Estres Ansiedad Depresion PDF

"Estrs, ansiedad, depresin". Una secuencia clnica progresiva.
"Estrs, ansiedad, depresin"

Una secuencia clnica progresiva.
El espectro ansioso-depresivo constituye una realidad

clnica cotidiana. El estrs, que acompaa a la vida de los seres humanos, como un precio constante de su existencia, puede ser elaborado y respondido a travs de respuestas adaptativas variadas. Pero cuando su intensidad sobrepasa los lmites de tolerancia deviene en distrs y las consecuencias sobre la salud fsica y mental pueden configurar alteraciones de diferente intensidad. La cascada de eventos clnicos que incluyen la ansiedad y la depresin son manifestaciones patolgicas frecuentemente presentes como consecuencia del estrs intolerable. La infinita variedad de personalidades hace que la capacidad para soportar el estrs dentro de lmites saludables o, por el contrario, ser rebasada por el mismo dependa de la vulnerabilidad individual. Dicha cualidad es funcin de una compleja estructura madurativa que se forja desde tempranas pocas de la vida incorporando factores biolgicos y psicolgicos en una ecuacin singular para cada individuo. Como contrapartida vital de la vulnerabilidad existe una capacidad de resistencia y adaptacin que ha dado en definirse como resiliencia. Gracias a ella se desarrollan comportamientos adecuados para enfrentar situaciones adversas otorgando un particular potencial a los seres humanos para saber y poder sobre s mismos. El estudio de estas funciones constituye un nuevo captulo para comprender el origen, la fisiopatologa y orientar la teraputica del espectro ansioso-depresivo a la luz del interjuego vulnerabilidad/resiliencia. Gador S.A., tiene el privilegio de presentar esta serie monogrfica indita, producida por autores latinoamericanos a quienes agradecemos su contribucin intelectual. Esta informacin enriquece la evolucin histrica del abordaje cientfico en estas emblemticas expresiones del
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Nota: El presente trabajo ha sido optimizado para explorador MIE 4.0 o superior.
comportamiento humano. SUMARIO Vulnerabilidad al estrs, ansiedad y depresin : Introduccin Juan Carlos Stagnaro Vulnerabilidad gentica y adquirida al estrs Alteraciones de receptores cerebrales del hipocampo Andrea Lpez Mato Vulnerabilidad y Resiliencia La personalidad como target farmacolgico Carlos A. Soria
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Vulnerabilidad al estrs, ansiedad y depresin : Introduccin Juan Carlos Stagnaro

Mdico psiquiatra (UBA) Subdirector de Carrera de Mdico Especialista en Psiquiatra, Fac. de Medicina (UBA) JTP del Depto. de Salud Mental y del Instituto de Historia de la Medicina, Fac. de Medicina (UBA)
Durante los ltimos aos, numerosos investigadores, han

sealado que a pesar de ciertas diferencias en sus manifestaciones clnicas, la depresin y la ansiedad presentan lazos estrechos. Autores como Donald Klein, Eric Hollander y David Stein, entre muchos otros, han explorado la coexistencia y/ o la aparicin sucesiva de ambos fenmenos clnicos y hoy se formula la hiptesis de la operatividad del concepto de espectro ansioso-depresivo, como generadora de debates y de interesantes aperturas para la investigacin. Estas lneas de desarrollo cientfico vienen a abonar un terreno fertilizado por conocidos trabajos de la clnica clsica, recordemos a Kraepelin por no remontarnos hasta la misma escuela de Cos en la antigua Grecia, y por aportes como los que desde el psicoanlisis, hicieron autores como Bolwby, con sus estudios acerca de la ansiedad de separacin, o desde la psicologa como Eysenck, quien aisl la predisposicin en ciertas personalidades a la manifestacin de sntomas ansiosos y depresivos. Un mayor inters se le imprimi a estas investigaciones al comprobarse que el complejo campo de la ansiedad/depresin, por su epidemiologa y por su clnica, constituye un problema que desborda la psiquiatra y ocupa un amplio espacio de la consulta en medicina general. La literatura de la especialidad, acerca de este tema, muestra, en los ltimos aos, un inters creciente por acuar conceptos y obtener resultados en la investigacin emprica a nivel del estudio de los mecanismos fisiopatolgicos que permitan sustentar las diferencias y caractersticas clnicas y orientar
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racionalmente la teraputica. Entre los conceptos operadores que despiertan gran inters se encuentra el de vulnerabilidad al estrs como condicin para la aparicin de fenmenos ansiosos y depresivos. Hemos dicho, recientemente, que: "El trmino vulnerabilidad ha sustitudo al de ditesis en la literatura psiquitrica reciente y ha sido aplicado a las condiciones de aparicin del sndrome depresivo, del sndrome esquizofrnico o del alcoholismo. De la misma manera, que se lo haba hecho en otras patologas, se ha considerado til utilizar el trmino vulnerablilidad en relacin con la ansiedad o angustia. La vulnerabilidad se refiere explcitamente a una predisposicin a nivel gentico, ambiental y fenotpico. Pero se puede ir ms all en el anlisis de este concepto y pensarla no como defecto sino como potencia. En otros trminos, la vulnerabilidad puede ser definida como una disposicin innata expresada en funcin de lo adquirido -en diversos momentos de la vida, an en los muy tempranos- a un determinado desarrollo fenotpico; es decir, una capacidad, y no un destino irremediable e irreversible. Esta perspectiva para entender la vulnerabilidad le otorga al concepto una fructfera utilidad, ya que permite articular los datos provenientes del patrimonio gentico de un individuo con los determinantes ambientales, ya fueran estos precoces durante la etapa del desarrollo- o ms tardos. El termino "vulnerabilidad", as entendido, significa, entonces, que una persona tiene una aptitud fenotpica para desarrollar conductas especficas en ciertas condiciones. Se despeja as el riesgo de caer en determinismos rgidos y se puede analizar cada caso en sus aspectos etiopatognicos, pronsticos y terapeticos combinando factores en una ecuacin dinmica y plstica a la vez". Diversos colegas en nuestro medio venimos desarrollando una lnea de investigacin que va abonando elementos en esa direccin. En el sustrato biolgico de los trastornos de ansiedad y depresin, se observa en forma creciente en la literatura que se le adjudica un protagonismo relevante a los cambios neurobiolgicos expresados por la hiperactividad del eje Hipotlamico Hipofisario Adrenal, vinculado a un incremento del CRF, ante eventos estresantes que tienen una mayor influencia
cuando mayor sea la sensibilidad del sujeto a los mismos, o en otras palabras, cuanto mayor vulnerabilidad presente como resultado de la combinacin de sus series complementarias (tanto genticas como adquiridas en sus experiencias emocionales tempranas). La existencia, entonces, de recursos farmacolgicos factibles de combinar con abordajes psicoteraputicos en una estrategia articulada y modulada delicadamente, en adaptacin a cada caso, no hace sino incrementar el inters por estas lneas de trabajo. En este Simposio vamos a escuchar nuevos aportes de distinguidos colegas que apuntan a ampliar nuestra perspectiva acerca de los conceptos de estrs, vulnerabilidad, ansiedad y depresin.
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FIGURAS

Vulnerabilidad gentica y adquirida al estrs

Alteraciones de receptores cerebrales del hipocampo
Andrea Lpez Mato

Mdica Psiquiatra Profesora de Psiconeuroinmunoendocrinologa ( UBA y Univ. Barcel). Vicedirectora del Master de Neuropsicofarmacologa, Univ. Barcel. Directora del Instituto de Psiquiatra Biolgica Integral (IPBI).
Qu entendemos por estrs? Por qu nos interesa hablar de vulnerabilidad al estrs? Cmo repercuten las modificaciones de los corticoesteroides causadas por el estrs? Entonces, el estrs actuara en el neurodesarrollo? Cul es la respuesta biolgica al estrs? Cules son los componentes cerebrales de respuesta al estrs? Es el hipocampo la estructura ms vulnerable al estrs? Qu es la corteza hipocampal CA3? Cmo se produce la atrofia neuronal? El procesamiento ambiental de estmulos cambiara las respuestas funcionales? Cmo deberamos pensar la alteracin del eje adrenal en el estrs? Por qu es importante saber cmo actan los receptores hipocampales? Que sucede en la depresin, y como se asocia con el estrs? Qu sucede en la depresin sobre los distintos niveles del eje cortico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-adrenal? Hay diferencia entre lo que sucede en el estrs crnico y en el estrs postraumtico? Existen recursos teraputicos para las modificaciones del eje adrenal en el estrs y la depresin? Qu pasa con el tratamiento antidepresivo? La respuesta al estrs es una respuesta psiconeuroinmunoendocrinolgica? Cmo responden al estrs los otros sistemas hormonales? Conclusin Bibliografa General
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Qu entendemos por estrs?

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El primer concepto de estrs fue formulado por Cannon, quien, en 1929, lo defini como una reaccin de lucha o huida ante situaciones amenazantes, postulando que su biologa dependa de la estimulacin del sistema simptico-adrenal. Selye, aos ms tarde, plante que la respuesta al estrs no era especfica y propuso hablar de un sndrome general de adaptacin, agregando aos despus, en 1974, dos conceptos diferentes a tener en cuenta: el de estrs, para designar al sistema de respuesta normal con el cual convivimos (conductas de afrontamiento o coping), versus el de distrs como el sistema de respuesta disfuncional, anormal o patolgica (conductas de confrontamiento). Mason, en 1968, hizo un aporte muy interesante al decir que el estresor debe ser indito, y que para que el mismo produzca una respuesta debe haber sido previamente evaluado cognitivamente por el individuo. Es decir que no influye tanto el estresor en s mismo, sino la evaluacin cognitivo-simblica que se realice de esa situacin de amenaza (esto se hace comparando situaciones peligrosas personales o culturales anteriormente vividas). Bohus en 1994, recopil todo lo anterior diciendo que en el estrs influyen de manera determinante, por un lado, las caractersticas y la duracin del estmulo, y por otro, las estrategias de afrontamiento segn los sistemas biolgicos que tenga el individuo amenazado. Decimos entonces, segn Cannon, que el estrs es una homeostasis fisiolgica o normal, en cambio el distrs es la adaptacin patolgica. Quiere decir que se debera hablar de distrs, cuando vulgarmente hablamos de estrs. Por una cuestin de hbito, nos vamos a referir de aqu en adelante mencionado la palabra estrs cuando en realidad hablemos de distrs. Como se mencion anteriormente, Cannon fue el pionero en el estudio de las respuestas primarias al estrs cuando describi la huida o la lucha ante una situacin amenazante. Actualmente, existen nuevos aportes provenientes de la teora cognitiva que plantean fundamentalmente cuatro modalidades de respuestas primarias ante el estrs: 1) de lucha o fight; 2) de huida o flight; 3) de desmayo o faint y 4) de parlisis o freeze. Sin embargo, si recorremos la historia, ya Krestchmer haba descripto conductas de congelamiento o parlisis en los peces en su maravilloso libro "Histeria, Reflejo o Instinto", o sea que podemos homologar hoy
las respuestas al estrs con lo que son las respuestas innatas programadas genticamente. Otros autores ms recientes como Kleist, y en nuestro mbito Monchablon, refieren tres modos vivenciales innatos de reaccionar frente al estrs: el epilptico, el histrico y la catatnico. Desde nuestra forma de ver se corresponderan el epilptico con el tipo de respuesta fight-flight, el histrico con la faint y el catatnico con la freeze. Por qu nos interesa hablar de vulnerabilidad al estrs?
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Es cada vez ms evidente, y se encuentra publicado en numerosos trabajos, que las experiencias traumticas tempranas, as como tambin el abuso en la edad infantil, pueden ser factores predisponentes para desarrollar estrs o depresin. Otros estudios muestran tambin que se incrementa el riesgo de desarrollar trastorno de estrs post-traumtico (PTSD), en respuesta a estresores en la vida adulta. Sigmund Freud fue el primero en describir en sus geniales series complementarias el fenotipo, como el primer punto sobre el cual influan las experiencias traumticas infantiles, reales o fantaseadas, para determinar la predisposicin, terreno bsico donde actuaran las otras series. Hoy Nemeroff, integra estos conceptos y nos muestra una explicacin biolgica o psiconeuroendcrina de las tradicionales series complementarias freudianas (Fig.1). En la Figura 1 se describe la presencia de una vulnerabilidad gentica, donde actan las experiencias tempranas, formando un desarrollo y un fenotipo vulnerable, que se caracteriza, principalmente, por una produccin de Factor liberador de corticotrofina (CRH) aumentada. Es sobre este fenotipo que actan los conflictos del diario vivir y el estrs. Este fenotipo es el que va a producir a posteriori, cambios biolgicos en la activacin del eje adrenal y del sistema nervioso autnomo, as como tambin cambios conductuales del tipo de depresin o ansiedad. Completando el concepto de Nemeroff (ver Fig. 2), el fenotipo vulnerable no slo se representa por una hiperactividad del eje adrenal, del sistema noradrenrgico y de liberacin de CRH, sino que existe tambin una afeccin en la neurognesis de las neuronas hipocampales y neurotoxicidad del hipocampo -tema que iremos desarrollando a continuacin. Esta serie de cambios biolgicos presentes desde el estrs temprano, producen una vulnerabilidad aumentada a los eventos vitales estresantes en el
futuro. Es decir que el fenotipo resultante, determinar distintos modos de procesar y responder al estrs del cotidiano vivir. Cmo repercuten las modificaciones de los corticoesteroides causadas por el estrs?
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Es importante recordar que los glucocorticoides (Gc.), cuya secrecin es excesiva en la depresin y en el estrs, tienen acciones y repercusiones en todo el organismo. Pero haremos solamente referencia al rol fisiolgico que cumplen sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), ya que son las acciones ms importantes al tratar el tema que nos ocupa. Entre ellas podemos mencionar acciones directas o indirectas como ser: Mantienen metabolismo de la glucosa Regulan flujo sanguneo. Regulan equilibrio hidroelectroltico. Regulan factores de crecimiento neuronales. Regulan las podas sinpticas. Poseen acciones sobre ciertos patrones conductuales (apata y depresin) y ciertas funciones neurofisiolgicas (reduccin de umbrales sensoriales). Estos corticoesteroides cuando llegan al cerebro, por va plasmtica, actan sobre receptores hipocampales especficos (los cuales sern mencionados especficamente ms adelante), estando sus acciones supeditadas tanto por las concentraciones de los mismos como por la expresin de sus receptores en los rganos diana. De esta forma, podemos decir que en concentraciones fisiolgicas estas hormonas estimulan la cognicin, actuando sobre las arborizaciones dendrticas y sobre las neuronas entorrinales. Pero ante el incremento de sus concentraciones (como por ejemplo en la depresin, el sindrome de Cushing, el estrs crnico), o ante el descenso de las mismas (enfermedad de Addison, estrs post traumtico), actan deteriorando la cognicin, ya que alteran y detienen el crecimiento y trofismo neuronal. Podr llamar la atencin el referirse al crecimiento neuronal dado que, como todos aprendimos, la neurona era la nica clula
incapaz de reproducirse. Sin embargo, hoy sabemos que hay neuronas que nacen en estado pre-mittico, y que posteriormente existe una neurognesis, demostrada hasta ahora en el bulbo olfatorio, corteza entorrinal y cerebelo. Entonces, el estrs actuara en el neurodesarrollo?
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Indudablemente. Comprender este concepto es clave para entender los aspectos neuroplsticos, ya que como dijimos, muchas regiones del SNC continan su neurodesarrollo en la vida postnatal. A esto se suman los procesos de permanente gliognesis cerebral. Por lo tanto, neuronas y neurogla son estructuras necesarias e interdependientes, ya que la neurogla es la que produce factores inmunitarios y de crecimiento indispensables para la supervivencia neuronal. Las experiencias vitales, de esta forma influyen en el modelado de ambos componentes estructurales del sistema nervioso. En este modelado de las estructuras nerviosas producido por las experiencias vitales podemos mencionar, como ejemplo, a las anormalidades en los receptores a las benzodiacepinas, como consecuencia de estrs temprano. Por supuesto, estos factores modelan tambin los aspectos psicodinmicos o cognitivos de los distintos rasgos de personalidad. Recordemos que estos receptores anormales tambin pueden ser alterados por la dependencia a drogas o la abstinencia alcohlica, y/o las mismas benzodiacepinas. Con todo lo mencionado hasta aqu, queremos dejar claro que las experiencias del mundo externo modifican molculas y circuitos biolgicos, que se encuentran determinados genticamente. En otras palabras, los genes no conforman un sistema esttico, rgido e inmodificable. Huda Akil describe maravillosamente esto en su trabajo "Molculas y vas de emocin", mencionando la interrelacin gentica/ medio ambiente, como imprescindible para el desarrollo. Dos dcadas atrs, Marta Nachon, ya haca referencia a estos procesos al mencionar que "el medio ambiente es un adaptador evolutivo". Cul es la respuesta biolgica al estrs?
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En la Figura 3 se muestra la repercusin del estrs en los distintos sistemas biolgicos, con su consecuente correlato conductual. En dicha expresin conductual se incluyen diferentes
modelos de respuesta antes mencionados como fight, flightfreeze y faint, mediadas por el sistema locomotor (asta anterior medular), con previa activacin del sistema piramidal y del ncleo estriado. Se puede observar cmo, por ejemplo, la expresin facial est mediada por acciones de los pares craneales (trigmino, facial). La expresin autonmica, caracterizada por incontinencia urinaria o fecal, se procesa a travs del sistema parasimptico vagal (previa activacin del ncleo dorsal del vago y del hipotlamo medial). En tanto que, sntomas como la sudoracin, la taquicardia, la hipertensin arterial, la midriasis y/o la piloereccin son mediados por el sistema simptico (previa activacin del hipotlamo lateral). La respuesta hormonal de afrontamiento y de adaptacin al estrs, es desencadenada fundamentalmente por el CRH y la vasopresina (previa activacin del ncleo paraventricular hipotalmico). Por otra parte, el locus coeruleus, el ncleo de la estra terminalis y los ncleos bulbo-protuberanciales son los mediadores de esta respuesta, al ser activados por aferencias o inputs hipocampoamigdalinos. Recordemos que ambos ncleos dienceflicos pertenecen al sistema lmbico, forman parte de las estructuras cerebrales ms primitivas y ms tempranas en mielinizarse y tienen por funcin preservar y percibir lo vital y lo propioceptivo. La amgdala es la principal rea de procesamiento de las sensaciones extraas, ya que es activada por toda situacin interpretada como no familiar de acuerdo al contexto vivencial de especie y persona. Tiene permanente interrelacin con el hipocampo que es la estructura central en el procesamiento de la memoria afectiva y de las respuestas hormonales por regulacin directa del hipotlamo. As, cualquier estmulo externo es percibido por las cortezas sensoriales o sensitivas y por varias vas llega a los ncleos talmicos donde los inputs son filtrados y priorizados antes de activar los circuitos amigdalinos. Las sensaciones viscerales pueden saltear el filtro talmico. Interviene tambin en este proceso la corteza rbito-frontal y el gyrus cinguli, que tiene capacidad de frenar respuestas instintivas. Recordemos que forman parte del sistema paralmbico con funcin jerarquizadora, preventiva y valorativa. La amgdala es entonces la "vedette" de la respuesta a situaciones aversivas, actuando el hipocampo como apuntador permanente. La escenografa es hemisfrica y siempre variable dependiendo del contexto auto y alopsquico que vive el individuo en ese preciso momento.
Cules son los componentes cerebrales de respuesta al estrs?

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Describiremos en forma detallada los distintos componentes de este sistema de respuesta al estrs. Comenzaremos por el efector o mediador principal que es el eje hipotlamo hipfiso adrenal y luego nos dedicaremos a explicar cmo este eje est influenciado en sus respuestas por el sistema lmbico (amgdalohipocmpico) y por circuitos corticales, que procesan y filtran los inputs que llegan del mundo externo. Al posicionarnos en la amgdala, recordemos que las aferencias que sta recibe se encuentran mediadas, no slo por la noradrenalina, sino que tambin participan una serie de mediadores psiconeuroendcrinos, donde incorporamos dinorfinas, proopiomelanocortina (precursor de la CRH), pptido vasoactivo intestinal (VIP), sustancia P, colecistoquinina (CCK), dopamina, serotonina, neurotensinas, adrenalina, neuropptido Y, etc. Vemos cmo estos pptidos que estamos acostumbrados a vincular con otros sistemas, tambin median conductas de miedo o emocin. En las eferencias o outputs de la amgdala hacia varias regiones dienceflicas y a ncleos superiores, tambin participan mediadores psiconeuroendcrinos como la CRH, neurotensinas, somatostatina, galanina y sustancia P. Se desprende entonces que el sistema es ms complejo de lo que creamos. Es el hipocampo la estructura ms vulnerable al estrs?
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Mencionamos anteriormente, la ntima relacin entre la amgdala y el hipocampo en el procesamiento del estrs. Esta ltima estructura es el rea nerviosa ms rica en receptores a esteroides, quienes intervienen en los procesos de memoria temporaria y de reconocimiento, que all se desarrollan. Ya dijimos que tanto en el estrs como en la depresin, existen disbalances en las concentraciones esteroideas que pueden inducir procesos de atrofia neuronal. Esto genera inhabilidad para discriminar la informacin relevante de la irrelevante. Este hecho queda representado cuando durante el estrs, cognitivamente se dificulta el mantener la atencin selectiva. Qu es la corteza hipocampal CA3?
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La corteza CA3 es el rea del hipocampo que responde fundamentalmente a los Gc. (la corteza CA1 responde a esteroides sexuales), por la presencia de receptores especficos a estas hormonas. Esto explicara tambin su vulnerabilidad al incremento de Gc. durante el estrs y la depresin. Cmo se produce la atrofia neuronal?
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El exceso de Gc. provoca un aumento en la liberacin de aminocidos excitatorios, con el consecuente influjo de calcio. Esto sumado a mecanismos de falta de inhibicin serotoninrgica y gabargica es lo que conduce a la neurotoxicidad, que se traduce en atrofia neuronal. Adems en el estrs y la depresin, se produce una disminucin de los factores de crecimiento neuronales, sobre todo la familia del nerve growth factor (NGF). Es importante consignar que todas estas anormalidades pueden ser restituidas con tratamiento antidepresivo, tema que se desarrollar al final de este artculo. El procesamiento ambiental de estmulos cambiara las respuestas funcionales?
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Los factores ambientales, actuando sobre el individuo como estresores o amortiguadores, requerirn en primera instancia un procesamiento individual cognitivo y simblico, que se producir a nivel lmbico-cortical. Esto determina una percepcin inmediata del estrs, mediada por sistemas de canales inicos (glutamato excitatorio, gaba inhibitorio), como todo lo que es inmediato en el cerebro. Si el estrs pasa esta barrera por haberse perpetuado en el tiempo o por poseer importante intensidad, entonces se pasa a una segunda etapa, donde las respuestas son de corto plazo, neuroqumicas, mediadas por neurotransmisores. Solamente se pasa esta barrera, otra vez por la magnitud, la intensidad o la cronicidad del stresor, se llevan a cabo respuestas de largo plazo neurohormonales, que estn mediadas por CRH, opioides, oxitocina, y/o vasopresina. Todo lo explicado en cada uno de sus escalones, determinar las respuestas funcionales que determinan conductas, emociones y cogniciones. Recordemos adems como se muestra en la Figura 4, que todo
el circuito tiene a su vez subsitemas de retroalimentacin. De esta forma, cada vez que se realice una conducta ante un estresor, todos los cambios efectuados van ser utilizados para la evaluacin cognitiva y simblica de un nuevo estresor. Por eso decimos que la vivencia y familiaridad es aprendida. Cmo deberamos pensar la alteracin del eje adrenal en el estrs?
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Sabemos entonces que el gran mediador del estrs y de la depresin es el CRH. Repasemos algunas de sus funciones: Efecto anorexgeno Ansiognico Disminucin de la produccin de cido clorhdrico y del vaciamiento gstrico Disminucin de la conducta sexual Disminucin de la reproduccin Aumento de la agresin Alteracin de la actividad locomotora Disminucin del tiempo de sueo Aumento de la utilizacin de catecolaminas Provoca inmunosupresin y aumento de interleukinas 1 (IL-1), 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (FNT). Pensemos ahora que muchas de ellas son la expresin que sintomticamente, o mejor dicho clnicamente encontramos tanto en la depresin, en la ansiedad y en el estrs de nuestros pacientes. El sistema del CRH se encuentra estrechamente implicado con otro importante sistema neuronal noradrenrgico, el del locus coeruleus (LC), quien se expresa a travs del sistema nervioso simptico. As, los estmulos estresantes provocarn liberacin de noradrenalina (NA) por parte del LC. Los Gc. son quienes mantienen este sistema controlado, inhibiendo la liberacin y
reduciendo la respuesta postsinptica a la NA. En la depresin y en el estrs crnico se pierde esta capacidad modulatoria. Sera muy simplista plantearse al eje adrenal como un CRH que produce hormona adenocorticotrfica (ACTH) y sta a su vez produce cortisol al actuar sobre la glndula adrenal. Se sabe que en la secrecin del CRH, se involucran estructuras y neuronas suprahipotalmicas y diferentes mediadores psiconeuroinmunoendocrinolgicos, cuya suma algebraica influir sobre tal secrecin, ya sea sta adecuada o no. Actualmente tenemos que incorporar nuevos conceptos sobre el rol de la vasopresina como hormona del estrs, con accin ms importante aun que el CRH. El factor natriurtico atrial (FNA) es segregado por la aurcula derecha del corazn, y acta modulando la funcin neuroendcrina adrenal. El FNA ejerce un control regulatorio del eje, como factor anti-CRH (mostrando otras acciones ansiolticas y antidepresivas en modelos experimentales). Se observ que en enfermos panicosos se expresan menores concentraciones plasmticas de FNA. As estamos encontrando una base cientfica al conocimiento emprico de que el paciente con prolapso de la vlvula mitral tiene ms tendencia a desarrollar ataques de pnico. Teniendo presente que el eje adrenal presenta una modulacin hipocampal (sitio donde los Gc. tambin ejercen mecanismos de feedback), desde hace ya algunos aos nombramos al eje haciendo referencia a este hecho, como eje Lmbico-HipotlamoHipofiso-Adrenal (LHHA). Actualmente, integrando los aspectos psicodinmicos, debemos referirnos a estos sistemas de procesamiento superiores y denominarlo eje Cortico-LmbicoHipotlamo-Hipofiso-Adrenal (CLHHA). Esto indica que no es solamente un sistema de respuesta al estrs, sino que es un sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional. Por qu es importante saber cmo actan los receptores hipocampales?
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Hemos visto hasta aqu, que existen receptores hipocampales con participacin en los procesos cognitivos, que adems son vulnerables a las variaciones de corticoesteroides presentes en el estrs y la depresin. Describiremos a continuacin los mecanismos intrnsecos involucrados en la interaccin entre
estos receptores y las hormonas esteroideas. Podemos ver en la Figura 5 que los esteroides actan sobre receptores de membrana y/o nucleares, modulando as la expresin gentica, por accin directa sobre los factores transcripcionales del ncleo celular, modificando la conduccin inica de la membrana celular. En la Figura 6 se muestra como los Gc. pueden actuar sobre dos tipos de receptores a nivel del hipocampo. Estos son el receptor tipo 1, que mal llambamos "a mineralocorticoides" o McR y el receptor tipo 2 que mal llambamos "a glucocorticoides" o GcR, dado que ambos tienen capacidad de actuar inhibiendo el eje al ser estimulados por cortisol, pero responden a diferentes concentraciones del mismo. De esta forma el tipo 1 tiene ms afinidad por cortisol, quiere decir que con las concentraciones fisiolgicas, an con las variaciones diarias, se activa este receptor actuando como freno suprahipotalmico del eje. El tipo 2 tiene menor afinidad, o sea que precisa mayor concentracin cortisol para activarse. Hoy sabemos que el estrs significativo activa a este ltimo tipo de receptores. Ambos tipos de receptores son codificados por genes diferentes, expresndose juntos tanto en el hipocampo como en la corteza prefrontal y manteniendo una permanente interaccin. Con esto queremos dejar en claro que cada uno tiene funcin propia y de ninguna manera debemos conceptualizarlo como que los McR son una versin light de los GcR. Podemos resumir diciendo que, el McR es el de afrontamiento y el GcR es el de confrontamiento. Que sucede en la depresin, y como se asocia con el estrs?
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Sabemos que en condiciones basales, el cortisol circulante ocupa el 90% de los McR y el 50% de los GcR. En las variaciones circadianas, se observa que por la maana y ante un estrs normal y transitorio, hay mayor ocupacin de los GcR y entonces se produce una inhibicin ms marcada del eje. Tanto en el caso de la depresin como en el estrs, existe una situacin paradjica, donde existiendo una hipercortisolemia, existen concentraciones altas de CRH y ACTH. Este fenmeno explica la falla funcional de estos receptores, que se hallan imposibilitados de realizar un feedback negativo fisiolgico sobre el cortisol.
Qu sucede en la depresin sobre los distintos niveles del eje cortico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-adrenal?

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Si recorremos los hallazgos sobre la disfuncin del eje adrenal en la depresin, debemos recordar que inicialmente fue descripto el DST no supresor, con valores ms significativos en depresiones psicticas y suicidas. Luego se demostr el CRH aumentado en lquido cfalo raqudeo en depresiones suicidas por hipersecrecin del CRH central, y una menor densidad de receptores a CRH en corteza frontal de pacientes suicidas. Este CRH hipersecretado es funcionante en la depresin, y con mtodos de imgenes muy sofisticados muestran que en los pacientes depresivos hay un aumento de la hipfisis anterior y de la misma glndula adrenal. (Fig. 8) Hay diferencia entre lo que sucede en el estrs crnico y en el estrs postraumtico?
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Lo antes descripto es lo que sucede en la depresin o en el estrs crnico. Es distinto lo que sucede en el estrs post traumtico donde las alteraciones se asemejan a las del estrs agudo. Por eso, nosotros decimos que el estrs post traumtico es un estrs agudo que cognitiva y biolgicamente se vive en forma crnica pero se sigue manifestando como estrs agudo. La depresin, contrariamente, sera biolgicamente un estrs crnico. Halbreich, demuestra en pacientes con estrs post traumtico, ex combatientes, la ausencia de hipercortisolemia y la normal supresin al DST, lo cual es una diferencia sustancial con lo descripto en la depresin. Yehuda puso en evidencia receptores a Gc disminuidos en linfocitos de pacientes depresivos y aumentados en pacientes con estrs post traumtico, demostrando una vez ms las diferencia entre el PTSD y la depresin. Estos datos coinciden con lo que sucede con el cortisol, donde en la depresin se muestra elevado y en el PTSD disminudo. Por lo cual el concepto es que se da una hiposensibilidad al feedback de Gc. en la depresin y una hipersensibilidad al feedback Gc en PTSD. (Fig. 7) Existen recursos teraputicos para las modificaciones del
eje adrenal en el estrs y la depresin?

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Recordemos que el estrs aumenta los Gc. sin ejercerse el freno hipocampal normal de las clulas de la CA3. Al fallar la inhibicin gabargica, aumenta la neurotoxicidad por aminocidos excitatorios y se produce la atrofia dendrital. Cmo se puede frenar este fenmeno? Hay varios modos posibles: 1) bloqueando la sntesis de Gc., lo cual es sumamente peligroso, ya que se impiden acciones perifricas vitales; 2) bloqueando la liberacin de aminocidos excitatorios con antagonistas del NMDA; 3) aumentando la conduccin gabargica con benzodiacepinas (entre ellas el alprazolam, que produce adems, disminucin de CRH); 4) con antidepresivos tipo tianeptina que en forma directa disminuye la serotonina, inhibiendo la inhibicin gabargica y 5) con otras molculas antidepresivas administradas en un lapso de varios meses (ya que actan normalizando el nivel de neurotransmisores y aumentando la secrecin de factores de crecimiento neuronales y gliales). Qu pasa con el tratamiento antidepresivo?
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Hoy hemos cambiado radicalmente nuestro concepto sobre la accin de los antidepresivos yendo mucho ms all de su accin sinptica. Revisemos sucintamente su mecanismo de accin. En un primer momento aumentan el contenido sinptico de monoaminas (hallndose en el mercado molculas de accin selectiva, dual o mltiple sobre distintos neurotransmisores) y los factores de crecimiento. Pero en un segundo momento, independientemente de su mecanismo de accin monoamnico, normalizan la sensibilidad de GcR por modificacin directamente del RNA mensajero. Qu quiere decir esto? Que en el curso de las primeras semanas, la eleccin del antidepresivo es importante de acuerdo a si quiero buscar ansiolsis o desinhibicin segn la va bioqumica sobre la cual acta el antidepresivo (en lneas generales la noradrenrgia induce euforia, la dopaminrgia provoca desinhibicin y la serotoninrgia control de los impulsos y ansiolsis). A los tres meses todos los antidepresivos normalizan los receptores hipocampales y su accin definitiva sobre la normalizacin de los parmetros biolgicos centrales alterados en la depresin es similar. Con los conocimientos actuales, sabemos que la accin sinptica de estas molculas es slo el primer paso. Luego,
transinpticamente, en la segunda neurona actan sobre segundos mensajeros (adenilciclasa), tercero mensajeros, fosfoquinasas, aumento de factores transcripcionales (como las protenas CREBS), y factores de crecimiento neuronal. Podemos concluir diciendo que los antidepresivos adems de actuar sobre la sintomatologa depresiva, protegen al cerebro en su delicada homeostasis como rgano procesador de eventos internos y externos. La respuesta al estrs es una respuesta psiconeuroinmunoendocrinolgica?
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S, y para eso volvemos a recordar a Cannon quien dijo que si bien la respuesta fisiolgica al estrs es predominantemente hormonal, da lugar a una serie de ajustes a corto o a largo plazo del sistema vascular, inmunitario, y somatosensorial que le permite al individuo adaptarse o no a estmulos internos o externos. Debemos destacar que ya en esa poca se haca hincapi en el rol del sistema inmunolgico, el cual mediante las interleukinas acta como modulador de numerosos procesos neuroendcrinos. Cmo responden al estrs los otros sistemas hormonales?
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Se desarroll hasta aqu el rol del eje CLHHA, dado que es el objetivo de esta publicacin. Pero no debemos olvidar que adems existe una ntima relacin con el resto de los ejes neuroendcrinos tanto en el procesamiento como en la respuesta, ante un estmulo estresor. Por lo cual el aumento del CRH del estrs o de la depresin, produce un incremento de la somatostatina (o paninhibina), repercutiendo as en la va gonadal, tiroidea y somatotrfica. Estos dos ltimos ejes tambin proporcionan factores neurotrficos. Conclusin
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Para concluir, mencionaremos la frase de una paciente quien en su motivo de consulta afirmaba: "Lo mo es tan grave que no es
estrs" (que sera el mecanismo de adaptacin fisiolgica), "...lo mo es tan grave que es cuatro", [sic] (este es el distrs o el mecanismo patolgico). Recordemos por ltimo, que el estrs es necesario para la vida, y que ya Selye, nuestro referente en este tema, haba acuado su frase:"Si usted no tiene estrs est muerto". Bibliografa General
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FIGURAS

Vulnerabilidad y Resiliencia
La personalidad como target farmacolgico
Carlos A. Soria
Mdico psicoanalista y Especialista en Psiquiatra y Farmacologa. Profesor Autorizado de Clnica Psiquitrica, Fac. de Medicina, Univ. Catlica de Crdoba. Presidente del Colegio Argentino de Neuropsicofarmacologa
Sean mis primeras palabras de agradecimiento a los colegas de

la Asociacin Argentina de Psiquiatras (AAP) y a Laboratorios Gador por darme la posibilidad de participar en este Simposio. En mi presentacin retomar lo planteado por la Dra. Lpez Mato para ir un poco ms atrs y centrarme, literalmente, en el origen de los sistemas sobre los cuales estamos discutiendo. Les propongo remontarnos, desde un punto de vista cientfico hasta los tiempos de nuestra antigua madre. En efecto, hasta donde sabemos, la vida empez en el mar hace unos cuatro mil millones de aos. Comenz en un mar primitivo, una verdadera sopa de elementos orgnicos que, por accin de la radiacin solar o del rayo, disponan de energa para irse combinando, hasta que apareci una "moleculita" que tena una capacidad que no posean las anteriores: la de autoduplicarse, esto es, la de generar rplicas idnticas de s misma. Siguiendo una ley de la materia viva esta molcula se agrup en formas ms complejas. La "celulita" primitiva o la primera molcula en el mar, estaban en un estado de perfecto equilibrio. Por qu de perfecto equilibrio? Por que podan tomar lo que necesitaban y excretar lo que les sobrara. Ese estado de perfecto equilibrio consigo mismo y con el entorno sera, quizs, la mejor metfora de lo que podramos llamar el Paraso. Pero cuando, siguiendo una regla de la materia viva, esta se agrupa en formas cada vez ms complejas, la clula que queda en el centro ya no tiene acceso directo al mar, necesita generar un sistema de bomba y caeras que la libere de lo que le sobra y le traiga lo que le falta. Dicho sistema sera como un primer esbozo de aparato cardiovascular. Pero antes de esto necesit generar un sistema de "seales internas" que le indique qu le sobra y qu le falta. Ese sistema de seales internas es probablemente el antecedente evolutivo, primordial,
http://www.gador.com.ar/iyd/simp_vuln/csoria.htm (1 de 14)13/11/2007 03:25:02 p.m.
del sistema nervioso. All en la noche de los tiempos hace unos cuatro mil millones de aos tena un sentido: preservar el equilibrio interior. Hoy 4.000 millones de aos despus sigue teniendo la misma misin. Evolucionamos a travs de una espiral adaptativa y llegamos a los primates con los que compartimos el 98,3% de los genes. Esa mdica diferencia est en el ngulo rbito-frontal; lo que nos hace orgullosamente humanos es esa masa de neuronas que empuja el hueso y lo rectifica. Esto nos permite, entre otras cosas, futurizar. Nuestro cercano pariente vive en un gozoso presente. No tiene bienes de rentas, no paga aportes jubilatorios. Lo que vendr no le inquieta. Esta historia ha quedado almacenada en nosotros, en lo que Mac Lean describi como "cerebro interno", un primer cerebro, el complejo reptiliano con todo lo instintivo que, tamizado por el segundo -como sede de la afectividad y la memoria- llegaba al tercero, el exclusivamente humano, el neocortex que permite futurizar e imaginar (Fig.1). A partir de qu? A partir de restos de memoria, afectivamente cargados, es que puede concebir situaciones no vividas. Esto ya lo expresaba, a fines del siglo XVIII, Ernest Haeckel con su ley de la recapitulacin. qu deca: "Se repite en la ontogenia la filogenia de la especie". Qu sealaba con esto? Que en la formacin de un nuevo ser se recapitulaba la historia de todos los seres pertenecientes a esa especie. Que en el nacimiento de un perro, por ejemplo, se recapitula la historia de todos los perros que en el mundo han sido. Decamos que la vida empez en una clula primitiva. Y la vida individual empez el da en que "pap puso una semillita en mam". A partir de esa clula primitiva nos multiplicamos hacia una forma pluricelular y vivimos en nuestro mar primitivo en donde estbamos en perfecto equilibrio con nosotros mismos y con el entorno. Transcurrimos plcidamente nuestra vida acutica. Pero, como nada de lo bueno dura mucho, lleg el infausto da en el que fuimos expulsados a un mundo gaseoso. La vida comienza, desde all, a ser en blanco y negro. Habr una impronta primaria que estar dada por la angustia de separacin, pero tambin por la inundacin de carboxihemoglobina que va a dejar una muesca biolgica desde el inicio. Y habr una segunda cuestin: la complejidad evolutiva de nuestro sistema nervioso central que hace que nazcamos pavorosamente desvalidos. Nueve meses no alcanzan para formarnos adecuadamente y necesitamos auxilio exterior. Cmo nos vaya a ir, depender de la mano que nos reciba; que esa mano disponga o no de las funciones maternopaternas. Estos primeros aos de vida sern cruciales para lo que vendr despus. Vamos a quedar de por vida en una permanente bsqueda de re-unin. Nos reuniremos en sociedades de fomento, partidos polticos, asociaciones psiquitricas e incluso matrimonios. Mas nunca recuperaremos
el paraso perdido. Sabemos, tambin, que el nacimiento de un nio se da mucho antes, cuando en la mente de una mujer o de un varn anida el deseo del hijo y que, de alguna manera, el deseo saludable, es el de una mam con una buena femineidad que lo pueda mirar al padre y el de un pap capaz de interponerse entre la madre y el hijo. Tenemos a nuestro nio recin nacido. Hagamos hablar en l al instinto. Desde la mucosa digestiva surge una seal, que viaja como informacin y llega al cerebro, rompe el equilibrio, produce dolor. El no sabe llamar "hambre" a esta sensacin, pero en su cerebro primitivo tiene almacenada una frase que dice que "el que no llora no mama". Comienza a llorar, empieza a comer, graba memoria en su segundo cerebro, graba el sabor de mam, la tibieza de mam, el calor de mam y pone en marcha a todos los sistemas integradores que la naturaleza puso a su disposicin: el sistema nervioso, el endcrino y el inmunolgico. El desequilibrio, percibido como dolor o displacer, promueve la accin con un nico sentido, el mismo de siempre: preservar el equilibrio interior, restauracin que es coloreada por una sensacin de placer, de bienestar (Fig.2). Si mam llega en tiempo y forma las cosas van muy bien, pero si el nio empieza a padecer porque mam no llega... piensen ustedes que, cuando decimos: "Seor mo y Dios mo hgase tu voluntad" no hacemos ms que repetir lo que sentimos en la cuna. Vivir una infancia dichosa o miserable depende de los dioses que rodean nuestra cuna, de la primera mano. Si la mano no llega en tiempo y forma, una serie de reacciones emocionales irn surcando nuestra cabecita: inquietud, ansiedad, temor, angustia, miedo, pnico, y si esto se repite, incluso, desconexin. Todo esto lo podemos reproducir en el laboratorio mediante el fenmeno kindling en experiencias animales fcilmente equiparables a las humanas(Fig.3). Adems, desde una clula primitiva pluripotencial tenemos que fabricar los cien mil millones de neuronas con las que nacemos y debemos hacerlo "al galope", en nueve meses, lo que equivale a formar 250.000 por minuto. Doscientos cincuenta mil por minuto que no slo se forman si no que tienen que viajar hasta ocupar su posicin definitiva para cumplir con su funcin: tramitar informacin; informacin que viene circulando por las neuronas a travs de un lenguaje binario, electroqumico. Un cerebro normal tiene, al momento del nacimiento, 100 mil millones de neuronas, 10 a la onceava potencia, un diez seguido de once ceros; que, a partir de all, comienzan a vincularse con las vecinas, 10 a la decimoquinta potencia, un
diez seguido de quince ceros. De qu depende ese proceso? Del grado de estimulacin que reciba el tejido nervioso desde el entorno. Y qu importancia tiene? Para intentar responderlo tomemos un lote de gatos de los mismos padres, los separamos hasta los dos meses y medio de sus progenitores y a su vez los dividimos en dos grupos, a un grupo lo deprivamos sensorialmente, al otro lo estimulamos ricamente. Si tienen que competir por la comida, los miembros del grupo de gatos deprivados pasarn hambre y si tienen que competir por las hembras tambin "pasarn hambre". Esto ocurre en forma idntica en los seres humanos: a la hora de nacer somos todos ms o menos iguales, hacia los dos aos, ya hay pcaros y hay tontos, hay ganadores y perdedores. Y con este bagaje habremos de negociar nuestra existencia. Habr quien tenga un alfabeto completo (un patrn de respuestas a los estmulos variado y combinable) y quien tenga un nmero de letras limitado (respuestas escasas, rgidas y estereotipadas). Podemos explicar el funcionamiento global de nuestro sistema nervioso por la teora de conjuntos, un conjunto es una serie de elementos que guardan entre s relaciones y estas relaciones son puestas-en-forma, o in-forma por informacin que circula por sistemas de complejidad creciente. A dnde vamos con esto? Nacemos con 100.000 millones de neuronas, con 10 a la 15 sinapsis, que se irn estructurando por niveles de relacin jerrquica. Lo que llamamos psiquis o espritu humano es informacin circulante por niveles de complejidad creciente. Con este bagaje algunos aparecen en el mundo con mayor resiliencia, es decir, con mayor capacidad de soportar determinadas situaciones y otros con mucha mayor vulnerabilidad. As las cosas, a partir de ah vamos a constituir eso que llamamos personalidad. La persona era la mscara que usaban los actores en el mundo griego de la Antiguedad para representar a un personaje que, a travs de distintas situaciones, mudaba pero era siempre el mismo. Esta idea de la permanencia de una individualidad a travs del tiempo constituye el esbozo del concepto de personalidad. Con ello el concepto de personalidad qued ligado al concepto de inmutabilidad temporal. Se deca que alguien era crnicamente deprimido o crnicamente ansioso. Se asimil la idea de cronicidad a la de patologa del carcter. Estbamos impregnados de una concepcin dualista de la enfermedad, pensbamos a nuestros enfermos en trminos de polaridades: biolgica o psicolgica, endgena o psicgena. Sumado a esto la impronta del pensamiento psicoanaltico que
remarcaba un aspecto trascendente pero no nico del problema y, finalmente, la dificultad para distinguir entre el modo de ser habitual del paciente y estados depresivos o ansiosos de rango menor, confluy a que aquellos crnicos de toda la vida asumieran su problema como un rasgo propio de su identidad y por lo tanto muy poco pasible de modificacin. Si pedan ayuda mdica, quedaban frecuentemente entrampados en tratamientos de largo plazo y de muy baja operatividad. Todo empieza a cambiar cuando, a comienzos de los 70, Hagop Akiskal, estudi en su Laboratorio de Sueo a un grupo de estos depresivos crnicos y comprueb que, algunos de ellos, presentaban una latencia REM acortada, un marcador de rasgo tpico de la depresin mayor. Pero adems no lo presentaban slo estos depresivos crnicos, lo presentaban tambin sus familiares de primer grado y observ que esto cambiaba con la mejora clnica y que esta normalmente se lograba si se les administraba una quimioterapia vigorosa, usando antidepresivos en dosis y en tiempos adecuados, pero en dosis muchos ms altas que las habitualmente usadas en la depresin mayor. Estos "depresivos leves" que aparentemente presentaban una clnica de rango menor, de baja intensidad y que la traan desde siempre, se conducan desde el punto de vista de la respuesta farmacolgica como verdaderos pacientes resistentes, cuadruplicbamos la dosis para tener respuesta. El Trastorno Distmico descripto por Akiskal resultaba un cuadro singular en el que "Los sntomas son ms que los signos" y el padecimiento subjetivo supera ampliamente a lo que podemos objetivar. La mente de estos pacientes apareca poblada por patrones irracionales de ideas pesimistas y signada por anticipaciones negativas. Lo crucial no era el estado depresivo sino su manera de verse a s mismos y a su lugar en el mundo. Era el tipo de paciente que dira: "Tomo un taxi y viajo parado". Era el tipo de paciente que dira: "Pongo un circo y me crecen los enanos". Era el grupo de pacientes que Schneider llam "aristcratas del sufrimiento" o, como me refiri la esposa de uno de ellos: "Doctor, mi marido toma clases de afliccin". Estos verdaderos sibaritas del sufrimiento se sentan as desde la concepcin. Entendimos entonces que no tenamos en tratamiento a una enfermedad sino a un modo de ser, a una verdadera existencia distmica, caracterizada por el perenne sufrimiento y por su incapacidad para el placer. Cuando comenzamos a tratarlos, observamos que no tratbamos sntomas sino que tratbamos una manera de estar en el mundo, que haba primero cambios en lo interpersonal, luego en la insercin social y que estos
pobres de toda pobreza, empezaban a volverse creativos, activos, mucho ms dinamizados. Nos oblig a repensar lo que llamamos temperamento, un concepto ms ligado a lo gentico y que, a estos sujetos, los dispona permanentemente a la tristeza, sobre la cual edificaban un carcter, casi siempre armado de dependencia, rigidez defensiva y muy baja tolerancia a la frustracin, confluyendo en personalidades distmicas (Fig.4). Comprobamos que todo cambiaba cuando insuflbamos ms voltaje biolgico en la lnea. Qu supuso esto? Todo un viento de esperanza para estos crnicos de toda la vida, de modo que retomamos algunas viejas ideas. Ya Lpez Ibor planteaba que "las neurosis son en cierto sentido enfermedades del nimo" y hablaba de timosis, y postulaba "una alteracin del fondo endotmico-vital que es la infraestructura de la neurosis". Simplemente empezbamos a encontrar el sustrato biolgico de algunas observaciones fenomnicas hechas en su tiempo. Rescatamos la idea de Einheitpsychosis, es decir, la de las teoras unicistas de las enfermedades mentales, volvimos a pensar que quizs haba un elemento de base comn que tuviera distintas formas de expresin. Si, con un criterio didctico, describimos al ser humano como la resultante de un equilibrio gentico, neurobioqumico, psicolgico y social; modificaciones en algunos de estos niveles, particularmente, en este caso, el neurobiolgico, se traducirn en las restantes esferas De alguna manera pudimos, leyndola desde nuestro nivel neurobiolgico, plantear a la personalidad como la biologa en accin dentro de un contexto social. Asumir a la biologa como social nos permiti aceptar tambin, sobre todo en estudios comparados, la relacin entre rango social y estatus endcrino este es un fenmeno clsico en los estudios en monos-. El mono que tiene el control de la manada tiene una cantidad de elementos que lo protegen mucho ms contra cualquier situacin de estrs. La estabilidad y el mayor control sobre las circunstancias le da al animal que tiene ese rol, una posicin mucho menos vulnerable que al resto, ya que, de algn modo, viven en la incertidumbre debido a que hay otro que decide ms all de ellos. A su vez el mono jefe se estresa mucho si lo cambian de rol o amenazan su rango social.
A partir de esto pudimos repensar lo que ya planteaba Hipcrates cuando deca: "Si la tristeza y el miedo perseveran por mucho tiempo, indican una afeccin melanclica". Qu sealaba Hipcrates con ese aforismo? Que la tristeza, en tanto elemento de la serie depresiva, y el miedo, en trminos de la serie de ansiedad, podan concurrir desde la misma base y mezclarse de mltiples maneras. Empezamos a revisar los elementos mixtos. Vimos que el Trastorno por ansiedad generalizada (TAG) y el Trastorno depresivo mayor, podan manifestarse por muchos aos en formas mixtas y subsindrmicas; y que estos pacientes vulnerables sometidos al estrs, podan dirigirse hacia las formas de ansiedad crnica o hacia las formas de depresin mayor (Fig.5). Si estudiamos la vertiente ansiosa de esta ecuacin, el TAG, desde el mbito gentico, veremos que hay transmisin familiar, que aparece mucho ms en familiares de primer grado, especialmente en hermanos y es claramente visible que el gen transportador de serotonina est all involucrado. Marcando radioactivamente la distribucin de receptores en el hemisferio cerebral izquierdo, se ha comprobado que en los pacientes con TAG, aparecen ms homogneamente distribudos que en controles sanos. Esto es crucial: necesitamos cierta heterogeneidad para responder a situaciones novedosas. La heterogeneidad de respuesta, la responsividad, es el elemento adaptativo clave frente a las circunstancias cambiantes del ambiente. Estos sujetos responden de modo homogneo, como si se movieran con respuestas literalmente estereotipadas. Desde la neurofisiologa observamos que, en reposo, estos pacientes no son distintos de las personas normales. No vara la conductancia cutnea, la respiracin, la tensin arterial, la variabilidad del ndice cardaco; pero, en condiciones de estrs, por esa falta de reactividad, por esa falta de plasticidad que "viene de fbrica", por su responsividad homognea, no responden adecuadamente, es decir, que presentan una menor flexibilidad autonmica. Frente al estrs presentan respuestas ms dbiles y tardan mucho ms tiempo en recuperarse. El control vagal cardaco es mucho ms lento y esta lenta recuperacin tiene una traduccin psquica: hace perdurar la conciencia del estrs en forma de un sentimiento estable de preocupacin. Dicho de otro modo,
presentan una menor responsividad fundada biolgicamente o por lo menos asentada en una funcin parasimptica disminuida (Fig.6). Estimulado por el estrs, el sistema simptico no tiene el freno necesario y perpeta la respuesta de ansiedad. Los especialistas intentamos, entonces, incidir teraputicamente sobre las vas simpticas. Pero comprobamos que los ansiolticos, no satisfacian nuestras espectativas. Por el contrario s lo hacan los betabloqueantes, los tricclicos, los IMAOS y la clonidina. Utilizamos especialmente los tricclicos pero, por sus dificultades de administracin en el largo plazo, fueron reemplazados por drogas ms modernas, sobre todo vinculadas a la serotonina. Entonces se ampli nuestra comprensin de algunos mecanismos al observar que, segn la dosis, podamos incidir sobre distintas vas y ser eficientes en una gran cantidad de cuadros. Pasamos de drogas de hallazgo a drogas de diseo y de stas a drogas transnosolgicas, comprobando que una disfuncin en la base serotoninrgica poda verse en la clnica merced a los niveles de asociacin del cerebro con rostros tan distintos como trastornos fbicos, afectivos, psicticos, del control de los impulsos, etc. De manera que la difusin de una disfuncin puede surgir en la clnica de modos muy diversos y todos ellos pueden ser manejables con un control de las vas serotoninrgicas o, para decirlo mejor, con una modulacin de las mismas De modo que, desde el nivel fsico-qumico, molecular, podemos reparar Reparar qu? Reparar equilibrios perdidos, lo cual supone entender la enfermedad mental como la disrregulacin cuantitativa de mecanismos homeostticos cerebrales. Disrregulacin en tanto alteracin de cantidades, de mecanismos de equilibrio, por eso entramos a trabajar en el largo plazo. Qu mecanismos pudimos identificar claramente desde lo molecular?: aquellos que involucran a la noradrenalina, la serotonina, el GABA, la colecistoquinina. Poco despus encontramos dos benzodiacepinas con una actividad extraordinariamente diferente: clonazepam y alprazolam. Clonazepam porque acta sobre la serotonina, sobre la glicina y sobre la noradrenalina. Alprazolam por su posibilidad de actuar sobre receptores beta-adrenrgicos, sobre las vas noradrenrgicas, sobre el receptor 5-HT1A serotoninrgico. Son
benzodiacepinas que van ms all del GABA (Fig.7). Recientemente, tambin, mostraron efectividad en el manejo y en la modulacin de la ansiedad crnica molculas duales con actividad sobre la serotonina y la noradrenalina como la venlafaxina que, en dosis ms altas, puede involucrar en su accin a la dopamina (Fig.8). Por aos, nuestro inters estuvo centrado en lo que ocurra en milisegundos, o en los primeros minutos de actividad farmacolgica. Progresivamente, nuestro inters fue migrando del neutransmisor al complejo receptor-neurotransmisor, de all a segundos y terceros mensajeros, a factores de transcripcin temprana, tarda y, finalmente, a factores neurotrficos. Hoy sabemos que un tratamiento antidepresivo o antiansioso, planteado en el tiempo, lleva a modificaciones anatmicas secuenciales que se van a expresar aos despus en un cambio claro de lo que hasta ac hemos llamado vulnerabilidad. Vulnerabilidad que va a involucrar a enzimas clave. Todo lo que va hacia arriba en la funcin del cerebro est manejado por el glutamato y todo lo que va hacia abajo est manejado por el GABA. Un sustancial cambio en la modulacin gentica de la enzima glutmico-decarboxilasa invierte la situacin: convierte excitacin en inhibicin y viceversa. Otro punto vital es cuando un neurotransmisor, la noradrenalina, se transforma en una hormona: la adrenalina; la mdica divisin de un carbonohidrgeno-3 (un grupo metilo) une a dos grandes sistemas de integracin: nervioso y endcrino. Otro paso nodal es la modificacin de la expresividad gentica de la tirosinahidroxilasa el factor limitante de la cadena serotoninrgica. Esto que hoy hacemos costosamente en el largo tiempo, es probable que a partir de la psiquiatra postgenmica podamos realizarlo, y esto no es ficcin, por medio de virus programados que puedan a retocar el RNA mensajero de estas enzimas que manejan, en buena parte, todo el sistema de la ansiedad y la depresin. Finalmente: Qu estamos planteando? En realidad, nada nuevo. Ya los alquimistas decan "Sicut sicuris sic inferius" ("As en lo grande como en lo pequeo"). Nosotros estamos logrando transformar desde el nivel molecular, elementos que se van a traducir en la personalidad, en el hacer conductual y social de un sujeto. El concepto de vulnerabilidad tiene un par complementario que es el concepto de resiliencia. La resiliencia alude a la capacidad de superar la adversidad y salir fortalecido de ella. Quizs nuestras prximas reuniones puedan girar en torno a este tema
Por qu determinados sujetos tienen, como dicen los norteamericanos, la capacidad de rebotar y recuperarse? Eso tiene tambin un fundamento psicolgico, evolutivo y biolgico. Estos sujetos aplican lo que plante Mao Tse Tung con su metfora de la "tctica del bamb": pueden doblarse para volver con ms fuerza. No salen devastados sino fortalecidos de la situacin de conflicto o, como deca Nietszche, utilizan la "tctica del arroyo", retroceden para pegar el salto. Esto supone la puesta en juego de todos los mecanismos de plasticidad yoica cuanto de recursos y disponibilidad biolgica estn disponibles y eso es lo que llamamos resiliencia. Ante todos estos conceptos, y para terminar, quisiera recordar una frase de Eric Kandel nuestro reciente Premio Nobel quien deca que: "Cuando los historiadores estudien la segunda mitad del siglo XX, probablemente reconocern que buena parte de los conocimientos ms interesantes de la cultura moderna y de los discernimientos ms profundos sobre la mente no habrn sido el resultado de la filosofa, de la literatura o de las artes plsticas, ni tampoco del psicoanlisis o la psicologa, disciplinas que tradicionalmente estn relacionadas con la cultura y la mente, sino de la biologa" Una vez ms podemos, frente a nuestros pacientes, hacer elogio de la imposibilidad, anonadarnos en la incapacidad de actuar, ahogarnos en un nihilismo teraputico. Tambin podemos, un poco hipomanacos, sobreestimar nuestros recursos e identificarnos con el frmaco diciendo: "Prescrbanme no los voy a defraudar". Ni tanto ni tan poco. Sabemos que: "Nadie se adapta completamente porque nadie conoce todos los cdigos de todos los grupos que integra. En eso tiene ventaja el psicpata que es inadaptable" Aquellos que hacen de la imposibilidad de adaptarse plsticamente modos de vida y padecer tienen, al menos en estos momentos, mejores posibilidades de comprensin y de tratamiento. Bibliografa General Akiskal HS et al. (1980) Characterological Depressions. Clinical and sleep EEG findings separating "subafective dysthimias" from "character-spectrum disorders". Archives Gen Psychiatry; 37: 777-783. Akiskal HS (1982) Factors associated with incomplete recovery in primary depressive disorders. J Clin Psychol; 43: 266-271.
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"Estrs, ansiedad, depresin". Una secuencia clnica progresiva.

"Estrs, ansiedad, depresin"

El espectro ansioso-depresivo constituye una realidad

"Estrs, ansiedad, depresin". Una secuencia clnica progresiva.

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"Estrs, ansiedad, depresin"

Vulnerabilidad al estrs, ansiedad y depresin : Introduccin Juan Carlos Stagnaro

Durante los ltimos aos, numerosos investigadores, han

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Vulnerabilidad gentica y adquirida al estrs

Andrea Lpez Mato

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Qu entendemos por estrs?

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Cules son los componentes cerebrales de respuesta al estrs?

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Qu sucede en la depresin sobre los distintos niveles del eje cortico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-adrenal?

"Estrs, ansiedad, depresin". Una secuencia clnica progresiva.

eje adrenal en el estrs y la depresin?

http://www.gador.com.ar/iyd/simp_vuln/lmato.htm (13 de 25)13/11/2007 03:25:00 p.m.

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