Les -lactames synthses et ractivits

Introduction : Depuis l'avnement de la pnicilline, les antibiotiques de -lactame ont t le sujet de beaucoup de discussion et d'enqute, dans les secteurs publics scientifiques aussi bien que Les antibiotiques de -lactame ont occup un rle central dans le combat contre les bactries pathognes et la hausse suivante de la qualit de vie pour la population mondiale dans son ensemble. Cependant, l'utilisation tendue des antibiotiques communs de -lactame comme la pnicillines et la cphalosporines a eu dans la mdecine comme consquence une augmentation de nombre de tensions rsistantes des bactries par le gne de mutation et de transfert de -lactamase . Il est bien connu que la rsistance bactrienne aux antibiotiques de -lactame refoule de l'expression d'un -lactamase qui catalyse le dcollet hydrolytique du lien d'amide de substrat. des -Lactamases peuvent tre classifis dans quatre classesdiffrentes(A-d) selon la structure. Les -lactamases de la classe A, du C, et du D qui sont des enzymes de srine , le rsidu de srineagissant en tant que nucleophile dans laraction d'hydrolyse. Classe A des -lactamases sont galement connus en tant que penicillinases cause de la facilit avec laquelle ils peuvent hydrolyser des pnicillines,et des -lactamases de la classe C en tant que cephalosporinases en vertu de leur activit accrue contre descphalosporines. Des quatre structurelsclassesde cette enzyme, mtalliques--lactamases (laclasse B) contiennent le zinc et autre cations bivalents comme cofacteurs. Deux stratgies thrapeutiques principales ont t adoptes pour contrecarrer la rsistance bactrienne aux antibiotiques de -lactame. Une stratgie se compose modifier lastructure de l'antibiotique de -lactame, visant le rendrepeu sensible l'attaque de-lactamase. Rcemment, les antibiotiques de trinems ont t le sujet de recherche considrable d leur large spectre de l'activit antibactrienne, rsistance -lactamases, et stabilit a des hydro-peptidases rnaux. En raison du leur activit biologique impressionnante, les -lactames tricycliques ont les cibles intressantes devenues pour la synthse. Une deuxime approche emploie un ractif, typiquement driv de -lactame, cela frappe le lactamase d'incapacit, dans la synergie avec l'antibiotique de -lactame. Clavulanique d'acide est l'archtypedes inhibiteurs de lactamase : dans lemlange synergique avec l'amoxicilline, sous le nom du augmentin ,il est arriv dans ledomaine il y a quelques annes. Les deuxapproches ont produit des rsultatset unenouvelle gnration des antibiotiques a t dveloppe. formant une large classe dantibiotiques Lensemble des bta-lactamines qui comprend des drivs de la pnicilline comme les cphalosporines, monobactames, carbapnmes et les inhibiteurs de bta-lactamase. Ces molcules procdent toutes un (noyau -lactame) dans leur structure molculaire, ce dernier confre la molcule son activit antibiotique.

Mode daction des beta lactames Les antibiotiques betalactamiques (penicilines, cefalosporine ,monobactamiques et carbapenmiques) son des molecules chimiquement diferents qui ont en commun la prsence de un anaux betalactmques comme si dessous :

Figure 1: Anneau beta lactamique

Lanneau bta-lactame est un lactame compos de trois atomes de carbone et un d'azote dans son cycle (Aztidine-2-one). Les bta-lactamines reagit par inhibition de la synthse qui subit la paroi bactrienne. Les cibles des btalactamines sont les (penicillin binding proteins o PBP) ou bien PLP (protines de liaison la pnicilline). Les PLP interviennent dans la synthse et le remodelage du peptidoglycane, constituant principal de la paroi bactrienne La similitude estereochimique de lanneau betalactamique avec le dipptide dalanine (Tipper y Strominger, 1965) leur permet dinter-ragir avec divers protines enzimtiques par lactivit de transpeptides et le carboxipeptidase situ sur la surface de la membrane plasmtique bacteriene, charger de changer la configuration dfinitive de la couche de peptidoglucane, en plus de guid sa rorganisation durant la division des bactries. ces protines de membrane quont connais gnriquement comme des protines fixant la pnicilline (penicillin binding proteins o PBP) (Spratt, 1983). Lactivit antibactrien des betalactames est, en relation avec la capacit dinterfrer, dune forme comptitive, des activits des PBP ou bien la PLP