cido aminolevulnico sintasa El cido aminolevulnico sintasa es una enzima de la clase transferasa que cataliza la condensacin del grupo

succinilo delsuccinil-coenzima A con glicina para formar delta-

aminolevulinato. Es una enzima expresada en todos los organismos eucariotas no vegetales y en ciertas proteobacterias. En humanos, la transcripcin genetica de la ALA sintetasa es efectivamente controlada por la presencia de Fe . Ese estricto control de la enzima se debe a que el organismo necesita prevenir la acumulacin de intermediarios en la produccin de porfirinas cuando el hierro no est presente. La enzima es inhibida por la presencia de hemina y glucosa. La
1 2+

enzima

es

estimulada

adems

por

la

presencia

de alcohol, barbitricos y condiciones de bajo oxgeno en los tejidos.

La coenzima que contiene un aldehdo, el fosfato de piridoxal (PLP) que es un derivado de la piridoxina (vitamina B6). Para transportar al grupo amino, las aminotransferasas requieren de la participacin de esta coenzima

VITAMINA B6: PIRIDOXINA En 1926, se produjo dermatitis en ratas al alimentarlas con una dieta deficiente en vitamina B 2. Sin embargo en 1936, Gyrgy distingui entre la vitamina B12 y el factor hidrosoluble cuya deficiencia caus la dermatitis, y lo denomino vitamina B6. El 1939, se elucid la estructura de la vitamina. Se ha demostrado que varios compuestos naturales relacionados (piridoxina, piridoxal, piridoxamina) poseen las mismas propiedades biolgicas; entonces, todos deben denominarse vitamina B6. Empero, el Council on Pharmacy and Chemistry ha asignado a la vitamina el nombre de piridoxina. A continuacin se muestran las estructuras de las tres formas de vitamina B6, es decir, piridoxina, piridoxal y piridoxamina.

Figura 7: Pirodixina, piridoxal y piridoxamina. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. Los compuestos difieren en cuanto a la naturaleza del sustitutivo en el tomo de carbono en la posicin cuatro del ncleo piridina: un alcohol primario (piridoxina), el aldehdo correspondiente (piridoxal), y un grupo aminoetil (piridoxamina). Los mamferos pueden utilizar con facilidad cada uno de esos compuestos despus de convertirlos en el hgado en piridoxal 5-fosfato, la forma activa de la vitamina.

Se han sintetizado antimetabolitos contra la piridoxina y tienen capacidad para bloquear el efecto de la vitamina y producir signos y sntomas de deficiencia. El ms activo es la 4desoxipiridoxina, para la cual, la actividad contra vitamina se ha atribuido a la formacin in vivo de 4-desoxipiridoxina-5-fosfato, un inhibidor competitivo de varias enzimas dependientes de fosfato de piridoxal.

La hidrazida del cido isonicotnico (isoniazida), as como otros compuestos carbonil, se combinan con el piridoxal o el fosfato de piridoxal para formar hidrazonas; como resultado, es un potente inhibidor de la piridoxalcinasa. Tambin quedan inhibidas las reacciones enzimticas en las cuales participa el fosfato de piridoxal como una coenzima, pero slo a concentraciones mucho mayores que las necesarias para bloquear la formacin de fosfato de piridoxal. De este modo, la isoniazida parece ejercer su efecto contra la vitamina B 6 al inhibir la formacin de la coenzima a partir de la vitamina.

Es imprescindible en el metabolismo de las protenas. Se halla en casi todos los alimentos tanto de origen animal como vegetal, por lo que es muy raro encontrarse con estados deficitarios. A veces se prescribe para mejorar la capacidad de regeneracin del tejido nervioso, para contrarrestar los efectos negativos de la radioterapia y contra el mareo en los viajes.

Interviene en el metabolismo de los aminocidos y en la transformacin del triptfano en cido nicotinico.

La piridoxina tiene toxicidad aguda baja y no desencadena efectos farmacodinmicos notorios despus de suministro por va oral o intravenosa. Aun as, es posible que sobrevenga nefrotoxicidad despus de consumo prolongado de apenas 200 mg de piridoxina al da, y se han notado sntomas de dependencia en adultos que reciben 200 mg/da.

Como coenzima, el fosfato de piridoxal participa en varias transformaciones metablicas de aminocidos, entre ellas descarboxilacin, transaminacin y racemizacin, as como pasos enzimticos en el metabolismo de aminocidos que contienen sulfuro e hidroxi. En el caso de la transaminacin, el fosfato de piridoxal unido a enzima es objeto de aminacin hacia fosfato de piridoxamina mediante el aminocido donador, y el fosfato de piridoxamina unido sufre desaminacin hacia el fosfato de piridoxal mediante el aceptor a-cetocido. La vitamina B6 tambin participa en el metabolismo del triptfano. Una reaccin evidente es la conversin del triptfano en 5-hidroxitriptamina. En seres humanos con deficiencia de vitamina B6, y en animales, diversos metabolitos del triptfano se excretan en cantidades anormalmente grandes. La medicin de esos metabolitos en la orina, en particular el cido xanturnico, despus de saturacin con triptfano, se utiliza como una prueba del estado en cuanto a vitamina B6. La conversin de metionina en cistena tambin depende de la vitamina.

Ocurren interacciones bioqumicas entre el fosfato de piridoxal y algunos frmacos y toxinas. Ya se coment la relacin con isomiazida. El uso prolongado de penicilamina puede causar deficiencia de vitamina B6. Los compuestos cicloserina e hidralazina tambin son antagonistas de la vitamina, y la administracin de vitamina B6 reduce las acciones adversas neurolgicas

vinculadas con el suministro de esos compuestos. La vitamina B6 aumenta la descarboxilacin perifrica de levodopa, y reduce su eficacia para tratar enfermedad de Parkinson.

La carencia de esta vitamina da origen a dermatitis seborreicas, glositis, estomatitis, vmitos, prdida de peso y problemas el sistema inguinario, en nios convulsiones y electroencefalograma anormal.

Los sntomas de deficiencia, se pueden dividir en:

Efectos en la piel: En el transcurso de algunas semanas de alimentacin con una dieta con bajo contenido de complejo B, ms dosis diarias del antagonista de vitamina 4-desoxipiridoxina, es posible que se produzcan lesiones cutneas parecidas a la seborrea alrededor de ojos, nariz y boca, acompaadas de glositis y estomatitis. Las lesiones desaparecen con rapidez luego de la administracin de piridoxina, pero no muestran respuesta a otros miembros del complejo B.

Efectos en el sistema nervioso: Pueden sobrevenir crisis convulsivas cuando se conserva a seres humanos bajo una dieta con deficiencia de piridoxina, y es posible evitar esas convulsiones mediante la vitamina. La induccin de crisis convulsivas por deficiencia de piridoxina puede depender de una concentracin disminuida de cido g-aminobutrico; la glutamato descarboxilasa, enzima que requiere fosfato de piridoxal, sintetiza este neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Adems, la deficiencia de piridoxina genera cifras disminuidas de los neurotransmisores noradrenalina y 5-hidroxitriptamina. En algunos enfermos, una neuritis perifrica relacionada con inflamacin de la membrana sinovial del carpo e hipersensibilidad de la misma (sndrome del tnel carpiano), se ha atribuido a deficiencia de piridoxina, aunque no se han confirmado afirmaciones ms tempranas de que la piridoxina a dosis altas revierte dicho sndrome.

Eritropoyesis: Aun cuando la deficiencia de piridoxina en la dieta de seres humanos rara vez puede causar anemia, la anemia habitual con capacidad de reaccin a la piridoxina al parecer no depende de aporte inadecuado de esta vitamina, segn se juzga por estndares de lo normal.

El requerimiento de piridoxina aumenta con la cantidad de protena en la dieta. El requerimiento mnimo promedio de piridoxina en adultos es de alrededor de 1.5 mg/da en sujetos que

ingieren 100 g de protena al da. Para proporcionar un margen de seguridad razonable y permitir consumos diarios mayores de 100 g de protena, la RDA para pidiroxina en adultos se han establecido en 2 mg/da para varones, y 1.6 mg/da para mujeres.

La piridoxina se encuentra en carne, hgado, panes y cereales integrales, soja y vegetales. Ocurren prdidas sustanciales durante la coccin, y la piridoxina es sensible tanto a la luz ultravioleta como a la oxidacin.

Tabla 4: Alimentos ricos en vitaminas B6. Cantidad recomendad por da: 1600-2000 ng. (Cantidades expresadas en ng/100 gr.). Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. La piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina se absorben con facilidad a partir del tubo digestivo despus de hidrlisis de sus derivados fosforilados. El fosfato de piridoxal explica al menos 60% de la vitamina B6 en la circulacin. Se cree que el piridoxal es la forma primaria que cruza las membranas celulares. El principal producto excretado cuando se alimenta a seres humanos con cualesquiera de las tres formas de la vitamina es el cido 4-piridxico, formado por el efecto de la adenilato oxidasa heptica sobre el piridoxal libre.

Si bien es indudable que la piridoxina es esencial en la nutricin de seres humanos, el sndrome clnico de deficiencia simple de piridoxina es infrecuente. Con todo, puede considerarse que un individuo con una deficiencia de otros miembros del complejo B, tambin puede presentar deficiencia de piridoxina. Por ende, esta ltima ha de ser un componente del tratamiento para quienes padecen una deficiencia de otros miembros del complejo B. con base

en que la piridoxina es esencial en la nutricin de seres humanos, se incorpora en muchas preparaciones polivitamnicas para uso profilctico.

Como se mencion, la vitamina B6 influye sobre el metabolismo de algunos frmacos, y viceversa. Con considerable justificacin, la vitamina B6 se administra de modo profilctico en pacientes que reciben isoniazida, para evitar la aparicin de neuritis perifrica. Adems, la piridoxina es un antdoto en las crisis convulsivas y la acidosis en sujetos que han ingerido una dosis excesiva de isoniazida.

La concentracin sangunea de fosfato de piridoxal es baja en embarazadas o en usuarias de anticonceptivos orales, aunque las ingestiones recomendadas de vitamina B6 parecen bastar para satisfacer los requerimientos en esas mujeres.

La anemia con capacidad de respuesta a piridoxina es un padecimiento bien documentado pero infrecuente. Un grupo de estudios clnicos de dependencia de piridoxina determinados por factores genticos, que se manifiestan por requerimiento de grandes cantidades de la vitamina, comprende anemias con capacidad de reaccin a la piridoxina en personas sin deficiencia manifiesta de esta ltima, un trastorno convulsivo en lactantes, que desaparece con suministro de piridoxina, y las anormalidades caracterizadas por aciduria xanturnica, cistationinuria primaria, u homocistinuria.