REVISIN

Enfermedad mixta del tejido conjuntivo, conectivopata indiferenciada y sndromes de superposicin

Mnica Ruiz Pomboa, Moiss Labrador Horrillob y Albert Selva OCallaghana
a b

75.617

Servicio de Medicina Interna. Laboratorio de Investigacin en Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Hospital General Vall dHebron. Barcelona. Espaa.

La enfermedad mixta del tejido conjuntivo, la conectivopata indiferenciada y los sndromes de superposicin son trastornos sistmicos autoinmunes que pueden y deben diferenciarse entre s. La presencia de autoanticuerpos especficos frente a antgenos del spliceosoma citoplasmtico anti-U1snRNP acompaa a las manifestaciones clnicas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo y permite su diagnstico. Estudios clnicos longitudinales confieren solidez al diagnstico y sealan el impacto de la hipertensin pulmonar y la fibrosis/alveolitis en el pronstico de la enfermedad. Los estudios inmunogenticos apoyan la individualizacin de la enfermedad. Palabras clave: Enfermedad mixta del tejido conjuntivo. Conectivopata indiferenciada. Sndromes de superposicin. Anti-U1snRNP.

Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue diseases

Mixed connective tissue disease (MCTD), undifferentiated connective tissue disease and overlap syndromes are autoimmune systemic diseases that must be differentiated. Antibodies against the U1-ribonucleoprotein complex spliceosome allows the diagnosis of mixed connective tissue disease. Links between the immunologic and clinical phenomena are emerging. Longitudinal studies of patients with MCTD highlight the impact of pulmonary hypertension and contribute to define the disease. Immunogenetic studies hold MCTD as an independent disease. Key words: Mixed connective tissue disease. Undifferentiated connective tissue disease. Overlap syndrome. Anti-U1snRNP antibodies.

ciones clnicas sugestivas de colagenosis fenmeno de Raynaud, fotosensibilidad, sequedad ocular y otras que todava o que nunca cumplirn criterios definidos de una entidad concreta3. Trminos como lupus incompleto, escleromiositis o el clsico rupus hacen referencia a estas situaciones no infrecuentes en la prctica clnica4,5. La identificacin de pacientes con rasgos clnicos de diferentes conectivopatas lupus, esclerodermia y miositis junto a un marcador inmunolgico (anti-U1snRNP) permiti a Sharp et al6 en 1972 definir e individualizar una nueva entidad que denominaron enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC). Desde entonces, la polmica y la controversia han acompaado su existencia7-10. Algunos autores no hallan diferencias entre la EMTC y las conectivopatas indiferenciadas o los sndromes de superposicin, mientras que otros consideran que la EMTC presenta unas caractersticas clnicas, inmunolgicas y genticas propias que permiten su individualizacin dentro del complejo grupo de las enfermedades sistmicas autoinmunes11. Es de indudable inters poder segregar subgrupos de pacientes que nos permitan realizar una aproximacin etiopatognica y teraputica ms selectiva. El objetivo de esta revisin es clarificar aspectos nosolgicos, aportar argumentos a la individualizacin de la EMTC y actualizar la clnica y el diagnstico de esta enfermedad. Conectivopata indiferenciada

En 1942, Paul Klemperer et al1 agruparon bajo el trmino de conectivopatas o colagenosis un grupo de enfermedades de caractersticas clnicas similares, con alteraciones en el tejido conjuntivo, conectivo o de sostn como sustrato patolgico, afeccin multisistmica y probable etiopatogenia autoinmune. La identificacin y diagnstico de las enfermedades autoinmunes sistmicas requiere el reconocimiento de determinadas manifestaciones clnicas a las que se suelen asociar autoanticuerpos especficos o caractersticos. La presencia de criterios diagnsticos clnicos y biolgicos propios de cada entidad permite individualizar estas enfermedades2. Sin embargo, en determinados casos, el paciente no cumple los criterios establecidos, lo que hace imposible el diagnstico de una enfermedad concreta y conduce a una cierta confusin. Los trminos de conectivopata indiferenciada y sndromes de superposicin se utilizan en ocasiones de forma indistinta para referirse a pacientes con algunas manifesta-

Correspondencia: Dr. Albert Selva. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Vall dHebron. P.o de la Vall dHebron, s/n. 08035 Barcelona. Espaa. Correo electrnico: aselva@vhebron.net Recibido el 28-6-2004; aceptado para su publicacin el 28-7-2004.

Se denomina tambin enfermedad del tejido conectivo inclasificable o no diferenciada. Hace referencia a las enfermedades sistmicas autoinmunes que, aun sin cumplir criterios diagnsticos para ninguna de las conectivopatas clsicas, presentan rasgos clnicos e inmunolgicos que las sugieren. En un porcentaje no despreciable de casos, el paso del tiempo permite un diagnstico cierto, tal y como demuestran amplios estudios de seguimiento longitudinal. Un buen ejemplo de ello son los pacientes con anticuerpos anti-Ro, leucopenia o esplenomegalia y artritis. Se puede considerar que estn afectados por una conectivopata indiferenciada (Undifferentiated Connective Tissue Disease, UCTD) que evolucionar hacia un lupus eritematoso cutneo subagudo, un sndrome de Sjgren o bien persistirn en esta situacin de indiferencia diagnstica que el clnico deber saber reconocer y valorar adecuadamente. En un estudio de seguimiento a 10 aos, realizado en 100 pacientes con anticuerpos anti-Ro, hasta un 25% present un comportamiento dinmico, con una evolucin desde una conectivopata indiferenciada hacia un sndrome de Sjgren o una artritis reumatoide12. Al margen de que cumplan criterios diagnsticos de una determinada entidad o no, en algunos casos, como en los pacientes con anticuerpos antiRo positivos, parece existir una clara correlacin entre determinadas manifestaciones clnicas (lesiones cutneas
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circinadas tras la exposicin al sol, sndrome seco, fibrosis pulmonar, vasculitis, bloqueo cardaco, esplenomegalia y otras) y la presencia de estos autoanticuerpos, lo que les confiere un valor patognico y refuerza la importancia de su deteccin aunque sea formando parte de una UCTD. Un caso paradigmtico de UCTD es el llamado lupus incompleto, que hace referencia a pacientes con sospecha clnica de lupus pero que no cumplen los 4 criterios necesarios para un correcto diagnstico4. Ms de la mitad de estos pacientes desarrollar un cuadro de lupus florido en el transcurso de los 5 aos siguientes13. La reciente publicacin de un estudio sobre 665 pacientes con UCTD14 controlados durante un perodo de 5 aos puso de manifiesto que una tercera parte (34,5%) acab desarrollando una entidad concreta o definida, preferentemente en los 2 primeros aos de seguimiento, mientras que las dos terceras partes (65,5%) permanecieron en un estado clnico de indeterminacin diagnstica. En 82 pacientes (12,3%) se produjo una remisin completa de los sntomas que desaparecieron en su totalidad a los 5 aos de seguimiento. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes fueron la presencia de fenmeno de Raynaud, sndrome sicca, poliartritis, exantema cutneo, miositis, afeccin pulmonar, fiebre, vasculitis y polineuropata. El diagnstico al final del seguimiento puso de manifiesto que en algunos pacientes se haba producido una evolucin hacia conectivopatas bien diferenciadas, como artritis reumatoide (87 pacientes), sndrome de Sjgren (45), esclerodermia (19), lupus (28), vasculitis (22) o miopatas inflamatorias (3). Slo en 29 casos se alcanz el diagnstico de EMTC durante el seguimiento clnico. As, el diagnstico de UCTD se basa en la presencia de caractersticas clnicas e indicadores inmunolgicos que sugieren la presencia de una enfermedad autoinmune sin cumplir criterios suficientes para su diagnstico. Se ha intentado establecer sistemas de clasificacin de estas enfermedades inclasificables. Para algunos autores15, el diagnstico de una UCTD debera sugerirse ante la presencia de al menos 3 de 11 indicadores clnicos o inmunolgicos, mientras que para otros16, la presencia de un marcador inmunolgico y una manifestacin clnica caracterstica sera suficiente para el diagnstico. Sndromes de superposicin La coexistencia de 2 o ms enfermedades autoinmunes constituye lo que denominamos sndromes de superposicin. Es imprescindible que se cumplan indistintamente los criterios diagnsticos suficientes en cada una de las enfermedades que se superponen. As, por ejemplo, la presencia de miositis y esclerodermia, lupus y artritis reumatoide o esclerodermia y cirrosis biliar primaria son algunos de los sndromes de superposicin ms conocidos. Escleromiositis La presencia de un indicador inmunolgico propio contribuye a delimitar con mayor facilidad un grupo de pacientes con manifestaciones clnicas caractersticas. El sndrome de superposicin de esclerodermia y miositis se asocia al marcador inmunolgico constituido por una protena de 75 kD/100 kD, antgeno frente al que se dirige el denominado anticuerpo anti-PM/Scl17-19 y que forma parte del exosoma humano, estructura proteica compleja formada por 16 protenas ubicada en el citoplasma celular y que participa de manera activa en el procesamiento del ARN durante la sntesis proteica. Estos pacientes cumplen criterios diagnsticos de esclerodermia y de miositis inflamatoria, sea polimiositis, dermatomiositis o, de forma an ms infrecuente,
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de miositis por cuerpos de inclusin20. Se da la circunstancia de que algunas de las manifestaciones clnicas de este sndrome de superposicin remedan las del llamado sndrome antisintetasa, observado en pacientes con miopatia inflamatoria. As, se pueden detectar artritis o artropata, fenmeno de Raynaud con alteraciones en el estudio capilaroscpico (megacapilares, reas avasculares y otros), fiebre, alteraciones cutneas en forma de dermatitis en la cara lateral de los dedos o manos de mecnico y como principal manifestacin, o al menos la de mayor relevancia, fibrosis pulmonar. Ocasionalmente se ha descrito enfermedad renal grave en forma de crisis renal esclerodrmica en pacientes portadores de este autoanticuerpo21. Otros indicadores inmunolgicos de este sndrome de superposicin que pueden detectarse con menor frecuencia incluyen los anticuerpos anti-snRNP en sus diferentes subfracciones (U2 y U5)22,23 y los anticuerpos anti-Ku dirigidos contra el complejo proteico nuclear constituido por dos polipptidos de 86/70 kD, relacionado con el procesamiento del ADN24. Rupus En este sndrome de superposicin, el paciente cumple los criterios diagnsticos de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistmico. Son caractersticas la presencia de erosiones en las articulaciones del carpo y la positividad de anticuerpos antinucleares junto a la presencia de anticuerpos antidsADN positivos. Estudios realizados en determinados subgrupos tnicos permiten asignar a estos pacientes una cierta predisposicin gentica a presentar el sndrome, representada en los antgenos de histocompatibilidad HLA-DR1 y HLA-DR225. Es una entidad infrecuente, con una prevalencia en estudios iniciales del 0,09%5,26 entre los pacientes con lupus y/o artritis reumatoide, pero con un indudable protagonismo clnico, ya que condiciona una variacin en el pronstico y tratamiento de estos pacientes. Sndrome de Reynolds La asociacin de cirrosis biliar primaria (CBP) y esclerodermia recibe el nombre de sndrome de Reynolds27. En pacientes con CBP es frecuente encontrar alteraciones capilaroscpicas similares a las halladas en la esclerodermia28, incluso pueden coexistir los anticuerpos considerados especficos para cada una de las dos enfermedades, los antimitocondriales en su isotipo anti-M2 y los anticentrmeros propios de la esclerodermia limitada. Algunas manifestaciones sistmicas, como la alteracin de la motilidad intestinal, la fibrosis pulmonar o la hipertensin pulmonar primaria, son comunes a ambas entidades, lo que puede dificultar su diferenciacin clnica29. Enfermedad mixta del tejido conectivo La describieron inicialmente Sharp et al6 en 1972, al observar a un grupo de pacientes con rasgos clnicos sugestivos de lupus, esclerodermia y polimiositis que presentaban un indicador inmunolgico caracterstico: la presencia de valores muy elevados de anticuerpos antinucleares y sensibles a la accin de la enzima ribonucleasa, lo que sugera una especificidad antignica frente a una ribonucleoprotena nuclear (RNP). Posteriormente se ha podido identificar el antgeno frente al que se dirigen estos autoanticuerpos, una fraccin del spliceosoma citoplasmtico que se identifica como U1-snRNP7-9,11. Esta estructura est constituida por una cadena de ARN rica en uridina asociada a 11 protenas (70 kD, A, C, B, B, D1, D2, D3, E, F y G). Los anticuerpos antiU1snRNP identifican la porcin antignica de 70 kD, A, C; y
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TABLA 1

Autoinmunidad frente al Spliceosoma

Criterios diagnsticos y de clasificacin de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo

Alarcn-Segovia et al33 A. Serolgicos 1. Anti-RNP por hemaglutinacin, valores > 1:1.600 B. Clnicos 1. Edema en manos 2. Sinovitis 3. Miositis 4. Fenmeno de Raynaud 5. Acroesclerosis Se requiere, para el diagnstico, el criterio serolgico ms al menos 3 criterios clnicos que incluyan sinovitis o miositis Kasukawa et al34 A. Sntomas comunes 1. Fenmeno de Raynaud 2. Dedos o manos hinchados B. Anti-snRNP (+) C. Miscelnea 1. Manifestaciones lpicas a. Poliartritis b. Adenopatas c. Eritema facial d. Serositis (pleuritis o pericarditis) e. Citopenias (leucopenia o trombocitopenia) 2. Manifestaciones esclerodermiformes a. Esclerodactilia b. Fibrosis pulmonar, restriccin o disminucin de la difusin c. Hipomotilidad o dilatacin esofgica 3. Miositis a. Debilidad muscular b. Elevacin de las enzimas musculares (creatinfosfocinasa) c. Patrn migeno en el EMG Para el diagnstico se precisa como mnimo uno de los dos sntomas comunes, ms positividad para anti-snRNP, ms 1 o ms de los sntomas de miscelnea en al menos 2 de las 3 categoras Sharp CG35 A. Criterios mayores 1. Miositis, grave 2. Afeccin pulmonar a. Disminucin de la capacidad de difusin < 70% b. Hipertensin pulmonar c. Vasculopata proliferativa en la biopsia pulmonar 3. Fenmeno de Raynaud o hipomotilidad esofgica 4. Esclerodactilia o manos hinchadas 5. Anti-ENA > 1:10.000 y anti-RNP (+) y anti-Sm () B. Criterios menores 1. Alopecia 2. Leucopenia 3. Anemia 4. Pleuritis 5. Pericarditis 6. Artritis 7. Neuropata del trigmino 8. Exantema malar 9. Trombocitopenia 10. Miositis leve 11. Historia de manos hinchadas Para el diagnstico de EMTC debe cumplir 4 criterios mayores y anti-RNP (+), o 2 criterios mayores de los 3 primeros ms 2 menores y anti-RNP (+). La presencia de anti-Sm (+) se considera un criterio de exclusin
EMG: electromiograma; EMTC: enfermedad mixta de tejido conjuntivo; ENA: antgeno nuclear extrable; RNP: ribonucleoprotena nuclear.

Otras protenas hn RNP sn RNP

U5 A/A' B/B' U4
Sm Sm

U6
Sm

U2
Sm

Artritis reumatoide
70 KD A C

U1
E D1-D3 B/B' F G1

EMTC hn RNP: heterogeneous nuclear sn RNP: small nuclear

Sm Core LES

b
Estructura secundaria del antgeno U1-RNP y U1-ARN IV III Core o Sm
F E B1-2 D1-D3 G

3'

II A 7O KD C 5'

ARN (lnea continuas) I-IV: bucles

Fig. 1. a) Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) reaccionan preferentemente contra las estructuras polipeptdicas A, C, 70 kD del U1-RNP y los pacientes con lupus eritematoso (LES) frente al antgeno Sm. El antgeno hn RNP es reactivo inmunolgicamente en los pacientes con artritis reumatoide. b) Las reas sombreadas de la figura representan la estructura secundaria del antgeno U1-RNP, superpuesta al U1-ARN, representado en forma de lnea continua.

los anticuerpos anti-Sm, considerados muy especficos aunque poco sensibles en el diagnstico de pacientes con lupus eritematoso sistmico se dirigen preferentemente contra las porciones B, B, D1, D2, D3 del spliceosoma (fig. 1). Desde el inicio de su descripcin, la controversia ha acompaado a esta enfermedad. A continuacin se exponen algunos de los argumentos esgrimidos por diferentes autores que apoyan o refutan la idea de que la EMTC represente una entidad clnica independiente. Existe el sndrome de Sharp? En las ltimas dcadas se ha cuestionado la existencia de la EMTC como entidad propia debido a que algunos de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad acabaron presen-

tando una conectivopata bien definida con el paso del tiempo, especialmente lupus, esclerodermia o miositis30,31. Asimismo, el tradicional buen curso clnico atribuido a esta enfermedad, con preservacin de rganos tan vitales como el rin, parece que no es tal, ya que la fibrosis/alveolitis pulmonar y la hipertensin pulmonar aislada marcan el pronstico7,32. Sin embargo, ms que argumentos en contra, el significado de estos hallazgos probablemente pone de manifiesto un mayor conocimiento de la historia natural de esta entidad. Finalmente, el indicador serolgico propio y, en principio, especfico de la EMTC, los anticuerpos anti-U1snRNP, tambin se ha observado en otras enfermedades, como la esclerodermia o el lupus, aunque con valores bajos o asociado a anticuerpos anti-Sm en este ltimo caso.
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Por contra, la EMTC cumple 3 aspectos generales que permiten identificar a una enfermedad como integrante del grupo de enfermedades sistmicas autoinmunes o colagenosis: a) determinadas manifestaciones clnicas propias o caractersticas de naturaleza sistmica; b) la presencia de autoanticuerpos que permitan su individualizacin, y c) existencia de genes del sistema mayor de histocompatibilidad propios de la enfermedad en cuestin. Manifestaciones clnicas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo El espectro clnico de los pacientes con EMTC incluye manifestaciones propias de otras entidades, como el lupus, la esclerodermia, la polimiositis/dermatomiositis o la artritis reumatoide, lo que queda recogido en las 3 distintas clasificaciones de criterios diagnsticos de EMTC (tabla 1)33-35. En algunos estudios, estos pacientes se han podido reclasificar con el paso del tiempo en alguna de estas entidades, un 9% como artritis reumatoide, un 15% como lupus, un 21% como esclerodermia, argumento utilizado en contra de la individualizacin de esta enfermedad. Sin embargo, a los 5 aos de seguimiento, ms de la mitad de los pacientes inicialmente diagnosticados de EMTC sigue presentando criterios diagnsticos de esta enfermedad30,31. Del mismo modo, el seguimiento a los 2 aos de pacientes con el marcador serolgico propio de esta enfermedad, es decir valores elevados de anticuerpos anti-U1snRNP, aunque sin cumplir criterios de EMTC definida y, por tanto, catalogados como conectivopata indiferenciada, evolucionaban en su mayora a EMTC definida36. La evolucin de la serie inicial de 25 pacientes ampliada posteriormente a 34 indic que, aunque al inicio podan clasificarse como conectivopata indiferenciada debido a la menor expresividad clnica de su enfermedad, un 91% de los pacientes con anticuerpos anti-U1snRNP acab cumpliendo criterios de EMTC tras un seguimiento a largo plazo37. Otras series de pacientes diagnosticados de EMTC han demostrado la solidez del diagnstico con el paso del tiempo38,39. Estos datos se resumen en la tabla 2. El fenmeno de Raynaud, la hipomotilidad esofgica y la artropata son las manifestaciones clnicas ms frecuentes junto a la clsica presencia de edema en las manos que da el aspecto caracterstico de dedos en salchicha. A pesar de la elevada prevalencia del fenmeno de Raynaud en la EMTC, los hallazgos en la capilaroscopia, a diferencia de la esclerodermia, no son especialmente demostrativos, lo que puede ayudar en el diagnstico diferencial40. Cualquier segmento del tubo digestivo puede afectarse, pero de forma caracterstica lo hace el esfago, y la afeccin cardiovascular ms prevalente es la serositis pericrdica. Si bien de forma tradicional en las primeras series y descripciones clnicas se consideraba una enfermedad benigna con afeccin leve y TABLA 2

escasa de rganos vitales, en estudios posteriores y en el seguimiento prolongado de series amplias de pacientes con esta enfermedad, la afeccin pulmonar en forma de fibrosis pulmonar o como hipertensin pulmonar aislada grave han puesto de manifiesto que no siempre el comportamiento clnico es amable y que inciden en el pronstico de esta enfermedad. Durante un seguimiento medio de 15 aos, un 62% de los pacientes diagnosticados de EMTC en la serie inicial present una evolucin favorable, pero un 38% segua presentando actividad de su enfermedad o haba fallecido, y el principal factor de mortalidad fue la hipertensin arterial pulmonar37. Uno de los mecanismos patognicos implicados en esta grave manifestacin de la EMTC involucra a los anticuerpos anti-U1snRNP como causantes de un incremento de las molculas de adhesin intercelular ICAM-1, as como de la expresin de los complejos de clase II del sistema de histocompatibilidad en la clula endotelial de la arteria pulmonar, lo que incidira directamente en la patogenia de la hipertensin pulmonar41. Otras manifestaciones sistmicas, como la afeccin del sistema nervioso central en forma de meningitis crnica o del rin en forma de nefrosis de cambios mnimos o nefropata IgA asociada, son mucho menos frecuentes42,43. Alteraciones inmunolgicas caractersticas: anticuerpos anti-U1snRNP Valores elevados de anticuerpos antinucleares con un patrn de inmunofluorescencia moteado y sensible a la ribonucleasa se consideran caractersticos de la EMTC y se deben a la presencia de anticuerpos preferentemente del isotipo IgG frente al U1snRNP, lo que constituye el indicador inmunolgico propio de estos pacientes. Los diferentes subtipos de RNP forman parte de una estructura citoplasmtica, el spliceosoma, donde el pre-ARN mensajero se transforma y divide (split) en ARN mensajero (ARNm). La respuesta autoinmune se dirige, pues, frente a distintos componentes de esta compleja maquinaria que interviene en la sntesis proteica, y presenta diferentes especificidades y reconocimiento de eptopos segn la enfermedad. As, en el caso de la EMTC, la especificidad radica fundamentalmente en los polipptidos 70 kD, A y C, mientras que en los pacientes con lupus la especificidad tambin afecta a los polipptidos del ncleo del spliceosoma (B, D1, D2, D3, E, F, G) (fig. 1) y, en algunos pacientes con artritis reumatoide, la existencia de estos autoanticuerpos dirigidos frente al spliceosoma es mucho ms heterognea. Todo esto implica que el procesamiento del antgeno, factor importante en la amplificacin de la respuesta inmune en pacientes con enfermedades del tejido conectivo, debe ser diferente en el lupus, la artritis reumatoide y la EMTC. Se sabe que los pacientes con conectivopatas producen una variedad de autoanticuerpos dirigidos contra componentes celulares

Evolucin clnica de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Autor n CD Estudio Aos de seguimiento Anti-RNP Diagnstico inicial Diagnstico final

Van den Hoogen et al30 Gendi et al31 Lundberg et al36 Burdt MA et al37 De Rooij et al38 Snowden et al36

46 46 32 46 18 28

Sharp Sharp Sharp Sharp Sharp Sharp

Retrospectivo Retrospectivo Prospectivo Prospectivo Prospectivo Retrospectivo

5 10 5 15 3 2

CIE CIE CIE ELISA ELISA CIE

EMTC (75%) EMTC (100%) UCTD (3%) EMTC (100%) EMTC (100%) EMTC (60%)

EMTC (54%) EMTC (45%) EMTC (50%) EMTC (100%) EMTC (100%) EMTC (60%)

CD: criterios diagnsticos; CIE: contra inmunoelectroforesis; ELISA: enzimoinmunoanlisis; EMTC: enfermedad mixta del tejido conjuntivo; UCTD: enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; n: nmero de pacientes estudiado; RNP: ribonucleoprotena nuclear.

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normales, como ADN, ARN o protenas nucleares o citoplasmticas; la macromolcula proteica de ARN constituye en ocasiones la principal diana de determinados autoanticuerpos, entre los que se cuentan los anticuerpos antisintetasa y los anticuerpos anti-U1snRNP. Aunque el patrn de referencia en la determinacin de los anticuerpos antiU1snRNP lo constituye la inmunoprecipitacin y la doble inmunodifusin, las tcnicas ms utilizadas por su sencillez y posibilidad de cuantificacin de los resultados son las de enzimoinmunoanlisis (ELISA), donde el antgeno utilizado incluye las protenas de 70 kD, A y C de origen recombinante. Sin embargo, en estos casos la concordancia con las pruebas de referencia es del 90%, y quedan sin diagnosticar un 10% de los pacientes. Parece que la sntesis en laboratorio de un antgeno que incluya la protena de 70 kD y su correspondiente ARN incrementa la sensibilidad de la tcnica hasta valores similares a la doble inmunodifusin44. En un tercio de los pacientes con EMTC tambin se han identificado anticuerpos dirigidos frente a ARN especfico (TS1-ARN) que parecen ser buenos indicadores de la actividad de la enfermedad y se asocian a manifestaciones clnicas relacionadas con el lupus, como nefropata o proteinuria45. Algunos autores han relacionado la presencia de anticuerpos frente a la protena 70 kD modificada por oxidacin o apoptosis con determinadas manifestaciones clnicas, como el fenmeno de Raynaud y lesiones cutneas lpicas, respectivamente46. Es posible que en ocasiones el factor inicial causante de la aparicin de estos autoanticuerpos sea una neoplasia o una infeccin, si bien en la mayora de las ocasiones se desconoce47,48. La historia natural inmunolgica en pacientes con EMTC permite apreciar la expansin, diseminacin o propagacin de la reactividad inmunolgica frente a diversos eptopos, en este caso frente a los diferentes polipptidos de la fraccin U1snRNP del spliceosoma con una posterior contraccin del fenmeno inmunolgico que acaba incluso con la desaparicin, en algunos casos, de estos autoanticuerpos, expresin de un inicio, curso y agotamiento de la respuesta inmune, probablemente mediada por clonas celulares T (CD4+, Th1)9,37. La mayora de estos pacientes presenta una hipergammaglobulinemia, pero no se han detectado autoanticuerpos especficos de otras enfermedades autoinmunes, especialmente del lupus (anti-dsADN y anti-Sm). En los criterios diagnsticos iniciales de Sharp, la positividad para Sm exclua la EMTC. Ocasionalmente se ha descrito la presencia de anticuerpos antifosfolipdicos (aPL) del tipo cofactor independiente de 2-glucoprotena y, por tanto, sin trombosis acompaante49. La EMTC, la artritis reumatoide y el lupus podran agruparse nosolgicamente como spliceosomopatas autoinmunes, ya que tienen en comn la expresin de autoanticuerpos con diferentes especificidades frente a determinados eptopos del spliceosoma. Predisposicin gentica. Asociacin con el sistema mayor de histocompatibilidad Tanto la gentica molecular como la inmunogentica son disciplinas que han ayudado a clasificar y categorizar las enfermedades en general y las enfermedades autoinmunes en particular, por lo que son herramientas de gran utilidad en el anlisis de las bases genticas que nos hacen susceptibles a determinados trastornos50. El estudio del sistema mayor de histocompatibilidad (sistema de antgenos leucocitarios humanos, HLA) y su relacin con las enfermedades autoinmunes sistmicas pone de manifiesto determinadas asociaciones. Cada una de las enfermedades sistmicas que conforman la EMTC lupus, escle-

rodermia, dermatomiositis y artritis reumatoide se ha relacionado de forma ms o menos constante con un HLA determinado51. As, el lupus se asocia principalmente con HLA DR2 y DR3, la esclerosis sistmica con HLA DR5, la dermatomiositis con HLA DR3 y la artritis reumatoide con HLA DR4. Si consideramos que la EMTC es una entidad propia, sera lgico pensar que existe una asociacin predominante con un determinado HLA. Numerosos estudios han revelado una fuerte asociacin con el HLA DR452,53. Sin embargo, dado que la EMTC es una mezcla de varias conectivopatas, no se excluye la posibilidad de que haya otros alelos relacionados con las entidades constituyentes de la enfermedad. As, en los pacientes diagnosticados de EMTC que progresaron a esclerodermia, el HLA DR5 fue predominante31. Estudios inmunogenticos realizados en otras etnias, como los mestizos mexicanos54, demuestran la existencia de una asociacin, aunque dbil, con alelos especficos del sistema HLA no encontrados en la poblacin sana de referencia; aunque por s solo esto no debera ser suficiente para individualizar la enfermedad, es indudable que tiende a favorecer el concepto de enfermedad independiente55. Es probable que la asociacin HLA no sea especfica de enfermedad, sino de antgeno, en el contexto de un mecanismo inmunopatognico dependiente de las clulas T, desencadenado o conducido por autoantgenos. Esto explicara, en parte, la asociacin de algunos antgenos de histocompatibilidad a determinadas manifestaciones clnicas, como el DR3 y la presencia de alveolitis o fibrosis pulmonar o el DR4 y la artritis. La asociacin de los anticuerpos antiU1snRNP y anti-U1 ARN con el HLA DR4 apoya, pues, el concepto de enfermedad independiente. Conclusin Se pueden establecer diferencias nosolgicas evidentes entre las conectivopatas indiferenciadas, los sndromes de superposicin y la EMTC. Esta ltima es una entidad clnica bien individualizada, con un indicador serolgico propio y un sustrato gentico dependiente del sistema HLA. La variabilidad clnica propia de esta enfermedad debe interpretarse como expresin de la variabilidad de la respuesta autoinmune dependiente de las clulas T, representada por una expansin inmunolgica frente a diversos eptopos del spliceosoma. La remisin clnica que puede observarse en esos pacientes se relaciona con una posible contraccin del eptopo, expresin de un agotamiento o control de la respuesta autoinmune con desaparicin de los autoanticuerpos especficos. Cabe recordar que el enfoque teraputico de estos pacientes deber dirigirse a las manifestaciones clnicas y a las complicaciones ms graves que presenten, de forma similar al empleado en otras enfermedades autoinmunes.

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