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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAU CENTRO DE CINCIAS DA SADE DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA E FARMACOLOGIA CURSO: BACHARELADO EM FARMCIA DISCIPLINA: FARMACOLOGIA BSICA

PROFESSOR: Dr. PAULO CAVALCANTI

Efeitos de agonistas alfa e beta adrenrgicos em Canis familiaris na presena e na ausncia de bloqueadores adrenrgicos

Daniel Henrique Bento de Oliveira (10S12059)

TERESINA-PI OUTUBRO, 2011

INTRODUO

O sistema nervoso simptico um regulador importante da atividade de rgos tais como corao e a vasculatura perifrica, especialmente nas respostas ao estresse. Os efeitos finais da estimulao simptica so mediados pela liberao, a partir dos terminais nervosos, de norepinefrina, que serve para ativar os adrenorreceptores nos locais ps-sinpticos. Alm disso, em resposta a uma variedade de estmulos tais como estresse, a medula supra-renal libera epinefrina, que transportada no sangue para os tecidos-alvo; em outras palavras, a epinefrina age como hormnio. (KATZUNG, 2010) O presente experimento teve como objetivo a anlise dos efeitos dos agonistas e antagonistas adrenrgicos em Canis familiaris nos seguintes parmetros: frequncia cardaca, presso arterial e dimetro dos vasos viscerais e vasos musculares, atravs de simulao computadorizada.

MATERIAIS E MTODOS

Atravs de um programa de computador, simulou-se a administrao de alguns frmacos agonistas e antagonistas adrenrgicos seguindo a seguinte ordem: Noradrenalina, Adrenalina, Isoprenalina, Efedrina, Alfa-bloqueador (com posterior ao da noradrenalina e adrenalina) e Propranolol (com posterior ao da isoprenalina, noradrenalina e adrenalina). Aps cada administrao, observaram-se alguns parmetros: frequncia cardaca, presso arterial e dimetro dos vasos viscerais e vasos musculares.

RESULTADOS

QUADRO 1.0: REGISTROS DA PRESSO ARTERIAL, FREQUNCIA CARDACA E DIMETRO DOS VASOS VISCERAIS E MUSCULARES OBTIDOS APS A ADMINISTRAO DE NORADRENALINA (20 mcg) EM Canis familiaris ATRAVS SIMULAO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2011. PARAMETROS/ PROCEDIMENTOS NORADRENALINA 1 Observao NORADRENALINA 2 Observao NIVEL BASAL FREQUNCIA CARDACA Taquicardia Bradicardia Normal VASOS VISCERAIS Vasoconstrio Vasoconstrio Normal VASOS MUSCULARES Vasoconstrio Vasoconstrio Normal PRESSO ARTERIAL Aumento Aumento Normal

Fonte: Laboratrio de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmcia, 2011.2.

QUADRO 2.0: REGISTROS DA PRESSO ARTERIAL, FREQUNCIA CARDACA E DIMETRO DOS VASOS VISCERAIS E MUSCULARES OBTIDOS APS A ADMINISTRAO DE ADRENALINA (20 mcg) EM Canis familiaris ATRAVS SIMULAO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2011. PARAMETROS/ PROCEDIMENTOS ADRENALINA 1 Observao ADRENALINA 2 Observao NIVEL BASAL FREQUNCIA CARDACA Taquicardia Taquicardia Normal VASOS VISCERAIS Vasoconstrio Normal Normal VASOS MUSCULARES Vasodilatao Vasodilatao Normal PRESSO ARTERIAL Aumento Diminuio Normal

Fonte: Laboratrio de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmcia, 2011.2.

QUADRO 3.0: REGISTROS DA PRESSO ARTERIAL, FREQUNCIA CARDACA E DIMETRO DOS VASOS VISCERAIS E MUSCULARES OBTIDOS APS A

ADMINISTRAO DE ISOPRENALINA (20 mcg) EM Canis familiaris ATRAVS SIMULAO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2011. PARAMETROS/ PROCEDIMENTOS ISOPRENALINA NIVEL BASAL FREQUNCIA CARDACA Taquicardia Normal VASOS VISCERAIS Normal Normal VASOS MUSCULARES Vasodilatao Normal PRESSO ARTERIAL Diminuio Normal

Fonte: Laboratrio de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmcia, 2011.2.

QUADRO 4.0: REGISTROS DA PRESSO ARTERIAL, FREQUNCIA CARDACA E DIMETRO DOS VASOS VISCERAIS E MUSCULARES OBTIDOS APS A ADMINISTRAO DE EFEDRINA (5mg) EM Canis familiaris ATRAVS SIMULAO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2011. PARAMETROS/ PROCEDIMENTOS EFEDRINA NIVEL BASAL FREQUNCIA CARDACA Taquicardia Normal VASOS VISCERIAS Vasoconstrio Normal VASOS MUSCULARES Vasodilatao Normal PRESSO ARTERIAL Aumento Normal

Fonte: Laboratrio de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmcia, 2011.2.

QUADRO 5.0: REGISTROS DA PRESSO ARTERIAL, FREQUNCIA CARDACA E DIMETRO DOS VASOS VISCERAIS E MUSCULARES OBTIDOS APS A ADMINISTRAO ADRENALINA (20 DE -BLOQUEADOR, EM Canis NORADRENALINA ATRAVS (20mcg) E

mcg)

familiaris

SIMULAO

COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2011.

PARAMETROS/ PROCEDIMENTOS -BLOQUEADOR NORADRENALINA ADRENALINA NIVEL BASAL

FREQUNCIA CARDACA Normal Taquicardia Taquicardia Normal

VASOS VISCERAIS Vasodilatao Vasodilatao Vasodilatao Normal

VASOS MUSCULARES Vasodilatao Vasodilatao Vasodilatao Normal

PRESSO ARTERIAL Diminuio Aumento Diminuio Normal

Fonte: Laboratrio de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmcia, 2011.2.

QUADRO 6.0: REGISTROS DA PRESSO ARTERIAL, FREQUNCIA CARDACA E DIMETRO DOS VASOS VISCERAIS E MUSCULARES OBTIDOS APS A ADMINISTRAO DE PROPRANOLOL (10 mcg), ISOPRENALINA (20 mcg) NORADRENALINA (20 mcg) E ADRENALINA (20 mcg) EM Canis familiaris ATRAVS SIMULAO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2011. PARAMETROS/ PROCEDIMENTOS PROPANOLOL ISOPRENALINA NORADRENALINA ADRENALINA NIVEL BASAL

FREQUNCIA CARDACA Bradicardia Bradicardia Bradicardia Bradicardia Normal

VASOS VISCERAIS Normal Normal Vasoconstrio Vasoconstrio Normal

VASOS MUSCULARES Vasoconstrio Vasoconstrio Vasoconstrio Vasoconstrio Normal

PRESSO ARTERIAL Normal Normal Aumento Aumento Normal

Fonte: Laboratrio de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmcia, 2011.2.

DISCUSSO

Segundo KATZUNG (2010), assim como os frmacos colinomimticos, os simpaticomimticos podem ser agrupados pelo modo de ao e pelo espectro de receptores que eles ativam. Alguns desses frmacos (p.ex., norepinefrina e epinefrina) agem de modo direto; isto , interagem diretamente com e ativam os adrenorreceptores. Outros agem indiretamente, suas aes so dependentes da liberao de catecolaminas endgenas. Esses agentes indiretamente podem ter um de dois mecanismos diferentes: (1) deslocamento das catecolaminas armazenadas a partir da terminao nervosa adrenrgica (p. ex., anfetamina e

tiramina), ou (2) inibio da receptao das catecolaminas j liberadas (p.ex., cocana e antidepressivos tricclicos). Alguns frmacos apresentam tanto ao direta e indireta. Ambos os tipos de simpaticomimticos, diretos e indiretos, causam finalmente ativao dos adrenorreceptores, levando a alguns ou todos os efeitos das catecolaminas endgenas. O tnus do msculo liso vascular regulado pelos adrenorreceptores; consequentemente, as catecolaminas so importantes no controle da resistncia vascular perifrica e da capacitncia venosa. Os receptores alfa aumentam a resistncia arterial, enquanto os receptores 2 promovem o relaxamento do msculo liso. H diferenas nos tipos de receptores dos vrios leitos vasculares. Os vasos da pele apresentam receptores predominantemente e se contraem em resposta epinefrina e norepinefrina, assim como os vasos esplncnicos. Os vasos do msculo esqueltico podem se contrair ou dilatar, dependendo de serem ativados os receptores ou . (KATZUNG, 2010). Ainda em KATZUNG (2010), os efeitos diretos sobre o corao so em grande parte determinados pelos receptores 1, embora os receptores 2 e, em menor extenso, os receptores tambm esto envolvidos, especialmente na insuficincia cardaca. A ativao do receptor beta resulta no aumento do influxo de clcio nas clulas cardacas. Isto tem tanto consequncias eltricas como mecnicas. A atividade marca-passo, tanto normal (nodo sinusal) como anormal (por exemplo, fibras de Purkinje), aumentada (efeito cronotrpico positivo). A velocidade de conduo do nodo atrioventricular aumentada, e o perodo refratrio reduzido. A contratilidade intrnseca ampliada (efeito inotrpico positivo), e o relaxamento acelerado. Como resultado, a resposta espasmdica do msculo cardaco isolado aumentada em tenso, mas abreviada em durao. No corao ntegro, a presso intraventricular eleva-se e cai mais rapidamente, e o tempo de ejeo reduzido. Esses feitos diretos so facilmente demonstrados na ausncia de reflexos evocados por alteraes na presso arterial, por exemplo, nas preparaes miocrdicas e em pacientes com bloqueio ganglionar. Na presena de atividade reflexa normal, os efeitos diretos na frequncia cardaca podem ser dominados por uma resposta reflexa s alteraes da presso arterial. A estimulao fisiolgica do corao pelas catecolaminas tende a aumentar o fluxo cardaco coronariano. Segundo BRUNTON (2006), a noradrenalina o principal mediador qumico liberado pelos nervos adrenrgicos ps-ganglionares, difere da epinefrina apenas a ausncia da substituio metil no grupo amino. um potente agonista dos receptores , enquanto exerce relativamente pouca ao sobre os receptores ; todavia, um pouco menos potente que

epinefrina sobre os receptores da maioria dos rgos. No corao a noradrenalina ativa os receptores 1 provocando inicialmente o aumento da frequncia e da fora de contrao cardaca, conforme explicado anteriormente. Nos vasos cutneos e esplncnicos ocorre vasoconstrio, porque os receptores adrenrgicos por eles expressos so do tipo e a noradrenalina ativa tais receptores promovendo a contrao muscular desses vasos. Nos vasos musculares a noradrenalina tem o mesmo efeito (vasoconstrio), pois apesar de a expresso de receptores 2 nesses vasos ser maior que a de receptores , essa substncia tem fraca atuao sobre receptores 2. A presso arterial aumenta por conta do aumento da resistncia perifrica total devido vasoconstrio vascular. Como se pode observar no QUADRO 1.0 a administrao de norepinefrina provocou taquicardia, vasoconstrio e aumento da presso arterial. Para BRUNTON (2006), ocorrem elevaes das presses sistlica e diastlica e, habitualmente, da presso do pulso. O dbito cardaco diminui ou permanece inalterado, e ocorre aumento da resistncia perifrica total. A atividade reflexa vagal compensatria diminui a frequncia cardaca, superando uma ao cardioaceleradora direta, com aumento do volume sistlico (QUADRO 1.0). Depois de algum tempo os parmetros analisados retornaram aos valores basais (QUADRO 1.0), pois a droga degradada pela MAO e pela COMT. A epinefrina (adrenalina) um vasoconstritor e estimulante cardaco muito potente. A elevao da presso arterial sistlica que ocorre aps a liberao ou administrao de epinefrina causada por suas aes inotrpica e cronotrpica positivas no corao (predominantemente pelos receptores 1) e pela vasoconstrio induzida em muitos leitos vasculares (receptores ). A epinefrina tambm ativa os receptores 2 de alguns vasos (p.ex., vasos sanguneos do musculo esqueltico), levando sua dilatao. Consequentemente, a resistncia perifrica total pode na verdade cair, explicando a queda da presso diastlica que algumas vezes observada com a injeo de epinefrina. (KATZUNG, 2010). No QUADRO 2.0 pode-se constatar que a adrenalina provocou aumento da presso arterial, vasoconstrio tanto visceral como muscular e tambm taquicardia. Num segundo momento o dimetro dos vasos viscerais voltou ao normal contribuindo, junto com a dilatao pronunciada dos vasos musculares, para a queda da presso arterial (QUADRO 2.0). A administrao de pequenas doses de adrenalina pode determinar a queda da presso arterial. O efeito depressor de pequenas doses e a resposta bifsica a doses mais elevadas so decorrentes da maior sensibilidade dos receptores 2 vasodilatadores adrenalina do que dos receptores

constritores (BRUNTON, 2006). Isso ocorre porque nos vasos sanguneos da musculatura esqueltica, a concentrao limiar para a ativao dos receptores 2 pela adrenalina menor que a dos receptores ; todavia quando ambos os tipos de receptores so ativados com altas concentraes de adrenalina, predomina a resposta aos receptores . Num terceiro momento, os efeitos cessaram e os parmetros voltaram ao normal (QUADRO 2.0) devido metabolizao pela MAO e COMT. De acordo com KATZUNG (2010), O isoproterenol (isoprenalina) um agonista muito potente do receptor e exerce pouco efeito nos receptores . O frmaco tem aes cronotrpicas e inotrpicas positivas; pelo fato de o isoproterenol ativar os receptores quase exclusivamente, ele um vasodilatador potente. Essas aes levam a um aumento acentuado do dbito cardaco, associado a uma queda da presso diastlica e da presso arterial media, e uma queda menor ou um ligeiro aumento da presso sistlica. De acordo com o QUADRO 3.0 a isoprenalina causou taquicardia, diminuio da presso arterial, vasoconstrio muscular, porm os vasos viscerais no sofreram nenhum efeito da isoprenalina. A efedrina um agonista tanto quanto -adrenrgicos. Alm disso, aumenta a liberao de norepinefrina dos neurnios simpticos. A efedrina no contm catecol e mostrase eficaz na administrao oral, estimula a frequncia e o dbito cardaco e aumenta de modo varivel resistncia perifrica, consequentemente elevando a presso arterial e sendo um potente estimulante do SNC. Aps administrao oral, os efeitos do frmaco podem persistir por vrias horas. (BRUNTON, 2006). Na administrao de efedrina observou que como no uma catecolamina, tem pequena ao estimulante nos receptores (vasos viscerais) e pequena ao e 2 (vasos musculares), no metabolizada pela COMT e nem pela MAO e no capturada pelos tecidos. No corao o receptor 1 pouco ativado ocorrendo uma pequena e duradoura hipertenso. Aps a remoo da efedrina cessaram seus efeitos e os resultados foram de acordo com a literatura. (QUADRO 4.0) Segundo KATZUNG (2010), como o tnus arteriolar e venoso determinado em grande parte pelos -receptores no musculo liso vascular, os frmacos antagonistas dos receptores causam a diminuio da resistncia vascular perifrica e da presso arterial. Esses frmacos podem prevenir os efeitos pressores de doses usuais dos -agonistas; na verdade, no caso dos agonistas tanto com efeitos -quanto 2 (p.ex., epinefrina), o antagonismo seletivo do -receptor pode converter uma resposta pressora em uma depressora. Os antagonistas dos receptores frequentemente causam hipotenso postural e taquicardia reflexa. A hipotenso postural devida a antagonismo do estimulo pelo sistema nervoso simptico dos receptores 1 no musculo liso; a contrao das veias um componente importante da capacidade normal

para manter a presso arterial em posio ereta. Como se observa no QUADRO 5.0 a efedrina no alterou a frequncia cardaca, mas provocou a constrio tanto dos vasos vsceras como dos musculares e tambm causou uma diminuio da presso arterial. Logo aps o uso do alfabloqueador, simulou-se a utilizao de noradrenalina, a qual levou ao aumento frequncia (efeito cronotrpico positivo) e da fora de contrao cardaca (efeito inotrpico positivo), uma vez que os receptores 1 no-bloqueados foram ativados; moderada vasodilatao dos vasos viscerais e musculares, pois ocorre a inibio da vasoconstrio que a noradrenalina provocaria ao ativar os receptores desses vasos (QUADRO 5.0). Alm do mais, a noradrenalina tem baixa ao nos receptores 2adrenrgicos o que tambm contribui para a vasodilatao observada nos vasos musculares. No que diz respeito presso arterial, apesar da vasodilatao, houve elevao, j que ocorreu aumento do debito cardaco devido ao aumento da frequncia cardaca. A posterior administrao de adrenalina provocou aumento da frequncia cardaca e vasodilatao visceral (QUADRO 5.0), efeitos que so explicados do mesmo modo que para a noradrenalina aps o uso do -bloqueador. Os vasos musculares se apresentaram bem mais dilatados, pois a adrenalina ao contrrio da noradrenalina potente estimulador dos receptores 2. A presso arterial caiu devido acentuada vasodilatao. Os antagonistas dos receptores exercem efeitos proeminentes sobre o corao. Os efeitos inotrpicos e cronotrpicos negativos so previsveis, se considerar o papel doa receptores adrenrgicos na regulao dessas funes. No sistema vascular, o bloqueio dos receptores ope-se vasodilatao mediada por 2. A princpio isso pode resultar em aumento da resistncia perifrica, devido a efeitos mediados por receptores no bloqueados, medida que o sistema nervoso simptico reage, em resposta presso sangunea baixa (KATZUNG, 2010). Dessa forma, o dimetro dos vasos viscerais continua normal aps o uso de propanolol, pois eles no expressam receptores para serem bloqueados. J os vasos musculares sofrem constrio, pois seus receptores 2 so bloqueados pelo propranolol, e a descarga simptica atua apenas nos seus receptores , ocorrendo a vasoconstrio. A presso arterial ficou normal, pois a bradicardia balanceada pelo aumento da resistncia perifrica (QUADRO 6.0). Seguidamente, simulou-se o uso de isoproterenol (isoprenalina) que um agonista beta no-seletivo, e observou-se que no houve modificao nos efeitos produzidos pelo propranolol, pois os receptores encontram-se bloqueados e o isoproterenol no consegue ativ-los e produzir efeito (QUADRO 6.0). Logo aps, simulou-se a

administrao de noradrenalina e continuou ocorrendo bradicardia, por conta de que a sua ao nos receptores 1 est bloqueada pelo propranolol; a vasoconstrio muscular e visceral diminuiu pela ao da noradrenalina nos receptores no bloqueados. A presso arterial aumenta devido ao aumento da resistncia vascular perifrica (QUADRO 6.0). Em seguida fez se uso de adrenalina e os efeitos verificados foram iguais ao do uso da noradrenalina (QUADRO 6.0). Vale destacar que apesar da adrenalina ser um agonista 2-adrenrgico (ao contrrio da noradrenalina), no ocorreu vasodilatao musculara por conta do bloqueio 2 do propranolol.

CONCLUSO

Diante do que foi exposto na referida prtica pode-se compreender mais os efeitos tanto dos agonistas e antagonistas adrenrgicos usados isoladamente ou em associao entre os mesmos como tambm a importncia dos seus efeitos na prtica clinica com relao ao uso de vrios medicamentos. essencial que o profissional farmacutico entenda e compreenda essas aes para que possa auxiliar no tratamento de vrias patologias.

REFERENCIAS

BRUNTON, L. L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacolgicas da Teraputica. 11 Ed. So Paulo: McGraw-Hill Interamericana, 2006.

KATZUNG, B. G. Farmacologia Bsica e Clnica. 10 Ed. So Paulo: McGraw Hill Interamericana, 2010.

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