales es la dermatitis por contacto. Se trata de una reaccin de hipersensibilidad celular producida por una gran variedad de antgenos qumicos, que van desde simples elementos como nquel o cromo, hasta sustancias 30

complejas como drogas y cosmticos ; son frecuentes los catecoles derivados de plantas como la hiedra venenosa o el cedro venenoso. Aunque la sensibilizacin puede ocurrir despus de un solo contacto con un antgeno potente, lo ms comn es que se requieran contactos repetidos. Una vez que el sujeto est sensibilizado, la dermatitis apare ce 24 a 48 horas despus de cada exposicin al antgeno. Clnicamente la dermatitis se inicia como una rea localizada de eritema, edema y erupcin papapulovesicular con prurito intenso. El rascarse conduce inevitablemente a la ruptura de vesculas, dando lugar a una dermatitis aguda serosa. El proceso aumenta en intensidad durante los siguientes 4 a 7 das y puede tardar hasta un mes en resolverse. Debido a que la mayor parte de los antgenos responsables de la dermatitis por contacto son molculas pequeas, se sospecha que actan como haptenos; por lo tanto, probablemente se combinan con albmina, precursores de queratina, o quiz colgena o protenas de membranas celulares. Actualmente se sabe que las clulas de Langerhans de la epidermis desempean un papel importante en la presentacin del antgeno a los linfocitos, sustituyendo en ello a los macrfagos, que tienen esa funcin en casi todo el resto del organismo.

Citocinas y sus funciones

Las clulas presentadoras de antgenos (CPA) establecen comunicacin con dos tipos de clulas T de ayuda (TH), las clulas TH1 y las TH2. Las primeras producen las citocinas que son primordialmente responsables de fenmenos inflamatorios, tales 31

como IFN g, TNF e IL-2; a la vez que se estimulan a travs de circuitos autcrinos mediados por IL-2. Las clulas TH2 producen citocinas involucradas en la produccin de anticuerpos y la maduracin de la especificidad de los mismos y, anlogamente, se estimulan en forma autcrina a travs de la IL-4. El balance de la activacin de unas y otras, mantenido por el IFN g y la IL-10, determina la forma de expresin de la respuesta inmune que, en casos de enfermedades infecciosas y autoinmunes, parece ser definitiva en la gravedad de sus manifestaciones clnicas. Los mecanismos inmunopatolgicos celulares son probablemente responsables de por lo menos parte de las lesiones observadas en ciertas infecciones virales del sistema nervioso central (SNC) y del hgado. En las enfermedades virales agudas del SNC, como poliomielitis, rabia o herpes simple, las lesiones son consecuencia directa del efecto cito ptico viral: en cambio, en las encefalomielitis posvacunales, en la parotiditis y en el sarampin, los virus respectivos causan dao directo mnimo al SNC y los agentes principalmente responsables de la destruccin tisular son las clulas inmunes sensibilizadas en contra de antgenos virales, mielnicos o combinaciones de ambos. Un buen ejemplo de este problema era la encefalomielitis pos vacunal, que se presentaba entre 5 y 15 das despus de la aplicacin de la vacuna antirrbica preparada con sustancia cerebral; desde que se introdujo la vacuna preparada en embrin de pato, los casos de encefalomielitis causados por vacunacin antirrbica han desaparecido. El antgeno en este tipo de hipersensibilidad celular se conoce como protena encefalitognica y se cono ce bastante bien: su principal determinante antignico es un nonapptido con la siguiente secuencia de residuos de aminocidos: Fe-Ser-Trip-Ala-Glu-Gli-Gln-Lis. En los varios tipos de hepatitis viral tambin se sospecha la participacin de mecanismos inmunopatolgicos celulares, que probablemente reaccionan en contra de los antgenos virales expresados en la superficie de los hepatocitos infectados, o bien de componentes celulares hechos antignicos por su asociacin con partculas virales. En los adultos, el virus B de la hepatitis es muy poco (o nada) citoptico; cuando produce hepatitis viral aguda las clulas hepticas slo se destruyen en presencia de clulas inflamatorias, y en la hepatitis crnica activa (con antgenos de virus B+) se observan muchos hepatocitos infectados sin obvias alteraciones degenerativas; los portadores asintomticos del virus B, que no revelan infiltrado por clulas mononucleares, tambin tienen clulas hepticas de este tipo. En vista de estas observaciones se postula que los anticuerpos humorales dirigidos en contra del antgeno del virus B de la hepatitis son realmente protectores, aunque tambin se admite que los complejos inmunes son capaces de producir dao en otros sitios del organismo, como la poliarteritis nodosa mencionada con anterioridad. La polimiositis no slo ocurre como una enfermedad muscular primaria, sino tambin asociada a trastornos generales del tejido conjuntivo, como dermatomiositis, lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y otras ms. Los pacientes generalmente se quejan de dolor y debilidad de los msculos afectados, que generalmente son cervicales y lumbares. En la biopsia se observan lesiones de distinta gravedad en las clulas musculares, que van desde cambios en el dimetro hasta necrosis y sustitucin por tejido fibroso, siempre asocia das con infiltrados ms o menos densos de clulas mononucleares, principalmente linfocitos y macrfagos. Los linfocitos obtenidos de pacientes con polimiositis tienen efecto citotxico en clulas musculares fetales in vitro, mientras que no le producen dao a fibroblas tos embrionarios, lo que sugiere que el efecto es mediado por linfocitos Tc especficos en contra de algn antgeno del miocito. 32

La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo de dao tisular producido por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, en vista de las siguientes observaciones: i) existen varios anticuerpos dirigidos en contra de distintos antgenos tiroideos, pero ninguno se correlaciona con cambios en los componentes del C; II) los linfocitos de la sangre perifrica de sujetos sanos lisan clulas blanco cubiertas con tiro globulina cuando se incuban en presencia de suero de pacientes con tiroiditis de Hashimoto; III) hay una correlacin significativa entre la citoxicidad y los ttulos de anticuerpo antitiroglobulina en grupos de estos pacientes; IV) las clulas derivadas de especmenes quirrgicos de tiroiditis de Hashimoto incluyen clulas NK capaces de lisar clulas blanco cubiertas de anticuerpo y v) la ultraestructura de la tiroides revela numerosas clulas plasmticas adheridas a la membrana basal del folculo y entre las clulas foliculares, as como linfocitos y otras clulas mononucleares.

Mecanismos Inmunopatolgicos Combinados, Humorales y Celulares La tercera forma general en que los mecanismos inmunopatolgicos pueden producir dao celular y
tisular es a travs de la accin combinada de anticuerpos y clulas sensibilizadas. Tal combinacin es con mucho la ms frecuente en la clnica, como se ha sealado ya varias veces en los prrafos anteriores. Sin embargo, debe mencionarse que la presencia simultnea de anticuerpos y clulas sensibilizadas dirigidos contra el mismo antgeno no significa que vayan a actuar en forma aditiva: los anticuerpos pueden ser protectores mientras las clulas producen el dao como en la encefalomielitis autoinmune experimental, o bien, los complejos inmunes ser los responsables de las lesiones mientras las clulas son protectoras, como se sospecha que ocurre en algunas enfermedades virales. Sin embargo, los mejores ejemplos de la accin combinada de anticuerpos y clulas sensibilizadas son las enfermedades por autoinmunidad y el rechazo de aloinjertos; como este ltimo tema consitituye la parte final de este captulo (vide infra) , en lo que sigue se comentan algunas enfermedades autoinmunes. La enfermedad autoinmune por antonomasia es el lupus eritematoso diseminado (LED), un padecimiento multisistmico caracterizado por mltiples sndromes clnicos, una amplia variedad de autoanticuerpos circulantes y un grupo reducido y frecuentemente inespecfico de alteraciones anatmicas, excepto quiz en la piel y en el rin. Los pacientes con atrofia idioptica de las suprarrenales generalmente tienen anticuerpos circulantes que reaccionan con clulas de las tres capas, mientras que la histologa de la glndula muestra infiltracin masiva por linfocitos, macrfagos y clulas plasmticas, junto con atrofia y fibrosis de corteza y mdula; ocasionalmente se observan islotes de clulas corticales con signos de regeneracin. Aunque coexisten los dos elementos de la autoinmunidad, no se ha establecido en forma precisa cul es su participacin relativa en la destruccin del rgano: los anticuerpos son IgG y por lo tanto pueden atravesar la placenta y sin embargo, los nios nacidos de madres con atrofia idioptica de las suprarrenales y ttulos elevados de anticuerpos han sido normales; la histologa sugiere que la hipersensibilidad 33

celular es importante. Cuando la enfermedad de Addison se asocia con otras endocrinopatas autoinmunes (insuficiencia ovrica, diabetes mellitus, anemia perniciosa, hipoparatiroidismo o hipopituitarismo) , todos los pacientes tienen anticuerpos antisuprarrenales y la mitad de ellos reaccionan tambin con clulas secretoras de esteroides presentes en gnadas y placenta, aunque se absorben totalmente con homogeneizados de suprarrenales. De todos modos, estos anticuerpos pudieran ser uno de los enlaces entre lo que hoy se conoce como "sndromes poliendcrinos", de los que se reconocen dos tipos: uno se denomina "endocrinopata cndida" y se caracteriza por hipoparatiroidismo asociado a candidiasis mucocutnea crnica en nios y el otro resulta de la asociacin de adrenalitis, tiroiditis y diabetes mellitus tipo I. Otra enfermedad claramente autoinmune es la orquitis secundaria a la parotiditis viral. Se trata de una complicacin rara en nios, pero que ocurre en el 20 a 30% de los adultos afectados por parotiditis viral. La tumefaccin testicular generalmente se inicia cuando el crecimiento parotdeo est disminuyendo; el testculo es muy doloroso y aumenta de tamao casi al doble. Histolgicamente muestra primero inflamacin aguda que pronto es sustituida por infiltracin masiva de clulas linfoides: simultneamente aparecen cambios degenerativos en los tubos seminferos, que pierden las clulas germinales pero conservan las de Sertoli, mientras que las clulas de Leydig son menos afectadas. La secuela del proceso es fibrosis con atrofia completa o parcial del testculo; si el proceso es unilateral no afecta la fertilidad, pero si es bilateral (lo que ocurre en cerca del 15% de los casos) es causa de infertilidad. No se ha logrado aislar al paramyxovirus de los testculos de pacientes con orquitis secundaria a la parotiditis. La enfermedad autoinmune por antonomasia es el lupus eritematoso diseminado (LED), un padecimiento multisistmico caracterizado por mltiples sndromes clnicos, una amplia variedad de autoanticuerpos circulantes y un grupo reducido y frecuentemente inespecfico de alteraciones anatmicas, excepto quiz en la piel y en el rin (vide supra). El LED predomina en mujeres jvenes (la relacin mujer: hombre es 9:1) y se caracteriza por remisiones y exacerbaciones de duracin variable; se dice que la prevalencia del LED es de 1 en 700, pero en mujeres de raza negra parece ser mucho ms alta, hasta de 1 en 245. Las principales manifestaciones del LED se presentan en piel, articulaciones, riones y sistema nervioso central. En la piel el LED se caracteriza por eritema malar bilateral, plano o elevado ocasionalmente descamativo y con tapones foliculares, que no afecta los pliegues nasolabiales y por lo tanto adopta la forma de "alas de mariposa"; otros cambios cutneos son cada fcil del cabello, fotosensibilidad y episodios de prpura palpable o vasculitis leucocitoclsica (vide supra). Las articulaciones pueden demostrar artritis no erosiva en dos o ms localizaciones perifricas, con dolor, tumefaccin e hidrartrosis. Los cambios renales ya fueron descritos, como ejemplos de dao tisular por complejos inmunes. Las alteraciones neuropsiquitricas son muy frecuentes y van desde anomalas del comportamiento hasta franca psicosis, o bien trastornos motores que pueden culminar en convulsiones. El cuadro clnico de LED activo puede ser dramtico con trastornos graves en mltiples aparatos y sistemas, y la muerte puede deberse a hemorragia cerebral o pulmonar, a insuficiencia renal, a sepsis generalizada (facilitada por tratamiento inmunosupresor) o a una combinacin de todas estas causas.

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Existen muchas anormalidades inmunolgicas en los pacientes con LED: el 80% tienen hipergammaglobulinemia, disminucin de componentes del C, factor reumatoide y gran variedad de autoanticuerpos circulantes, muchos de ellos dirigidos contra componentes nucleares, tanto protenas como ARN y ADN. Tambin se encuentran autoanticuerpos antieritrocitos en el 50% de los pacientes, que slo causan anemia hemoltica autoinmune cuando fijan C. Otros autoanticuerpos circulantes estn dirigidos contra diversos factores de la coagulacin, como el factor VIII, plaquetas y fosfolpidos en general. Existen muchas anormalidades Aparentemente los anticuerpos plaquetarios son los nicos inmunolgicas en los pacientes con responsables de producir hemorragias como resultado de los LED: el 80% tienen trastornos en la funcin y nmero de las plaquetas ya que hipergammaglobulinemia, disminucin los anticuerpos dirigidos contra fosfolpidos y factores de la de componentes del C, factor coagulacin, a pesar de su comportamiento anticoagulante reumatoide y gran variedad de in vitro, paradjicamente son causantes de trombosis, amn autoanticuerpos circulantes, muchos de de ser responsables de las reacciones falsas positivas para la ellos dirigidos contra componentes sfilis, que se detectan en ms del 20% de estos pacientes. A nucleares, tanto protenas como ARN y pesar de que en pacientes con LED se han descrito ADN. trastornos en la funcin de algunos anticoagulantes naturales, (protenas C y S y antitrombina III), as como tambin alteraciones en el sistema fibrinoltico dependiente de plasmina; a la vez que se han demostrado anticuerpos contra muchas de estas protenas, el papel fisiopatolgico de dichos anticuerpos en el desarrollo de los fenmenos trombticos es muy dudoso. Tambin se han descrito autoanticuerpos dirigidos contra ciertos organelos intracelulares, como mitocondrias, lisosomas o ribosomas, en pacientes con LED, pero no son frecuentes y se desconoce su papel en la patogenia de la enfermedad. Finalmente, se han descrito dos tipos de anticuerpos que son linfocitotxicos in vitro en el suero de pacientes con LED; uno se relaciona ms con abortos, infecciones virales o manifestaciones neurolgicas que con linfopenia, mientras que el segundo tipo est formado por anticuerpos antineuronales de clase IgG, detectados en pacientes con trastornos neuropsiquitricos. El LED es un verdadero crucigrama biolgico, donde la inmunopatologa desempea un papel importante, si no es que definitivo. Sera miope pasar por alto otros elementos no inmunolgicos que seguramente participan en el LED, como la carga gentica individual, las infecciones virales y los factores hormonales. Estudios de familias han revelado mayor frecuencia no slo de LED sino de otras enfermedades inmunolgicas en los familiares de sujetos enfermos de LED. Muchas enfermedades autoinmunes se asocian positiva y significativamente con la presencia de los antgenos HLA DR3 y DR4 mientras que lo hacen en forma negativa con el antgeno HLA DR2. Los virus desempean un importante papel en los modelos experimentales de LED y desde hace tiempo se sospecha que participan en la etiologa del LED humano. Respecto a las hormonas, cuando se usan estrgenos como anticonceptivos, el LED se exacerba, y el LED es ms frecuente en varones con el sndrome de Klinefelter, que muestran niveles elevados de estriol.

Inmunodeficiencias
Existen dos formas generales de inmunodeficiencias: las congnitas y las adquiridas. A pesar de que estas ltimas son muchos ms frecuentes, hasta 1981 las inmunodeficiencias congnitas eran las que atraan ms inters, sobre todo por su caracter de "experimentos de la naturaleza" y la luz que arrojaban sobre la organizacin y funcionamiento del aparato inmune normal. Pero a partir de la iniciacin de la epidemia del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) la atencin del mundo inmunolgico se 35

ha reorientado y hoy son las formas adquiridas, y muy especialmente el SIDA, las que se estudian con mayor inters. La clasificacin de las inmunodeficiencias, propuesta por la OMS en 1978, reconoce cinco categoras, basadas en los efectores de la respuesta inmune: 1. 2. 3. 4. 5. Deficiencia de anticuerpos o de clulas B. Deficiencia de clulas T. Deficiencia combinada de clulas B y T. Disfunciones fagocticas. Deficiencias de complemento.

Entre las inmunodeficiencias congnitas existen ejemplos puros de cada una de estas categoras mientras que casi todas las adquiridas corresponden a la categora nmero 3.

INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS
No hay duda de que la malnutricin es la causa ms comn de inmunodeficiencia adquirida en todo el mundo, incluyendo a Mxico. Una dieta pobre en protenas resulta en involucin tmica, linfopenia y disminucin de linfocitos en las zonas T-dependientes del tejido linfoide; los linfocitos obtenidos de sangre perifrica de sujetos malnutridos tienen respuestas disminuidas tanto in vivo como in vitro; en la desnutricin infantil de 3er. grado (kwashiorkor) la inmunidad celular est disminuida y aunque los niveles sricos de Igs son normales, la formacin de anticuerpos tambin se encuentra afectada. Las relaciones entre la malnutricin y las infecciones son complejas y de reforzamiento mutuo: un nio desnutrido se infecta con facilidad, y un nio infectado puede caer en desnutricin rpidamente. Sin embargo, es realmente poco lo que se sabe al nivel de mecanismos moleculares, del papel de la IgA en la defensa de los aparatos res piratorio y digestivo en la desnutricin, de los efectos especficos de varios constituyentes esenciales de la dieta, y de otras cosas ms. El sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X o Hasta 1981 las inmunodeficiencias enfermedad de Duncan es una reaccin poco frecuente a la congnitas eran las que atraan ms infeccin por virus de Epstein-Barr (EBV); en 3 de los 6 inters, pero a partir de la iniciacin de pacientes originalmente descritos, la muerte ocurri unas la epidemia del sndrome de cuantas semanas despus del inicio y en la autopsia se inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la encontr proliferacin masiva de linfocitos atpicos que atencin del mundo inmunolgico se ha infiltraban los espacios perivasculares de la corteza reorientado y hoy son las formas cerebral, mientras que los otros tres sujetos vivieron adquiridas, y muy especialmente el tiempos ms prolongados. Se han descrito otras familias SIDA, las que se estudian con ms afectadas, como la de tres hermanos posiblemente inters. portadores que tuvieron 70 descendientes masculinos, de los que 20 murieron de mono nucleosis infecciosa o desarrollaron complicaciones como hipogammaglobulinemia, linfoma de Burkitt, anemia aplstica o plasmo citoma. Es posible que los linfocitos B sean los afectados en este sndrome en vista de que son los que proliferan despus de la infeccin por el virus de EBV.

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El SIDA se reconoci como un brote epidmico de neumona por Pneumocystis carinii , infecciones por citomegalovirus y otros grmenes oportunistas, en jvenes homosexuales masculinos de los Estados Unidos de Amrica e Inglaterra, a mediados de 1981. En los quince aos transcurridos la epidemia ha No hay duda de que la malnutricin es crecido en importancia y en distribucin geogrfica; al la causa ms comn de primero de enero de 1996 se haban informado 25 746 casos inmunodeficiencia adquirida en todo el en Mxico. Con el aumento en la experiencia se han mundo, incluyendo a Mxico. Una identifica do otros grupos de poblacin con alto riesgo de dieta pobre en protenas resulta en desarrollar SIDA, adems de los hombres jvenes involucin tmica, linfopenia y homosexuales: tambin se observa en drogadictos disminucin de linfocitos en las zonas especialmente los que usan la va intravenosa para T-dependientes del tejido linfoide. administrarse la droga, en hemoflicos y en general todos los receptores de productos sanguneos. El SIDA tambin afecta mujeres cuyas parejas sexuales tengan el padecimiento, as como nios nacidos de padres con SIDA. En Africa la enfermedad tiene caractersticas epidemiolgicas y clnicas peculiares: es igualmente frecuente en mujeres que en hombres y no existe preferencia por homosexuales; de hecho no existe duda de que el SIDA puede ocurrir en sujetos heterosexuales, aunque todava se acepta que su frecuencia es mayor en hombres homosexuales, lo que probablemente tenga importancia epidemiolgica. El SIDA es una inmunodeficiencia que afecta principalmente a los linfocitos ayudantes o promotores, que se identifican por expresar los antgenos CD3 y CD4, cuyas cifras disminuyen porque progresivamente se destruyen con la evolucin de la enfermedad; los mecanismos de la destruccin de las clulas CD3/CD4 por la infeccin viral parecen ser mltiples. El SIDA es una inmunodeficiencia que afecta principalmente a los linfocitos ayudantes o promotores, que se identifican por expresar los antgenos CD3 y CD4, cuyas cifras disminuyen porque progresivamente se destruyen con la evolucin de la enferme dad; los mecanismos de la destruccin de las clulas CD3/CD4 por la infeccin viral parecen ser mltiples: 1) por efecto citoptico directo, 2) por formacin de sincicios, 3) por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de las clulas infectadas en un intento de eliminar la infeccin y 4) por apoptosis mediada por mecanismos no bien definidos por productos de las clulas CD8.

Como consecuencia de la destruccin masiva de las clulas CD4, elementos centrales de la activacin de la respuesta inmune, los individuos infectados van perdiendo progresivamente la capacidad de responder a todo tipo de antgenos, lo que es relativamente fcil de demostrar clnicamente por medio de pruebas cutneas con distintos antgenos como trycophyton, cndida, virus de la parotiditis y otros: adems, el bloqueo de la res puesta inmune explica satisfactoriamente toda la fisiopatologa del SIDA, que consiste en dos tipos de complicaciones, ambas igualmente graves: 1) infecciones oportunistas producidas por los grmenes ya mencionados, a los que deben agregarse el bacilo tuberculoso y la amiba, que en Mxico ya se han reconocido como oportunistas; y 2) neoplasias malignas como el sarcoma de Kaposi, linfomas de linfocitos B y otras, que aparecen en uno de cada tres pacientes con SIDA y que tienen un comportamiento especialmente agresivo: de hecho el sarcoma de Kaposi es 100 veces ms frecuente en individuos con SIDA que en la poblacin general. En 1984 se identific el agente etiolgico del SIDA; se trata de un retrovirus con especial afinidad por linfocitos ayudantes o pro motores, conocido como VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) del que se distinguen dos subtipos, el 1 y el 2. Las propiedades caractersticas de estos retrovirus son tropismo por linfocitos T, su capacidad para producir clulas gigantes, una transcriptasa inversa de alto peso molecular que depende de Mg2+, una protena central de peso relativa mente bajo (24,000 daltones), cierta homologa de sus cidos nucleicos y ciertos antgenos comunes, as como un posible 37

origen africano. Este virus se ha identificado no slo en los tejidos, sino tambin en la sangre, la saliva y el semen de pacientes con SIDA y de sujetos seropositivos (vide infra) asintomticos. Se calcula que actualmente hay varios millones de personas en todo el mundo infectadas por el VIH, y que del 10 al 30% de estos individuos desarrollarn SIDA en los prximos 5 a 10 aos. El cuadro clnico del SIDA es diferente en distintos pases: en los E.U.A., Mxico y Europa se caracteriza por linfadenopata generalizada, fiebre, prdida involuntaria de peso, infecciones respiratorias oportunistas y sntomas de afeccin cerebral, mientras que en Hait y Africa prevalecen las manifestaciones gastrointestinales y dermatolgicas con gran adelgazamiento y fiebre elevada. La mayora de los casos de SIDA, en cualquier localizacin geogrfica, desarrollan neumona por Pneumocystis carinii , habitualmente cuando sus clulas CD3/CD4 se encuentran en niveles inferiores a 200 por microlitro, a la vez que ocurren otras infecciones oportunistas como candidiasis orofarngea, criptococosis menngea y herpes zoster recurrente. Actualmente se distinguen tres grupos de sujetos infectados con HIV: 1) los asintomticos, infectados por el VIH y que se identifican por tener anticuerpos especficos dirigidos contra protenas virales, o por tener secuencias genmicas del VIH; 2) los que muestran linfadenopata y fiebre, pero toda va conservan nmeros normales de linfocitos T CD3/CD4 y que se conocen como pre-SIDA o como el complejo relacionado al SIDA (CRESI) y 3) los que ya tienen inmunodeficiencia franca (clulas CD3/CD4 en sangre menores de 200/L), infecciones oportunistas, sntomas respiratorios o cerebrales y sarcoma de Kaposi u otros tumores malignos, que es el SIDA. El padecimiento es, hasta ahora, mortal en el 100% de los casos y en la actualidad slo existen tratamientos a base de sustancias inhibidoras de la transcriptasa inversa y/o de algunos inhibidores de proteinasas de ms reciente introduccin en la terapetica que, aunque mejoran la cantidad y calidad de vida de los sujetos afectados, no pueden considerarse todava como realmente efectivos. En vista de lo anterior se considera que el SIDA es la enfermedad epidmica ms grave que ha ocurrido en todo el mundo en los ltimos 50 aos. Otro grupo grande de inmunodeficiencias adquiridas son las yatrognicas, que resultan de tratamientos con drogas inmunosupresoras en tres tipos de pacientes:

Los portadores de neoplasias malignas generalizadas que reciben quimioterapia, Los enfermos con procesos autoinmunes como el LED, el sndrome de Goodpasture o la granulomatosis de Wegener Los receptores de trasplantes alognicos.

En todos estos casos la inmunodeficiencia es un riesgo calculado que corre a cambio de poder usar un tratamiento efectivo para situaciones clnicas muy graves; por lo tanto, slo debe hacerse en pacientes hospitalizados en instituciones con las facilidades necesarias y con personal experimentado en el manejo de lo que eufemsticamente ha dado en llamarse "el husped comprometido".

INMUNODEFICIENCIAS CONGNITAS
De acuerdo con la clasificacin de la O.M.S, la hipogammaglobulinemia congnita ligada al cromosoma X (tipo Bruton) es una deficiencia de anticuerpos o de clulas B. Los nios afectados muestran niveles menores de 100 mg/dL de IgG y no se detectan IgM o IgA: no hay linfopenia y los linfocitos slo estn discretamente disminuidos en los rganos linfoides. Lo que no hay en ninguna parte son clulas plasmticas, lo que constituye el dato caracterstico de esta inmunodeficiencia congnita. Las infecciones repetidas se deben a grmenes grampositivos; el caso descrito por Bruton 38

tuvo 19 infecciones en 4 aos, incluyendo 5 episodios de otitis, 3 de parotiditis epidmica y 2 de neumona. Adems estos nios tienen mayor frecuencia de artritis reumatoide y de tumores malignos del tejido linfoide. Existen otras formas de deficiencia de clulas B y es probable que en ellas los mecanismos de la enfermedad sean distintos, como la deficiencia selectiva de IgA, la deficiencia ligada al cromosoma X con hiper IgM, la hipogammaglobulinemia transitoria, etc. Las deficiencias de clulas T puras son extremadamente raras; la mayor parte de los pacientes muestran tambin cierto grado de deficiencia de clulas B. El sndrome de Di George o aplasia tmica congnita, se caracteriza por una facies anormal, hipoparatiroidismo, cardiopata congnita e inmunodeficiencia celular. La hipocalcemia puede aparecer en las primeras 24 horas de vida y es resistente al tratamiento. Los pacientes que sobreviven el periodo neonatal desarrollan infecciones crnicas y recurrentes debidas a distintos virus, bacterias, hongos o protozoarios, siendo especialmente frecuentes la candidiasis mucocutnea y las neumonas. El grupo de las deficiencias combinadas de clulas B y T es heterogneo e incluye deficiencias completas, como la inmunodeficiencia combinada grave, o parciales como en la ataxia telangiectasia; seguramente que la patogenia de cada una de estas inmunodeficiencias es diferente aunque en ciertos casos se han identificado defectos enzimticos, como la deficiencia de desaminasa de adenosina. Como ejemplo puede mencionarse el sndrome de Wiskott-Aldrich, que consiste en la asociacin de eccema, infecciones pigenas recurrentes, trombocitopenia y deficiencia combinada de clulas B y T ; la enfermedad se hereda ligada al cromosoma X y los pacientes muestran sntomas desde pequeos. Existen varios sndromes basados en disfuncin fagoctica , por fortuna todos muy raros. En algunos de ellos las clulas primariamente afectadas son los leucocitos polimorfonucleares, como el sndrome de Job o el sndrome del lecucocito "flojo", mientras que en otros el defecto se encuentra en el sistema fagoctico mononuclear como en la enfermedad granulomatosa crnica o en el sndrome de ChediakHigashi. Afortunadamente ya se dispone de mtodos diagnsticos confiables para explorar defectos en diversas fases de la fagocitosis, peculiarmente en el diagnstico de la enfermedad granulomatosa crnica, quizs la ms frecuente, en la que mtodos citofluorogrficos permiten detectar la anormalidad en la capacidad oxidativa de los leucocitos polimorfonucleares. Se han descrito numerosos tipos de deficiencias del C, varios de ellos asociados a mayor susceptibilidad a las infecciones; adems, la deficiencia de C2 se acompaa de un sndrome semejante al LED, o bien de prpura anafilactoide o dermatomiositis, mientras que la deficiencia de C4 puede ser asintomtica o tambin cursar con manifestaciones de LED.

Inmunopatologa de los Tumores Las diferencias de comportamiento que son caractersticas de las neoplasias pueden ser detectadas por
el aparato inmunolgico. Sin embargo, la deteccin de diferencias no implica necesariamente la destruccin del elemento extrao, aun cuando se asocien con el comportamiento anormal; el resultado ltimo de la respuesta inmunolgica a los antgenos tumorales est determina do por un gran nmero de contingencias, que a su vez son variables a travs del tiempo.

ANTGENOS ESPECFICOS DE TUMORES HUMANOS

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El suero de algunas enfermas con cncer mamario tiene anticuerpos que reaccionan con la superficie de las clulas neoplsicas establecidas in vitro. Adems, en los mismos sueros se han demostrado complejos inmunes y se ha sugerido que estn formados por los anticuerpos y los antgenos especficos contra los que estn dirigidos. Uno de los antgenos especficos de tumores humanos mejor conocido es el antgeno carcinoembrionario (ACE), una gliocoprotena de peso molecular aparente de 180,000 daltones con 60% de carbohidratos, detectado cuando se inmunizaron conejos con extractos de cncer del colon y cuyos anticuerpos reaccionan con colon embrionario normal pero no con colon normal adulto. Aunque el suero de pacientes con distintos tipos de tumores malignos, como pncreas, pulmn, mama, hgado, colon y recto, muestra niveles elevados de ACE, la proporcin de sujetos normales que tambin tienen La promesa de inmunoterapia especfica y efectiva de las enfermedades neoplsicas todava no se cumple y en la actualidad parece un poco ms alejada que hace unos aos, en vista de la complejidad insospechada de la interaccin inmunolgica entre el tumor y su husped. los mismos niveles de ACE es demasiado grande como para usarlo como una prueba diagnstica. En cambio, las determinaciones seriadas de ACE en un mismo paciente pueden usarse para monitorear los efectos del tratamiento y detectar la recurrencia del tumor. Ya se han preparado anticuerpos monoclonales contra clulas de cncer del colon y tambin contra ACE purificado.

LA RESPUESTA INMUNE A LOS ANTGENOS TUMORALES

El inters en la respuesta inmune a los antgenos tumorales se remota a Jensen y a Ehrlich, a principios de este siglo, pero en las ltimas dcadas ha experimentado un renacimiento gracias a los avances de la inmunologa. La promesa de inmunoterapia especfica y efectiva todava no se cumple y en la actualidad parece un poco ms alejada que hace unos aos, en vista de la complejidad insospechada de la interaccin inmunolgica entre el tumor y su husped. Reservas semejantes se tienen sobre imunodiagnstico de los tumores y hasta el alguna vez triunfante concepto de "vigilancia inmunolgica" ya no se acepta universalmente como la explicacin biolgica de la existencia de la respuesta inmune

Efectores de la respuesta inmune

Las clulas neoplsicas no son reconocidas como tales por el aparato inmunolgico, sino slo como portadoras de molculas antignicas, muy probablemente en su membrana. Tal reconocimiento resulta en la generacin de todos los efectores de la respuesta inmune, pero la interaccin con los antgenos depender, como ya se mencion antes, de numerosas contingencias. Por ejemplo, la destruccin de clulas tumorales por anticuerpos citotxicos slo ocurre cuando se satisfacen dos condiciones: 1) los anticuerpos deben tener libre acceso a las clulas neoplsicas y 2) tales clulas deben poseer los antgenos especficos adecuadamente expuestos en su superficie. Estas dos condiciones se cumplen en forma ideal en las leucemias experimentales producidas por virus. En cambio, los anticuerpos dirigidos en contra de antgenos tumorales presentes en la superficie de clulas de neoplasias epiteliales slidas 40

que no circulan, o que poseen baja densidad de antgenos, o que han perdido tales antgenos por completo, tienen poco o ningn efecto en la viabilidad o el crecimiento de la neoplasia. Sin embargo, pueden influir en otros aspectos del tumor; por ejemplo, se ha demostrado que la frecuencia de metstasis es menor en animales con niveles elevados de anticuerpos antitumorales en la circulacin y tambin que estos niveles evitan la formacin de metstasis pulmonares cuando se inyectan clulas neoplsicas en el torrente sanguneo, pero en cambio son incapaces de suprimir el crecimiento del mismo tumor si se inyecta subcutneamente. Finalmente, los anticuerpos humorales son inefectivos cuando se supera una cierta dosis crtica de clulas neoplsicas. Esta ltima observacin es importante para el concepto clnico de "carga" tumoral, que se menciona en la seccin sobre tratamiento del cncer por medios inmunolgicos. La inmunidad adoptiva contra tumores experimentales se puede transferir pasivamente mucho mejor con linfocitos que con suero. Cuando las clulas neoplsicas se mezclan in vitro con linfocitos inmunes antes de inyectar las en un animal singnico, la responsable de la inmunidad es la poblacin de clulas T. Por ejemplo, en el sarcoma producido por metilcolantreno, en el ratn, las clulas T que confieren inmunidad tambin son responsables de la produccin de mediadores que activan a los macrfagos y a las clulas NK. Con un modelo diferente de tumor experimental se ha demostrado que la transferencia pasiva de linfocitos T inmunes destruye a la neoplasia siempre y cuando se eliminen las clulas T supresoras por medio de ciclofosfamida. En otros modelos experimentales las clulas neoplsicas recubiertas por anticuerpo (IgG) son destruidas in vitro por diferentes tipos de clulas efectoras, todas ellas con receptores del fragmento Fc del anticuerpo (leucocitos polimorfonucleares, macrfagos y clulas NK). Tal observacin sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede desempear un papel en la resistencia a los tumores in vivo. Los macrfagos de animales normales no son citotxicos in vitro en contra de una variedad de clulas tumorales, pero cuando provienen de animales infectados con microorganismos intracelulares, s revelan citotoxicidad y el mismo efecto se observa con macrfagos activados por lipopolisacridos o por algunas citocinas. Esta citotoxicidad no es especfica pues se manifiesta contra diferentes lneas de clulas neoplsicas pero no en contra de sus contrapartes normales, y es diferente de la expresada por macrfagos activados provenientes de animales inmunizados con clulas de linfoma irradiadas, que est dirigida exclusivamente en contra del mismo linfoma. El mecanismo por el que los macrfagos activados destruyen a las clulas tumorales requiere contacto ntimo entre los dos elementos pero no incluye a la fagocitosis. Por medio de marcas no degradables y no txicas en los lisosomas secundarios, se ha demostrado en ciertos modelos in vitro que el macrfago y la clula neoplsica fusionan sus membranas plasmticas y a continuacin el macrfago transfiere el contenido de sus liso somas al citoplasma de la clula tumoral. La inmunopotenciacin de animales experimentales por medio de agentes capaces de aumentar la actividad citotxica de los macrfagos in vitro, resulta en reduccin de la frecuencia o retraso en la aparicin de neoplasias inducidas qumicamente. Tal inmunopotenciacin se ve abolida por la administracin de sustancias txicas para los macrfagos, como carragenina, partculas de slice o sales de oro. Cuando se estimulan los macrfagos del ratn con adyuvante completo de Freund, se reduce la frecuencia de ciertos tumores espontneos y aumenta la resistencia al implante de neoplasias singnicas. Los macrfagos derivados de estos animales revelan aumento en su capacidad para destruir clulas neoplsicas in vitro y para inhibir el crecimiento de los mismos tumores in vivo. Estas y otras muchas observaciones experimentales forman la base para el uso de inmunopotenciacin inespecfica como adyuvante en el tratamiento de ciertos tumores humanos. El bacilo de Calmette -Guerin (BCG) ha sido uno de los agentes inmunopotenciadores ms ampliamente empleados con estos propsitos, aunque los resultados de diversos esquemas de administracin an dejan mucho que desear. 41

Las clulas NK se han identificado en bazo, ganglios linfticos, mdula sea y sangre perifrica de muchas especies animales diferentes, incluyendo al hombre. Son muy diferentes de los linfocitos T citotxicos y de los macrfagos activados. Las clulas NK se desarrollan normalmente en ratones congnitamente atmicos (nu/nu), as como en ratones timectomizados neonatalmente. Las clulas NK reconocen y destruyen in vitro una amplia variedad de clulas tumorales, de clulas infectadas por virus y hasta algunas clulas normales. Debido a esta aparente inespecificidad, algunos autores prefieren no incluirlas en el catlogo de efectores antitumorales de la respuesta inmune.

"Vigilancia" inmunolgica contra los tumores

La teora de la vigilancia inmunolgica postula que los efectores inmunes se desarrollan como un mecanismo para reconocer y destruir clulas autlogas portadoras de marcadores extraos o ajenos, como son las clulas neoplsicas, portadoras en muchas ocasiones de antgenos tumorales especficos. Para actuar con eficiencia, la vigilancia inmunolgica debe ser capaz de reconocer y reaccionar contra antgenos tumorales de las clonas nuevas que hayan alcanzado un tamao crtico, ms all del cual ya no tendra fuerza como mecanismo de control. La idea de la vigilancia inmunolgica es tan atractiva y ha sido presentada tan elocuentemente por Burnet, que uno est tentado a aceptarla como evidente. Sin embargo, los problemas surgen cuando se trata de demostrarl a experimentalmente. Las dos predicciones principales de la hiptesis de la vigilancia inmunolgica son: 1) la deficiencia o eliminacin de la competencia inmunolgica debera aumentar la frecuencia de todos los tumores en los sujetos as afectados, en comparacin con los controles apropiados, es decir, individuos de la misma edad y sexo pero con respuesta inmune normal; 2) la inmunopotenciacin debera tener el efecto opuesto, o sea una disminucin aparente en la frecuencia de todos los tipos de tumores. En animales experimenta les, ninguna de las dos predicciones se ha cumplido en forma satisfactoria. Muchos, pero no todos los animales inmunodeficientes, muestran aumento en La teora de la vigilancia inmunolgica la frecuencia de neoplasias con una definitiva predileccin postula que los efectores inmunes se por linfomas y leucemias, lo que se explica mejor como desarrollan como un mecanismo para consecuencia de infecciones virales y no como fracaso de la reconocer y destruir clulas autlogas vigilancia inmunolgica. Los ratones congnitamente portadoras de marcadores extraos o atmicos (nu/nu) no poseen linfocitos T y sin embargo ajenos, como son las clulas muestran la misma frecuencia de tumores que los ratones neoplsicas, portadoras en muchas normales. No es raro que si se inyecta una dosis muy baja ocasiones de antgenos tumorales de clulas neoplsicas se desarrollen ms tumores (no especficos. menos) que cuando la dosis es mayor; esta observacin llev a postular la hiptesis del "sneaking through" , segn la cual unas cuantas clulas neoplsicas con tienen demasiado poco antgeno como para sensibilizar al husped, de modo que cuando se desarrolla una respuesta inmune significativa la neoplasia es ya tan grande que se escapa a la potencialidad del sistema inmunolgico. Aunque el "sneaking through" tambin es una hiptesis, la observacin en que se basa no hubiera sido posible si la vigilancia imunolgica estuviera funcionando. Finalmente, el modelo natural del SIDA parece tambin descartar la hiptesis de la existencia de tal mecanismo de vigilancia ya que, en estos individuos que han perdido su capacidad in munolgica, si bien s se observa una mayor frecuencia de tumores malignos, estos son de nuevo , preferentemente, linfomas y el ya comentado sarcoma de Kaposi, en quienes la existencia de una etiologa viral est casi documentada; si la sola inmunodeficiencia de los pacientes con SIDA los pusiera en mayor riesgo de padecer enfermedades neoplsicas en general, deberamos observar en ellos una mucha mayor frecuencia (como ocurre con el sarcoma de Kaposi) de las neoplasias comunes (cervix uterino, colon, mama, estmago, prstata) en sujetos sin inmunodeficiencia. 42

Citotoxicidad inducida por clulas NK

Las clulas NK o asesinas naturales, morfolgicamente caracterizadas por ser linfocitos grandes y granulares, que caractersticamente expresan los antgenos CD2, CD16 y CD56, son clulas capaces de ejercer citotoxicidad a travs de dos mecanismos distintos. El primero, de capital importancia en la eliminacin de clulas anormales, infectadas o neoplsicas, implica seales de reconocimiento no bien conocidas en la actualidad, que determinan que las clulas NK provoquen la citlisis de clulas tumorales e incluso induzcan apoptosis en las mismas. El segundo, llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), consiste en el reconocimiento de la fraccin cristalizable (Fc) de anticuerpos unidos a clulas "blanco", a travs de receptores especficos (CD16), como seal para desencadenar sus funciones citotxicas. La segunda prediccin, que la inmunopotenciacin debera disminuir la frecuencia de todos los tumores, tambin ha proporcionado datos ambivalentes; por ejemplo, el BCG inhibi el crecimiento tumoral en 45% de sarcomas murinos inducidos qumicamente, no lo afect en otro 45% y posiblemente lo facilit en el 10% restante. Cuando el trata miento con BCG se inicia despus de que el tumor ya sea una masa palpable general mente estimula, en lugar de inhibir, su crecimiento, excepto cuando se administra localmente por inyeccin intratumoral. Sin embargo, para cada experimento negativo es posible citar otro positivo, y para cada uno de los argumentos en contra de la vigilancia inmunolgica hay tambin un contra-argumento: por ejemplo, los animales experimentales no sobreviven el tiempo necesario para revelar el aumento en frecuencia de todos los tipos de tumores; los ratones atmicos no tienen linfocitos T pero en cambio sus clulas NK estn completamente desarrolladas; para cada tumor que hace "sneaking through" puede haber docenas que no lo logren; la inmunopotenciacin funciona dentro de ciertos lmites impuestos por la antigenicidad de las clulas neoplsicas, la carga de tumor, la accesibilidad de efectores de la respuesta inmune a los antgenos tumorales, etc., y adems es poco relevante a la vigilancia inmunolgica que se refiere a la emergencia de los tumores y no a la inmunoterapia de neoplasias establecidas.

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El hecho de que la vigilancia inmunolgica slo puede demostrarse experimental mente en ciertas situaciones no ha enfriado a sus partidarios. Algunos han sealado que aproximadamente el 25% de los sujetos que alcanzan la edad adulta en el mundo occidental desarrollan alguna forma de neoplasias, dejando el 75% restante protegido de tales padecimientos por la vigilancia inmunolgica; adems, existen casos raros pero adecuadamente documentados de desaparicin espontnea de tumores de distintos tipos; tambin algunos de los tumores que involucionan y muchos de los de crecimiento lento y mejor pronstico se encuentran densamente infiltrados por linfocitos . En pocos casos se ha observado que la administracin local de BCG en melanomas de la piel se acompaa de regresin no slo del tumor inyectado sino de algunos ndulos satlites situados a cierta distancia del primario. Naturalmente, todas estas observaciones se refieren ms bien al posible efecto de la respuesta inmune en neoplasias establecidas que a la vigilancia inmunolgica. En una revisin publicada en 1982, Thomas seal: "Naturalmente, lo que se necesita es una serie de experimentos en el hombre, planeados y ejecutados para responder a la pregunta que automticamente surge: que pasara si se elimina el putativo mecanismo de defensa representado por la inmunidad celular en seres humanos? se alteraran la frecuencia y la evolucin clnica del cncer?. De hecho, estos experimentos ya han sido hechos y se continan hasta hoy... Distintos tumores malignos ocurren con frecuencia asombrosa en sujetos que han recibido aloinjertos de rin y de corazn en aos recientes, y la nica explicacin plausible para ello es el uso obligatorio y rutinario de drogas inmunosupresoras". En 143 pacientes con trasplante de corazn que sobrevivieron tres o ms meses, 10 desarrollaron neoplasias malignas: 6 linfomas, 3 carcinomas y 1 leucemia aguda. Entre el 5 y el 7% de los sujetos trasplantados con rin tuvieron algn tumor maligno en los siguientes tres o cuatro aos; la edad promedio fue de 38 aos, indicando que la frecuencia de cncer fue extraordinariamente elevada. En 432 alotrasplantados de rin se demostraron 453 neoplasias malignas, lo que significa que en 21 pacientes hubo ms de un tumor; el 65% fueron carcinomas, o sea, tumores malignos epiteliales, mientras que el resto fueron leucemias y linfomas. En cambio, ya se ha mencionado que en el SIDA 1 de cada 3 pacientes desarrolla sarcoma de Kaposi o linfomas, y slo ocasionalmente se ha sea lado la presencia de otros tipos de neoplasias; en este ltimo caso, la asociacin con infecciones virales se parece mucho ms a lo que ocurre en las inmunodeficiencias inducidas en animales experimentales. La inmunopotenciacin se ha estudiado en el hombre siguiendo la frecuencia de leucemias en poblaciones En la interaccin entre la respuesta vacunadas con BCG y sus respectivos controles no inmune y las clulas neoplsicas, estas vacunados. En un estudio de este tipo se compararon las ltimas pueden ser todo menos pasivas muertes por leucemia en sujetos vacunados con BCG antes y estpidas. Aparentemente, los de los 15 aos de edad y se encontr que entre los nios tumores siguen algunas de las vacunados era la mitad de las ocurridas entre nios no estrategias adoptadas por los parsitos vacunados. Aunque hay otros estudios con resultados para evadir los efectores de la respuesta semejantes, tambin existen problemas de diseo e inmune. interpretacin de los datos que deben aclararse en otros estudios prospectivos. Pero si stos datos se confirman, existe la posibilidad de disminuir la frecuencia y la mortalidad de leucemia de dos a siete veces por me dio de un procedimiento sencillo y que adems tambin confiere cierto grado de proteccin contra la tuberculosis, por lo menos en pases como Mxico, donde la infeccin es un problema grave de salud pblica.

Inmunoevasin de los tumores 44

En la interaccin entre la respuesta inmune y las clulas neoplsicas, estas ltimas pueden ser todo menos pasivas y estpidas. Aparentemente, los tumores siguen algunas de las estrategias adoptadas por los parsitos para evadir los efectores de la respuesta inmune. A continuacin se mencionan algunas de ellas. a) Inmunoseleccin. La mayor parte de las neoplasias se derivan de la transformacin de una sola clula y por lo tanto representan una clona; sin embargo, las clulas pertenecientes a esta clona no se mantienen idnticas entre s. Conforme el tumor crece, la poblacin celular se transforma en una mezcla heterognea de subclonas diferentes. Cuando los cambios de una subclona resultan en la disminucin de su antigenicidad, las clulas afectadas estn en ventaja frente a la presin de seleccin ejercida por la respuesta inmune del husped contra la poblacin total de clulas tumorales. Una variante interesante de inmunoseleccin es la observada en forma de diferencias antignicas significativas entre un fibrosarcoma experimental, inducido qumicamente, y sus metstasis. La inmunizacin de ratones con clulas irradiadas del tumor metastsico lo protege contra la inoculacin posterior de esas mismas clulas vivas pero no en contra de las del tumor primario. Este resultado sugiere que los antgenos expresados por las clulas metastsicas son diferentes a los posedos por el tumor primario, aunque ambos son igualmente antignicos. b) Inmunomodulacin. La prdida temporal o transitoria de antgenos especficos como consecuencia de exposicin a anticuerpos se conoce como inmunomodulacin. Los antgenos desaparecen de la superficie celular despus de haberse colectado en un solo sitio de la membrana celular ("capping"), sea por endocitosis o por desprendimiento. c) Factores bloqueadores. Los complejos antgeno-anticuerpo que se desprenden de la superficie de las clulas neoplsicas durante la inmunomodulacin pudieran ser los responsables de este fenmeno de bloqueo, descrito como la capacidad del suero de pacientes con enfermedades neoplsicas, de inhibir la destruccin in vitro de clulas tumorales por linfocitos T citotxicos. d) Estmulo de linfocitos T supresores . En ciertos ratones portadores de neoplasias inducidas qumicamente se ha de mostrado la presencia de culas T supresoras especficas para el tumor. Tambin se han detectado apenas 24 horas despus de la implantacin subcutnea de sarcomas inducidos por metilcolantreno. La transferencia pasiva de clulas Ts puede suprimir el rechazo de dosis inmunognicas de clulas neoplsicas cuando se administran simultneamente (o hasta 5 das despus) con el tumor. e) Facilitacin. El descubrimiento de este fenmeno debera haber detenido en seco muchos intentos entusiastas y bien intencionados (pero generalmente ignorantes), de usar a la respuesta inmune como tratamiento del cncer humano. En resumen, cuando a los animales se les inocula primero con clulas neoplsicas inactivadas por irradiacin, por luz ultravioleta o por fijacin qumica y, posteriormente, se les inyectan clulas vivas del mismo tumor, el resultado habitual es la promocin del crecimiento neoplsico. Este efecto, descorazonador pero muy real, est mediado por una clase especial de anticuerpos que actan en las clulas neoplsicas o en los efectores inmunes. f) "Sneaking Through" Este fenmeno ya ha sido mencionado y consiste en el favorecimiento del crecimiento neoplsico por una respuesta inmune dbil. Con algunos tumores murinos, la facilitacin puede producirse con una dosis previa de clulas neoplsicas inactiva das, menor a la necesaria para inducir resistencia. 45

INMUNODIAGNSTICO
Existen dos formas como la respuesta inmune puede contribuir al diagnstico de los tu mores: una es a travs de la demostracin de inmunidad tumoral y la otra es por medio de la identificacin inmunolgica de marca dores de clulas neoplsicas. Para ejemplificar el primer caso tenemos la gran frecuencia y los elevados ttulos de anticuerpos en contra del virus herpes simple tipo 1 y 2 (predomina el ltimo) en carcinoma del cuello uterino, contra el virus de Epstein-Barr en el linfoma de Burkitt y en el carcinoma nasofarngeo, contra el virus citomeglico y el herpes virus tipo 6 en el sarcoma de Kaposi, o contra el virus B de la hepatitis en el hepatocarcinoma; en todos estos casos el efector inmune detectado es el anticuerpo dirigido en contra de antgenos virales, pero las neoplasias probablemente estn causadas por el virus. Aunque se han identificado anticuerpos contra antgenos de melanomas y de sarcomas osteognicos, estos son especficos de tumores individuales y no pueden usarse para establecer la presencia precoz de neoplasias del mismo tipo ya que no dan reacciones cruzadas. Los marcadores de ciertas neoplasias son productos de las clulas tumorales lo suficientemente distintos en cantidad y en calidad de los de clulas normales como para indicar su presencia. Muchos de estos productos se denominan antgenos, aunque so lamente funcionan como tales cuando se inyectan en otras especies; la gran mayora no son inmunognicos en el hombre o en el animal portador del tumor. Los productos que se secretan a la sangre son los mejores marcadores; algunos ejemplos son las Ig monoclonales en el mieloma mltiple, la a-fetoprotena en hepatocarcinomas y otras neoplasias como teratocarcinomas con componente embrionario y el antgeno carcinoembrionario (ACE) en carcinomas del colon y otras neoplasias. El cuadro 5 resume los marcadores tumorales que se emplean con mayor frecuencia en la clnica. En cualquier prueba diagnstica hay que distinguir tres caractersticas distintas: sensibilidad y especificidad nosogrficas, y valor predictivo. La sensibilidad nosogrfica es la proporcin de sujetos enfermos detectados por la prueba (positiva o anormal); la especificidad nosogrfica es la proporcin de sujetos sanos detectados como tales por la prueba (negativa o normal), y el valor predictivo (positivo o negativo) es la probabilidad, expresada como porcentaje, de que el resultado catalogue a un individuo correctamente, como afectado o no por una determinada enfermedad. El valor predictivo de una prueba no es, a diferencia de su sensibilidad y especificidad nosogrficas, una caracterstica intrnseca de la misma, sino Los marcadores de ciertas neoplasias que se ve importantemente impactada por la prevalencia de son productos de las clulas tumorales la enfermedad en la comunidad en que se aplique la prueba; lo suficientemente distintos en cantidad as, el valor predictivo de un resultado negativo de una y en calidad de los de clulas normales prueba para detectar carcinoma de prstata, ser mayor en como para indicar su presencia. una comunidad en que la prevalencia de la enfermedad es Muchos de estos productos se muy baja, pues el riesgo de falsos negativos es menor; de denominan antgenos, aunque manera anloga, el valor predictivo de un resultado positivo solamente funcionan como tales ser ms alto en una poblacin en donde la prevalencia de cuando se inyectan en otras especies. la enfermedad es mayor, pues la probabilidad de un resultado falso positivo es necesariamente ms baja. Quiz el estudio ms extenso del uso de un marcador para el diagnstico de un tumor ha sido el realizado con el radioinmunoensayo del ACE. En este trabajo colaborativo se examinaron 35,000 muestras de plasma de ms de 10,000 pacientes y sujetos sanos en aproximada mente 100 instituciones. Aunque la conclusin de este estudio es que la prueba es de valor en el diagnstico y manejo de enfermos con cncer, el anlisis independiente de los mismos datos revel una sensibilidad de slo 72% en casos de carcinoma de colon confirmados por biopsia ; adems se obtuvieron 57 resultados positivos en pacientes sin cncer pero con enfisema 46

pulmonar y 65 en alcohlicos sin neoplasia. La especificidad de la prueba fue en general baja, en vista de que hasta el 20% de enfermedades no neoplsicas son tambin positivas y los sujetos sanos pero fumadores tambin son positivos ; finalmente, el valor predictivo fue extremadamente bajo (29%) considerando una sensibilidad del 72% y una especificidad del 80% cuando se aplica a una poblacin con una prevalencia elevada de cncer de colon.

Cuadro 5. Marcadores tumorales con utilidad clnica probada

Nombre Antgeno CA 125 Antgeno CA 15-3 Antgeno CA 19-9 Antgeno carcinoembrionario Antgeno especfico de prstata Componentes "M" Fetoprotena a-1 Fosfatasa prosttica antignica Gonadotrofina corinica Microglobulina -2 Tumores con los que se asocia comnmente Carcinoma ovrico Carcinoma de mama Carcinoma de tubo digestivo Carcinoma de tubo digestivo Carcinoma de prstata Gamopatas monoclonales Carcinoma heptico Carcinoma de prstata Tumores gonadales Tumores de origen linfoide (B)

Adicionalmente, existen neoplasias endcrinas en las que la hormona correspondiente (v.g. tiroglobu lina, ACTH, osteocalcina) se produce en exceso y sus niveles en suero pueden emplearse como indicador de la magnitud de la masa tumoral. Otros marcadores tumorales como translocaciones cromosmicas y aneuploidias no se incluyen aqu puesto que no se demuestran mediante procedi mientos inmunolgicos

En la actualidad el uso de anticuerpos monoclonales est ampliando la variedad de antgenos que pueden usarse como marcadores tumorales. Uno de los ejemplos recientes que cumple casi con las caractersticas de una prueba diagnstica ideal es el antgeno especfico de prstata (PSA), una proteasa de serina de origen prosttico cuyos niveles sricos aumentan considerablemente en pacientes con carcinoma de prstata pero no en pacientes con hipertrofia prosttica benigna. Dado que el sistema de cuantificacin de PSA est muy bien estandarizado y que todas las compaas que fabrican reactivos para su determinacin se han calibrado con un material universal, es posible hablar de unidades para la toma de decisiones; as, en pacientes con niveles sricos de PSA iguales o por debajo de 4 ng/mL la probabilidad de que exista carcinoma de prstata es menor del 10%, mientras que en los pacientes con niveles de 10 ng/mL o mayores, la probabilidad es del 70% (y aumenta conforme aumentan los niveles del PSA). En pacientes con niveles de 4.1 a 9.9 ng/mL est indicado hacer biopsias por aspiracin en cuatro cuadrantes. Los resultados de estudios multicntricos indican que las biopsias de pacientes con niveles de PSA entre 4.4 y 9.9 ng/mL revelan hipertrofia prosttica benigna en el 74% de los casos y 47

carcinoma de la prstata en el 26% restante; de estos, adems, el 78% tienen enfermedad confinada, que se comprueba al realizarse la prostatectoma radical.

INMUNOTERAPIA
En animales experimentales se han desarrollado tres procedimientos generales para modificar la respuesta inmune a las neoplasias: estmulo inespecfico de los mecanismos efectores (inmunopotenciacin); inmunizacin activa o pasiva y eliminacin de factores bloqueadores. a) Inmunopotenciacin. Se ha realizado experimentalmente por medio de diferentes agentes como BCG, levamisol, C-parvum, interfern, hormonas tmicas, etc. La literatura en este campo es inmensa y en ella pueden encontrarse con facilidad modelos experimentales en los que la inmunopotenciacin con alguno de los agentes mencionados ha retrasado la aparicin, disminuido la incidencia, inhibido el desarrollo o inducido la regresin de tumores malignos, casi siempre producidos por virus o sustancias qumicas. Sin embargo, hay que tener cuidado porque tambin existen modelos en los que la inmunopotenciacin ha resultado en promocin del crecimiento de los tumores. Los distintos agentes actan a diferentes niveles de la respuesta imune y el resultado est probablemente mediado por macrfagos, clulas NK o ambas. En el hombre tambin se han probado diferentes formas de inmunoterapia. La inmunopotenciacin con BCG o algunos En el carcinoma superficial de vejiga de sus derivados, se ha usado en distintos tumores como urinaria, la administracin intravesical melanoma, leucemia linfoblstica y otras formas de de un cepa especfica de BCG llamada leucemia, linfomas, carcinoma mamario, de colon y recto, Tice, ha mostrado ser de mayor utilidad broncognico, etc. En el melanoma la administracin y menor toxicidad que el empleo de intralesional parece ser la ms efectiva; en el carcinoma quimioterapia intravesical con diversos broncognico, los pacientes en tumor en estadio I que frmacos. recibieron BCG intrapleural cinco das despus de la reseccin mostraron menor frecuencia de recurrencias. En el carcinoma superficial de vejiga urinaria, la administracin intravesical de un cepa especfica de BCG llamada Tice, ha mostrado ser de mayor utilidad y menor toxicidad que el empleo de quimioterapia intravesical con diversos frmacos. El interfern se est usando en la actualidad en varios tipos de tumores tambin con distintos resultados. b) Inmunizacin activa o pasiva . En vista de que los tumores espontneos en animales son poco inmunognicos se ha intentado acoplar antgenos potentes a las clulas neoplsicas ("heterogenizacin") para aumentar Se han acoplado drogas citotxicas, la respuesta inmune a los antgenos tumorales. El modelo como la cliclofosfamida y la que mejor ha trabajado es el que acopla tuberculina a las doxorrubicina, o toxinas como la ricina, clulas neoplsicas por medio de concanavalina A; los a anticuerpos especficos dirigidos animales vacunados con BCG reaccionan con potentes contra antgenos tumorales creando una respuestas inmunes a la inyeccin de las clulas "bala mgica" que conserva la heterogeneizadas con tuberculina. Tambin se han acoplado especificidad del anticuerpo al mismo drogas citotxicas, como la c iclofosfamida y la tiempo que aumenta muchas veces su doxorrubicina, o toxinas como la ricina, a anticuerpos citotoxicidad. especficos dirigidos contra antgenos tumorales creando una "bala mgica" que conserva la especificidad el anticuerpo al mismo tiempo que aumenta muchas veces su citotoxicidad. La inyeccin intravenosa de 48

macrfagos singnicos en ratones con metstasis ganglionares y pulmonares resulta en disminucin significativa de la carga tumoral. En cambio, la administracin de agentes txicos para los macrfagos, como carragenina o slice, aumenta la frecuencia de las metstasis, tanto espontneas como inducidas, en animales experimentales. Adems, si se inyectan linfocinas encapsuladas en liposomas o bien el compuesto N-acetil-L-alanil-D-isoglutamina, que es un potente activador de los macrfagos, se La eliminacin de factores bloqueadores por plasmafresis o inmunoadsorcin se ha intentado en el hombre en un caso de carcinoma de colon y en varios casos de carcinoma mamario con resutados inicialmente muy halagadores, pero que requieren confirmarse mediante experiencias ms amplias. produce destruccin significativa de metatsis pulmonares de melanoma del ratn producidas por inyeccin intravenosa de clulas tumorales. En los humanos, la administracin de clulas LAK (de las siglas en ingls Lymphokine Activated Killers), que no son otra cosa que clulas NK autlogas expuestas ex vivo a IL-2 humana e incubadas durante 48 horas antes de su reinfusin, fue una forma de inmunizacin pasiva que despert mucho entusiasmo hace algunos aos, pero que en los ltimos ha decado al ampliarse la experiencia con su empleo. c) Eliminacin de factores bloqueadores . Para eliminar de la circulacin a los factores bloqueadores que impiden el ataque inmunolgico a las clulas neoplsicas, se ha intentado pasar el plasma por columnas de protena A de estafilococo (que fija la IgG) y volverse a inyectar por va intravenosa al animal. Ese procedimiento tiene efectos dramticos e inmediatos en el crecimiento del cncer mamario en el perro, pero los beneficios son tan rpidos que es poco probable que se deban a la eliminacin de los factores bloqueadores. El mtodo tambin se ha usado en la leucemia felina, con el mismo xito. La eliminacin de factores bloqueadores por plasmafresis o pasando el plasma por columnas de protena A se ha intentado en el hombre en un caso de carcinoma de colon y en varios casos de carcinoma mamario con resutados inicialmente muy halagadores, pero que requieren confirmarse mediante experiencias ms amplias.

Inmunopatologa de los Trasplantes Conviene resumir los aspectos sobresalientes de la respuesta inmune a los trasplantes de tejidos
alognicos y xenognicos, en vista de que el nivel de complejidad antignica de un tejido u rgano trasplantado de un ser humano a otro impone diferencias, no slo cuantitativas, sino cualitativas con la respuesta inmune a antgenos puros o por lo menos ms sencillos.

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Por definicin, los antgenos de trasplantes son los que afectan la supervivencia de los injertos intercambiados entre individuos genticamente distintos, sean de la misma o de diferentes especies. En todas las especies de vertebrados estudiados hasta hoy los antgenos de trasplantes son muchos pero pueden dividirse en dos grupos: los "fuertes", que dependen del complejo principal de histocompatiblidad (CPH) y los "dbiles", que forman varios sistemas. En receptores no inmunizados previamente, los antgenos del CPH son los que determinan la sensibilizacin del receptor y el rechazo del trasplante, Por definicin, los antgenos de mientras que los otros sistemas son secundarios; en cambio, trasplantes son los que afectan la cuando el receptor ya est inmunizado, los antgenos supervivencia de los injertos "dbiles" adquieren una importancia igual o hasta mayor a intercambiados entre individuos la de los del CPH. Se sabe que el CPH humano, consiste en genticamente distintos, sean de la un grupo de genes ligados ntima mente y situados en el misma brazo corto del cromosoma 6; los antgenos de histocompatibilidad que codifican estos genes se conocen genricamente como HLA y sus principales loci se denominan HLA - A, -B, -C, -DR, -DP, -DQ y -DZ. Estos sitios codifican series alelomorfas de antgenos localizados en la membrana celular de la mayora de las clulas nucleadas del organismo. En la especie humana cuya reproduccin es abierta y dado que la forma de herencia de los genes del CPH es autosmica codominante, la probabilidad de que dos individuos no gemelos homocigotos compartan los mismos antgenos HLA es casi nula; sin embargo, la dotacin de antgenos HLA en un cromosoma paterno (haplotipo) suele heredarse como una unidad completa, lo que asegura que, en general, el producto hereda de sus dos padres una de slo cuatro combinaciones posibles y cada uno de sus hermanos tiene 1/4 posibilidades de heredar la misma combinacin de antgenos HLA. Los mecanismos de sensibilizacin del receptor a los antgenos HLA del donador dependen de dos factores: 1) la relacin gentica entre donador y receptor y 2) la naturaleza de la conexin del injerto con la circulacin del receptor. En relacin con el segundo factor sealado existen tres formas distintas en que esta conexin puede establecerse: a) cuan do el aloinjerto es una suspensin celular que se inyecta Los mecanismos de sensibilizacin del directamente en el sistema vascular del receptor, como en receptor a los antgenos HLA del las transfusiones sanguneas o de mdula sea, el donador dependen de dos factores: la mecanismo de sensibilizacin es el transporte circulatorio relacin gentica entre donador y de los elementos portadores de antgenos HLA del donador receptor y la naturaleza de la conexin a los sitios donde se concentran las clulas in munes del del injerto con la circulacin del receptor; b) otro grupo de trasplantes, como son los de piel receptor. o tejido endcrino, establecen conexiones vasculares con el receptor en la medida en que sus propios vasos se anastomosan con los del lecho en donde se encuentran, a travs del misterioso proceso conocido como "inosculacin" (la unin selectiva de arteriolas y vnulas del receptor con sus homlogas del tejido trasplantado); sin embargo, en estos casos el papel de los vasos linfticos tambin podra ser importante; c) en los trasplantes donde las conexiones vasculares entre donador y receptor se establecen quirrgicamente (rin, pulmn, corazn, hgado) las clulas linfoides del receptor se ponen en contacto inmediato con las clulas nucleadas intravasculares y con las clulas endoteliales del donador.

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Los dos efectores de la respuesta inmune, anticuerpos humorales y clulas sensibilizadas, participan en la reaccin del receptor en contra de los antgenos del donador aunque la magnitud de su participacin relativa en cada caso es diferente.

Los dos efectores de la respuesta inmune, anticuerpos humorales y clulas sensibilizadas, participan en la reaccin del receptor en contra de los antgenos del donador aunque la magnitud de su participacin relativa en cada caso difiere de acuerdo con distintos factores, siendo los dos ms importantes: el tipo de contacto entre los antgenos HLA del donador y el aparato inmune del receptor, y el estado de inmunizacin previa del receptor a los antgenos del donador. Por ejemplo, un alotrasplante de piel en un individuo no previamente sensibilizado a los antgenos HLA del donador se rechaza primariamente por la accin de linfocitos Tc, con escasa o nula participacin de anticuerpos; en cambio, un segundo trasplante de piel del mismo donador al mismo receptor se rechaza en forma de "injerto blanco", lo que significa que ni siquiera llegan a establecerse anastomosis vasculares entre el aloinjerto y el husped, debido a la violenta e inmediata accin de los anticuerpos humorales del receptor en contra de los antgenos HLA del donador. En aloinjertos realizados en humanos con fines teraputicos la situacin es habitualmente ms compleja, debido a que se usan diversos agentes inmunosupresores (ciclosporina A, esteroides, azatioprina, globulina antitimoctica, radiacin y otros ms) que cambian en distintos grados y formas (no todas bien conocidas) la actividad de los efectores de la respuesta inmune contra el aloinjerto. Naturalmente, las clulas sensibilizadas del receptor actan sobre los elementos portadores de los antgenos alognicos del donador a travs de los mecanismos inmunopatolgicos citotxicos descritos en prrafos anteriores, y lo mismo hacen los anticuerpos humorales dirigidos en contra de los mismos antgenos. La inmunopatologa del rechazo de los aloinjertos humanos se conoce mejor en el rin, ya que es el rgano en el que se tiene ms experiencia; por esta razn la descripcin que sigue se basa en estudios de aloinjertos renales, aunque a juzgar por lo que se sabe del rechazo de aloinjertos de otros rganos humanos slidos (corazn e hgado) los mismos principios generales son vlidos. Se distinguen tres tipos generales de eventos inmunolgicos y morfolgicos en el rechazo de aloinjertos renales: hiperagudo, agudo y crnico. Difieren fundamentalmente en la velocidad de su instalacin y en su histologa, ms que en su duracin; adems, no se excluyen mutuamente sino todo lo contrario, con frecuencia coinciden en la misma biopsia renal o aloinjerto extirpado. El rechazo hiperagudo es por fortuna un evento muy raro; la catstrofe se observa sobre todo en mujeres multparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en caso de incompatibilidad entre el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguneo. El fracaso del trasplante se hace evidente minutos despus de la perfusin vascular: el aloinjerto aparece tumefacto, hinchado, moteado y blando, desde luego sin pulsaciones. El proceso es irreversible y si el rgano se deja in situ varios das, cuando finalmente se extirpa muestra trombosis venosa generalizada y necrosis extensa del parnquima. El aspecto microscpico vara segn el momento de la evolucin en que se obtenga la muestra: en las etapas inciales hay hemorragia masiva y necrosis isqumica, o bien leucostasis intensa en capilares glomerulares e intertubulares, con tumefaccin y descamacin de clulas endoteliales y necrosis ocasional de clulas musculares lisas en la media de los vasos de mayor calibre; posteriormente se observa trombosis generalizada y necrosis tubular con extensos depsitos de fibrina. El rechazo hiperagudo es causado por anticuerpos presentes en la circulacin del receptor dirigidos en 51

El rechazo hiperagudo, mediado por anticuerpos preformados, es por fortuna un evento muy raro; la catstrofe se observa sobre todo en mujeres multparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en casos de incompatibilidad entre el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguneo.

contra de los antgenos del CPH del donador; al restablecerse quirrgicamente la circulacin en el aloinjerto, los mencionados anticuerpos se combinan con los antgenos del CPH presentes en las clulas endoteliales de los vasos renales, fijan C y daan a las clulas exponiendo la membrana basal subyacente y permitiendo la agregacin y degranulacin de las plaquetas, lo que activa el sistema de coagulacin, con el depstico local de fibrina y la formacin de trombos. El rechazo agudo generalmente se observa durante los primeros meses despus del tras plante, pero puede ocurrir desde unos cuantos das depus de la operacin. El episodio se caracteriza clnicamente por fiebre, leucocitosis, hipertensin arterial, proteinuria y disminucin progresiva del volumen urinario, acompaada de insuficiencia renal. Histolgicamente consta de dos componentes, vascular y celular, que participan en grado variable en distintos casos pero ambos siempre estn presentes. El componente El rechazo agudo de un injerto renal vascular es semejante al del rechazo hiperagudo pero generalmente se observa durante los mucho menos intenso; hay dao endotelial en arteriolas, primeros meses despus del trasplante, capilares glomerulares e intertubulares y vnulas, y como pero puede ocurrir desde unos cuantos consecuencia se observan arteriolitis y glomerulitis das despus de la operacin. El necrosante, con infiltracin por leucocitos episodio se caracteriza clnicamente polimorfonucleares y por fibrina, hemorragia intersticial y por fiebre, lecuocitosis, hipertensin trombosis. El componente celular es una nefritis tbuloarterial, proteinuria y disminucin intersticial de gravedad variable, desde reas focales de progresiva del volumen urinario, infiltracin perivascular por clulas mononucleares hasta acompaada de insuficiencia renal infiltracin intertubular masiva con obliteracin completa de la estructura tubular, de modo que el rin semeja un rgano linfoide. Las clulas son linfocitos pequeos y medianos, macrfagos, inmunoblastos, clulas plasmticas y otros elementos mononucleares. Estas clulas no estn confinadas al espacio intertubular sino que penetran la membrana basal de los tubos y desplazan a las clulas tubulares o se introducen en su citoplasma. Los glomrulos son poco afectados por la infiltracin celular. El componente vascular se explica igual que en el rechazo hiperagudo, o sea, anticuerpos circulantes en el receptor dirigidos en contra de los antgenos del CPH del donador, pero se desconoce la razn de la diferencia en intensidad de las lesiones y tamao de los vasos afectados. El componente celular es la expresin de la inmunidad celular en contra del aloinjerto, pero la aparente preferencia por los tubos, de las clulas linfoides sensibiliza das, es difcil de explicar. Clnicamente, el rechazo crnico se caracteriza por el deterioro lentamente progresivo de la funcin del aloinjerto, sin datos de rechazo agudo y generalmente a pesar de tratamiento inmunosupresor vigoroso. Actualmente es la forma ms comn de rechazo y sin embargo es la que menos se comprende. Histolgicamente Clnicamente, el rechazo crnico se se observan alteraciones en vasos, glomrulos y tbulos de caracteriza por el deterioro lentamente naturaleza muy distinta a las descritas en el rechazo agudo, progresivo de la funcin del aloinjerto, aunque si ocurre un episodio de este ltimo durante la sin datos de rechazo agudo y evolucin de un rechazo crnico, se observar una generalmente a pesar de tratamiento superposicin de lesiones. Los cambios vaculares inmunosupresor vigoroso. Actualmente obliterativos caractersticos del rechazo crnico se es la forma ms comn de rechazo y encuentran en el 50% de los aloinjertos que sobreviven ms sin embargo es la que menos se de tres meses: inicialmente son focales pero con el tiempo comprende. se generalizan, de modo que constituyen la causa principal del fracaso del aloinjerto en los que duran ms tiempo. Las lesiones ocurren en arterias interlobares principalmente, pero los vasos intrarrenales de todos los calibres pueden estar afectados: se trata de una hiperplasia fibroproliferativa del tejido conjuntivo 52

subntimo que produce obstruccin parcial o total de la luz, ruptura focal y prdida de la lmina elstica interna (que tambin puede mostrar reduplicacin en otros sitios), atrofia y fibrosis de la media y engrosamiento fibroso de la adventicia. Como consecuencia de esta vasculopata obstructiva, los tubos renales sufren atrofia isqumica, lo que resulta en aproximacin de los glomrulos entre s y aumento aparente del tejido conjuntivo intertubular. Los glomrulos muestran cambios atribuibles al rechazo crnico desde seis meses hasta varios aos despus del trasplante, pero slo se observan en el 30% de los casos: la lesin se denomina glomerulopata del trasplante y consiste en ligera atrofia de las asas capilares con lobulacin prominente, aumento en la matriz mesangial sin proliferacin celular y depsito de material semejante al de la membrana basal en la pared de los capilares. La patogena de estas alteraciones es desconocida.

Lecturas recomendadas
Janeway CA Jr, Travers P. Immunobiology. The immune system in health and disease. Current Biology Ltd/Garland Publishing Inc. Londres 1994 Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, 2a Edicin. WB Saunders Co. Londres 1994 Lydyard PM, Brostoff J (Editores). Autoimmune disease. Aetiopathogenesis, diagnosis and treatment. Blackwell Science. Londres 1994 Male D. Immunology. An illustrated Outline. 2a Edicin. Mosby. Londres 1995 Price CP, Newman DJ. Principles and practice of immunoassay. 2a Edicin. Londres 1996

Autoevaluacin previa
Respuestas en la pgina 51
1) Las reacciones alrgicas son mediadas primordialmente por anticuerpos de clase IgE: Falso Verdadero 2) Los leucotrienos son mediadores preformados de la anafilaxia que se almacenan en las clulas cebadas: Falso Falso 9) Cuando en el curso de una respuesta inmune predomina la participacin de las clulas TH1, los efectores celulares inflamatorios predominarn sobre la sntesis de anticuerpos: Falso Verdadero 10) La dermatitis por contacto constituye un ejemplo florido de reaccin anafilctica:

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Verdadero 3) El complejo de ataque a la membrana (CAM) del sistema de complemento est formado por C1,C4 y C2: Falso

Verdadero 11) En las hepatitis causadas por el virus B, el dao hepatocelular se atribuye ms a los mecanismos de respuesta inmune, que al efecto citoptico del virus: Falso

Verdadero Verdadero 4) La a-metildopa causa anemia hemoltica inmunolgica por alterar mecanismos centrales de la regulacin del sistema inmune: Falso Verdadero 5) La hemoglobinuria paroxstica nocturna es mediada por anticuerpos de tipo IgG: Falso Verdadero 6) El sndrome de Goodpasture es un ejemplo de enfermedad causada por la formacin in situ de complejos inmunes: Falso Verdadero 7) Las clulas asesinas naturales (NK) se originan de precursores de clulas T, y por tanto expresan el antgeno CD3 Falso Verdadero 8) El factor de necrosis tumoral (TNF) es producido por clulas B y es esencial para la sntesis de IgE 12) La asociacin de muchas enfermedades por autoinmunidad con ciertos antgenos del sistema HLA, indica que su etiologa es fundamentalmente infecciosa: Falso Verdadero 13) El sarcoma de Kaposi es una neoplasia de origen vascular que se observa con una frecuencia 100 veces mayor en pacientes con SIDA que en la poblacin general: Falso Verdadero 14) El hallazgo de un componente "M" en el suero de una mujer mayor de 50 aos, es sugestivo de adenocarcinoma de mama: Falso Verdadero 15) El rechazo hiperagudo de un injerto renal se debe a la activacin de linfocitos T citotxicos del receptor: Falso Verdadero

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Falso Verdadero

AUTOEVALUACIN POSTERIOR
Autoevalese en los conocimientos adquiridos Respuestas en la pgina 51 1. En las reacciones alrgicas, se liberan mediadores preformados contenidos en las clulas cebadas pero, adems, se forman otros nuevos a partir del cido: a. Ctrico b. Araquidnico c. Delta aminolevulnico d. Epsilon-aminocaproico e. Ninguno de los anteriores 2. La histamina tiene, entre otros efectos, el de producir: a. Vasodilatacin b. Broncoconstriccin c. Aumento de la permeabilidad capilar d. Todos los anteriores e. Ninguno de los anteriores 3. El edema angioneurtico hereditario se asocia a la deficiencia congnita de una de las protenas del sistema del complemento: a. C1 b. C3 c. Inhibidor de C1 d. Inactivador de C3 e. Ninguno de los anteriores 4. Las anemias hemolticas inmunolgicas inducidas por medicamentos, ocurren por: a. La reaccin de anticuerpos con el frmaco unido a los eritrocitos b. La reaccin de anticuerpos con complejos frmaco/protena unidos al eritrocito c. La alteracin de mecanismos centrales de regulacin inmunolgica

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d. Todas las anteriores e. Ninguna de las anteriores 5. La hemoglobinuria paroxstica nocturna, ocurre por: a. La presencia de anticuerpos de tipo IgM contra antgenos eritrocticos b. La deficiencia de la deshidrogenasa de la glucosa 6-fosfato (G-6-PD) c. La deficiencia de la cinasa del piruvato (PK) d. La deficiencia de los inhibidores del complemento (CD55, CD59 y HRF) e. Ninguna de las anteriores 6. En las glomerulonefritis por depsito de complejos inmunes circulantes, los antgenos involucrados pueden ser: a. Virales b. Bacterianos c. Parasitarios d. Autlogos e. Todas las anteriores 7. Es cierto sobre las clulas asesinas naturales (NK), que: a. Requieren un proceso de maduracin intratmica b. Expresan rearreglos de los genes del receptor de clulas T c. Expresan el antgeno CD2 d. Expresan el antgeno CD3 e. Expresan el antgeno CD 19 8. Se dice que las citocinas muestran pleiotropismo porque: a. Suelen actuar sobre distintas clulas u rganos blanco b. Su secrecin es autolimitada y de corta duracin c. Pueden tener diversos efectos sobre una misma clula blanco d. Sus efectos suelen ser redundantes e. Todas las anteriores 9. El mecanismo por el que se mantiene el balance entre las clulas TH1 y TH2, depende de su mutua inhibicin a travs de la secrecin de: a. IL-1 e IL-2 b. IL-3 e IL-4 c. IL-5 e IL-6 d. IFNg e IL-10 e. Ninguna de las anteriores 10. En una de las siguientes enfermedades virales, las lesiones tisulares son el resultado de la respuesta inmune, ms que del efecto citoptico directo del virus:

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a. Poliomielitis b. Herpes simple c. Rabia d. Hepatitis B e. Ninguna de las anteriores 11. La tiroiditis de Hashimoto es un enferme dad en la que el mecanismo inmunopatolgico primordialmente involucrado es: a . La anafilaxia b. La produccin y depsito de complejos in munes c. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo d. La activacin de linfocitos T citotxicos e. Ninguna de las anteriores 12. En la etiopatogenia de las enfermedades por autoinmunidad, adems de las alteraciones del sistema inmunolgico, se han involucrado factores: a. Genticos b. Infecciosos c. Hormonales d. Todas los anteriores e. Ninguna de las anteriores 13. A principios del ao de 1996, el nmero aproximado de casos de SIDA que se haban registrado en Mxico, ascenda a: a. 5,000 b. 10,000 c. 25,000 d. 50,000 e. No existe registro en Mxico 14. La capacidad de una prueba diagnstica de catalogar correctamente a un individuo sano como tal, independientemente de la prevalencia del padecimiento para cuya deteccin se realiza la prueba, se conoce como: a. Sensibilidad nosogrfica b. Especificidad nosogrfica c. Valor predictivo positivo d. Valor predictivo negativo e. Ninguna de las anteriores 15. La inmunoterapia de las enfermedades neoplsicas se fundamenta en: a. La inmunopotenciacin b. La inmunizacin activa contra antgenos neoplsicos c. La inmunizacin pasiva contra antgenos neoplsicos 57

d. La eliminacin de factores bloqueadores del plasma e. Todas las anteriores

RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIN
PREVIA
1. V 2. F 3. F 4. V 5. F 6. V 7. F 8. F 9. V 10. F 11. V 12. F 13. V 14. F 15. F

POSTERIOR
1. b 2. d 3. c 4. d 5. d 6. e 7. d 8. a 9. d 10. d 11. c 12. d 13. c 14. b 15. e

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