El Sistema Inmunolgico y el Cncer

Los cientficos no siempre estuvieron claro en que el sistema inmunolgico jugaba un papel en la prevencin y en la lucha contra el cncer. Esta idea fue propuesta en el 1957, sin embargo, la evidencia cientfica en esos momentos solo pareca indicar que el sistema inmunolgico s protega contra ciertos patgenos como virus y bacterias, pero no contra las clulas corporales anormales, como las clulas cancerosas. Investigadores y mdicos al final del siglo veinte se dieron cuenta de que personas con sistemas inmunolgicos muy dbiles, o no existentes, tenan un riesgo ms alto de desarrollar un cncer que la persona promedio. Adems, desde entonces, los investigadores se han dado cuenta de que pacientes con clulas inmunolgicas presentes en sus tumores tienen una mejor prognosis que los pacientes sin ellas. Inmunovigilancia es un trmino que describe la accin de las clulas inmunolgicas, incluyendo a las clulas T, mientras corren a travs del cuerpo en busca de cualquier anormalidad. Cuando las clulas se convierten en clulas mutadas, pueden aparecerle como anormales a las clulas inmunolgicas. Entonces, el cuerpo les reconoce como no propio o extrao. Al eliminar a las clulas anormales, el sistema inmunolgico ayuda a proteger contra el cncer. Sin embargo, si las clulas se han mutado lo suficiente como para escapar al mecanismo de vigilancia del sistema inmunolgico, podran continuar a reproducirse como clulas cancerosas. El proceso es una compleja versin del jugar al escondite, con muy severas consecuencias. Como explicamos en la pagina anterior, las clulas T reconocen a los pptidos antgenos presentados en la superficie celular. Si las clulas pre-cancerosas presentan protenas anormales, las clulas T las reconocern como anormales. Por otra parte, las clulas precancerosas que el sistema inmunolgico no reconoce como anormales, o las cuales no puede eliminar, sobrevivirn y podran proliferarse para formar un tumor. Las clulas tumorosas utilizan a varios mecanismos para evadir a las defensas inmunolgicas del cuerpo. Muchos canceres producen mensajeros qumicos los cuales inhiben las acciones de las clulas inmunolgicas. Otros cnceres tienen defectos en la manera en que los antgenos son presentados sobre su superficie celular. Sin embargo, en este caso, otras clulas inmunolgicas llamadas clulas destructoras naturales (Natural Killer cellsNK), juegan un papel especial porque se dan cuenta cuando las clulas corporales ya no tienen protenas propias sobre sus superficies, y por lo tanto, matan a las clulas anormales. Adems, algunos tumores crecen en lugares tales como los ojos o el cerebro, los cuales no estn regularmente patrullados por las clulas inmunolgicas. La meta principal de la inmunoterapia y de las vacunas contra el cncer lo es el proveer al sistema inmunolgico con las seales necesarias para reconocer y destruir a las clulas cancerosas, incluyendo las que han logrado formar un tumor

Sistema Inmune y Cncer

La capacidad del sistema inmune de reconocer y eliminar clulas tumorales se denomina vigilancia inmunolgica. Este concepto fue propuesto por Macfarlane Burnet en el ao 1950, cuando gracias a sus observaciones y experimentos en ratones, estableci que una de las funciones del sistema inmune consiste en reconocer y destruir clulas tumorales antes de que crezcan y formen un cncer, as como de eliminar tumores ya formados. En un comienzo los resultados de algunos experimentos cuestionaron la importancia de la vigilancia inmune, no obstante hoy en da est claro que el sistema inmune reacciona frente a muchos tumores. Este conocimiento ha llevado a que la respuesta inmune sea vista como un arma teraputica en el tratamiento del cncer.

Deteccin de clulas tumorales por parte del sistema inmune

Para comprender la inmunidad frente a los tumores es necesario conocer las caractersticas que permiten al sistema inmune reconocer como clulas extraas a los tumores. En condiciones normales, las clulas de cada individuo expresan protenas en su superficie llamados antgenos; los antgenos actan como marcas de identidad, y en el caso de las clulas de una persona son reconocidos como propios por el sistema inmune, evitando que las clulas propias sean atacadas y eliminadas. Este proceso de reconocimiento de lo propio se ha llamado tolerancia inmune, o tolerancia a lo propio. Ahora bien, si el sistema inmune se encuentra con antgenos que no son propios, como por ejemplo derivados de bacterias o virus, recibe seales de peligro que llevan a que se active una reaccin del sistema inmune contra estos antgenos forneos, resultando en la eliminacin de todas los agentes que tengan los antgenos extraos. Esta reaccin se denomina respuesta inmune.

Al igual que las clulas normales, las clulas tumorales expresan antgenos tanto en su superficie celular como tambin secretados por las clulas. Estos antgenos se han denominado antgenos asociados a tumor. Los antgenos tumorales son reconocidos como extraos por el sistema inmune,

debido a que cuando las clulas normales se convierten en clulas cancerosas, algunos de los antgenos de su superficie cambian o mutan, hacindolos reconocibles por el sistema inmune como antgenos extraos. Tanto en animales como en humanos se han identificado diversos tipos de antgenos tumorales que pueden ser reconocidos por las clulas del sistema inmune, principalmente por linfocitos T, linfocitos B y clulas Natural Killer. La identificacin de estos antgenos ha sido fundamental para entender como ocurre el reconocimiento de los tumores por el sistema inmune, como para desarrollar estrategias que permitan modular las respuestas inmunes para atacar el cncer.

Los antgenos tumorales se clasifican a grandes rasgos en:

(i) Antgenos especficos de tumor, que corresponden a los antgenos expresados por las clulas tumorales pero no por las clulas normales, como por ejemplo los provenientes de protenas que se expresan en etapas embrionarias del desarrollo pero que en la etapa adulta no se expresan y se activan en forma anormal en las clulas tumorales.

(ii) Antgenos asociados a tumores, los cuales se expresan en tumores y tambin en clulas normales, que en su mayora son componentes normales de las clulas pero su expresin es aberrante, excesiva o presenta una regulacin anmala en los tumores Entonces, el sistema inmune tiene la capacidad de reconocer a las clulas cancerosas a travs de la deteccin de estos antgenos tumorales expresados por las clulas tumorales. Es as como el sistema inmune realiza constantemente una vigilancia en todo el cuerpo para detectar la aparicin de clulas tumorales anmalas, para destruirlas y eliminarlas antes de que contine creciendo un tumor.

Sistema inmune innato y adaptativo en la respuesta contra tumores

Existen dos tipos de inmunidad, segn la especializacin de cada una. La inmunidad innata corresponde a clulas y molculas que actan de manera rapida contra agentes extraos. Son la primera barrera defensiva, y no generan memoria inmunolgica. Forman parte de sta barreras como la piel y mucosas, secreciones antimicrobianas de estos tejidos, molculas que favorecen la inflamacin y clulas como macrfagos y clulas Natural Killer (NK). Las clulas NK son las clulas de la inmunidad innata ms relacionadas con una respuesta antitumoral, ya que han demostrado la capacidad de erradicar tumores.

Sin embargo, la inmunidad adaptativa es la ms relacionada con la respuesta inmune contra tumores. La inmunidad adaptativa se desarrolla despus de un primer contacto con un agente extrao, y es mediada por receptores especficos en la membrana de los linfocitos, lo que se conoce como memoria inmunolgica. Luego de este primer contacto, algunas clulas se especializan en reconocer y reaccionar rpidamente ante un nuevo contacto con el mismo agente extrao. Las clulas principales que componen este sistema son los linfocitos. Los linfocitos son los principales responsables de la respuesta inmune antitumoral. Activacin de respuestas inmunes contra tumores En las respuestas inmunes contra tumores participan tanto la inmunidad innata como la adaptativa. Como mencionbamos, los tumores expresan antgenos que el sistema inmune es capaz de reconocer como extrao. En una respuesta inmune anti- tumoral, las clulas presentadoras de antgenos ubicadas a lo largo de todo el organismo (clulas dendrticas y macrfagos), son capaces de detectar y capturar a clulas tumorales. En ese momento, las clulas presentadoras expresan fragmentos de los antgenos de las clulas tumorales capturadas, presentndolos a los linfocitos T, clulas efectoras del sistema inmune. El linfocito T se activa con el contacto con la clula presentadora, y adquiere la capacidad de reconocer todo lo que tenga el antgeno o marcador presentado por la clula presentadora como extrao. El linfocito T activado viaja por el cuerpo, y cada vez que encuentra una clula que tiene el antgeno tumoral, la destruye. Esta respuesta es especfica, ya que el linfocito T slo puede reconocer un slo antgeno, y no otros.

Si bien este proceso ocurre constantemente en nuestro organismo, muchas veces no ocurre en forma eficiente. Por un lado la mayora de los tumores slo expresan una baja cantidad de antgenos que pueden ser reconocidos como extraos, de modo que la capacidad de inducir una respuesta inmune potente tiende a ser escasa. Por otro lado, el rpido crecimiento y propagacin de los tumores muchas veces sobrepasan la capacidad del sistema inmune para erradicar todas las clulas tumorales, y para el control efectivo del tumor se requiere que todas las clulas neoplsicas sean eliminadas. Adems muchos tumores disponen de mecanismos especializados para evitar las respuestas inmunes del organismo (evasin inmune por los tumores), dentro de los cuales se encuentran:

Las clulas tumorales disminuyen o no expresan antgenos en su superficie, impidiendo el reconocimiento por parte de las clulas del sistema inmune.

Secrecin

de

sustancias

que

disminuyen

el

funcionamiento

del

sistema

inmune,

incapacitando a los linfocitos para cumplir su labor.

El tumor puede crecer sin generar inflamacin; esto provoca que no exista ninguna seal de peligro que indique la presencia de una enfermedad. Cuando ocurre esta situacin, la respuesta inmune es de tipo tolerognica o permisivas con respecto al tumor.

Asociado a estos factores de evasin inmune de los tumores, se sabe que tambin que estados de dficit severo del sistema inmune (inmunodeficiencias) existe una mayor probabilidad de desarrollar ciertos tipos de tumores, como por ejemplo la mayor frecuencia de tumores del tejido linftico (linfomas) en pacientes con inmunodeficiencia por VIH (SIDA).

A modo de resumen, el sistema inmune tiene la capacidad de vigilar la aparicin de tumores, debido a que las clulas tumorales expresan antgenos detectados como extraos. El sistema inmune vigila y elimina a estas clulas tumorales aberrantes, impidiendo as su crecimiento y expansin. Sin embargo, factores tanto tumorales como del propio organismo alteran el adecuado funcionamiento de este mecanismo de vigilancia inmune, provocando el desarrollo y crecimiento de un tumor, y su

posterior propagacin por el organismo, en forma descontrolada. La manipulacin del sistema inmune para que se active contra los tumores son la base de la inmunoterapia.

INFOGRAFA

El sistema inmune tiene la capacidad de reconocer a las clulas cancerosas a travs de la deteccin de estos antgenos tumorales expresados por las clulas tumorales. Es as como el sistema inmune realiza constantemente una vigilancia en todo el cuerpo para detectar la aparicin de clulas tumorales anmalas, para destruirlas y eliminarlas antes de que contine creciendo un tumor.

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Existen 2 tipos de inmunidad, segn la especializacin de cada una. La inmunidad innata corresponde a clulas y molculas que actan de manera inespecfica contra agentes extraos. Son la primera barrera defensiva, reaccionando de manera rpida. Forman parte de sta barreras como la piel y mucosas, secreciones antimicrobianas de estos tejidos, molculas que favorecen la inflamacin y clulas como macrfagos y clulas Natural Killer (NK). Las clulas NK son las clulas de la inmunidad innata ms relacionadas con una respuesta antitumoral, ya que han demostrado la capacidad de erradicar tumores

El sistema inmunolgico
1.- Qu es el sistema inmunolgico? El propsito del sistema inmunolgico es mantener fuera del cuerpo a los microorganismos infecciosos tales como ciertas bacterias, virus y hongos, as como destruir cualquier microorganismo infeccioso que invada al cuerpo. El sistema inmunolgico est formado por un conjunto vital y complejo de clulas y rganos que protegen al cuerpo contra la infeccin.

Los rganos que forman parte del sistema inmunolgico se llaman rganos linfoides, los cuales influyen en el crecimiento, el desarrollo y en la liberacin de linfocitos (cierto tipo de glbulos blancos). Los vasos sanguneos y los vasos linfticos son parte importante de los rganos linfoides, ya que transportan linfocitos a muchas partes del cuerpo y de ellas a otras reas diferentes. Cada uno de los rganos linfoides desempea un papel importante en la produccin y activacin de los linfocitos. Los rganos linfoides incluyen: Las adenoides (dos glndulas localizadas en la parte posterior del pasaje nasal). El apndice (tubo pequeo unido al intestino grueso). Los vasos de la sangre (las arterias, las venas y los capilares a travs de los cuales fluye la sangre). La mdula sea (el tejido graso y blando localizado en las cavidades de los huesos). Los ndulos linfticos (rganos pequeos en forma de frjol, se encuentran localizados en todo el cuerpo y se conectan a travs de los vasos linfticos). Los vasos linfticos (una red de canales en todo el cuerpo que transportan linfocitos a los rganos linfoides y al flujo de la sangre). La placa de Peyer (tejido linfoide en el intestino delgado). El bazo (rgano del tamao del puo situado en la cavidad abdominal). El timo (dos lbulos que se unen por delante de la trquea y detrs del esternn). Las amgdalas (dos masas ovales localizadas en la parte posterior de la faringe).

2.- Qu son los linfocitos? Los linfocitos un tipo de glbulos blancos que protegen contra la infeccin son vitales en un sistema inmunolgico eficaz. Los linfocitos patrullan el cuerpo en busca de microorganismos infecciosos. 3.- Cmo estn formados los linfocitos? Todas las clulas, incluso las clulas inmunolgicas como los linfocitos, se producen en la mdula sea (el tejido graso y blando que se encuentra en las cavidades de los huesos). Ciertas clulas se volvern parte del grupo de linfocitos, mientras que otras se volvern parte de otro tipo de clulas inmunolgicas conocidas como fagocitos. Una vez los linfocitos inician su formacin, algunos continuarn su proceso de maduracin en la mdula sea y se volvern clulas B. Otros linfocitos terminarn su proceso de maduracin en el timo y se volvern clulas T. Las clulas B y T son los dos grupos principales de linfocitos que reconocen y atacan a los microorganismos infecciosos. Una vez hayan alcanzado su madurez, algunos linfocitos habitarn en los rganos linfoides, mientras que otros viajarn continuamente alrededor del cuerpo a travs de los vasos linfticos y el torrente de la sangre. 4.- Cmo los linfocitos combaten la infeccin? Aunque cada tipo de linfocito combate la infeccin de forma diferente, el objetivo de proteger al cuerpo contra la infeccin es el mismo. Las clulas B en realidad producen anticuerpos especficos contra microorganismos infecciosos especficos, mientras que las clulas T destruyen los microorganismos

infecciosos por medio de la eliminacin de las clulas del cuerpo que estn afectadas. Adems las clulas T liberan sustancias qumicas llamadas linfoquinas, las cuales desencadenan una respuesta inmunolgica para combatir cnceres o un virus, por ejemplo. Los otros tipos de clulas blancas como los fagocitos, (que se tragan las clulas) y las clulas citotxicas (clulas exterminadoras naturales), en realidad exterminan al microorganismo infeccioso devorndolo. 5.- Cul es la inmunidad natural y la adquirida? El sistema inmunolgico tiene muchas responsabilidades diferentes. El sistema inmunolgico no slo proporciona proteccin contra la infeccin a travs de las barreras naturales, sino que tambin se adapta a si mismo para proporcionar inmunidad contra la infeccin, recordando al microorganismo infeccioso de una exposicin anterior. El grado y duracin de inmunidad depende del tipo y cantidad de antgeno y de cmo ste entr al cuerpo. La inmunidad natural se crea por las barreras naturales del cuerpo, como la piel y sustancias protectoras en la boca, el tracto urinario y la superficie del ojo. Otro tipo de inmunidad natural es la forma de anticuerpos que pasan de la madre al hijo. La inmunidad adquirida se desarrolla a travs de la exposicin a microorganismos extraos especficos, toxinas, tejidos extraos, o todos ellos, el cual es reconocido por el sistema inmunolgico del cuerpo. Cuando este antgeno entra al cuerpo nuevamente, el sistema inmunolgico lo recuerda y sabe exactamente cmo responder, por ejemplo con la varicela. Una vez que la persona est expuesta a la varicela o a la vacuna contra la varicela, el sistema inmunolgico producir anticuerpos especficos contra ella. Cuando esta misma persona est expuesta nuevamente a la varicela, su sistema inmunolgico desencadenar la descarga de anticuerpos especficos contra la varicela para combatir la enfermedad.

6.- Qu son los desrdenes del sistema inmunolgico? Cuando el sistema inmunolgico no funciona adecuadamente, deja el cuerpo susceptible a muchas enfermedades. Las alergias y la hipersensibilidad a ciertas sustancias se consideran desrdenes del sistema inmunolgico. Adems, el sistema inmunolgico juega un papel importante en el proceso de rechazo de los tejidos u rganos transplantados. Entre algunos ejemplos de desrdenes inmunolgicos se incluyen los siguientes: El cncer del sistema inmunolgico. Las enfermedades autoinmunolgicas como la diabetes juvenil, la artritis reumatoide y la anemia. Las enfermedades por complejos inmunolgicos como la hepatitis viral y la malaria. Las enfermedades por inmunodeficiencia, como el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

7.- Qu es una enfermedad infecciosa? De acuerdo con los Centros para la Prevencin y el Control de las Enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention, su sigla en ingls es CDC), una enfermedad infecciosa es causada por uno o ms de los siguientes: Virus Bacterias Parsitos Hongos

Las enfermedades infecciosas van desde enfermedades comunes como el resfriado hasta enfermedades mortales como el SIDA. Depender de la enfermedad especfica y del pas (algunos pases con higiene comunitaria deficiente todava pueden experimentar enfermedades transmitidas a travs del agua), una enfermedad infecciosa puede diseminarse en todas o alguna de las formas siguientes: Transmisin sexual transmisin de una infeccin a travs del contacto sexual, incluyendo el coito. Transmisin transportada por el aire transmisin de una infeccin a travs de la inhalacin de partculas de la enfermedad transportadas por el aire, la cual puede existir en el aire como resultado de tos o estornudo de una persona infectada. La transmisin a travs de la sangre transmisin de una infeccin a travs del contacto con sangre infectada, como cuando se comparten agujas hipodrmicas. El contacto directo con la piel transmisin de una infeccin a travs del contacto con la piel de una persona infectada. Transmisin a travs de insectos transmisin de una infeccin a travs de insectos como mosquitos, los cuales extraen sangre de una persona infectada y luego pican a una persona sana. Transmisin a travs de los alimentos transmisin de una infeccin a travs del consumo de alimentos contaminados. Transmisin a travs del agua la transmisin de una infeccin a travs del contacto con agua contaminada. Otros mecanismos que pueden transmitir una enfermedad.

En los pases desarrollados, la mayora de las infecciones se diseminan o propagan por transmisin sexual, el aire, la sangre y por contacto directo con la piel. 8.- Cul es la diferencia entre un virus y una bacteria? Los virus y las bacterias causan la mayora de las infecciones. Los virus causan la mayora de resfriados, gripas, tos y dolores de garganta. Las bacterias pueden causar la mayora de infecciones de los odos y senos nasales, infeccin y dolor de garganta causada por streptococo e infecciones del tracto urinario. Ambos, tanto los virus como las bacterias pueden entrar al cuerpo de muchas formas, inclusive por inhalacin, los alimentos, contacto sexual y contacto con la piel. 9.- Cmo actan los antibiticos frente a las infecciones? Los antibiticos pueden usarse para tratar las infecciones originadas por bacterias. Sin embargo, los antibiticos son ineficaces en el tratamiento de enfermedades relacionadas con los virus. Adems, los antibiticos tratan bacterias especficas y el abuso o mal uso de ellos puede ocasionar resistencia de la bacteria al medicamento. Es importante que los antibiticos se tomen adecuadamente y por el tiempo que se le han recetado. Si los antibiticos se suspenden antes de lo recomendado, la bacteria puede desarrollar resistencia a los antibiticos.

Funcin del sistema inmune en la defensa contra tumores malignos

RESUMEN

La inmunoterapia se perfila como el cuarto pilar en el tratamiento de las neoplasias malignas, luego de las formas ya establecidas: ciruga, radioterapia y quimioterapia; sin embargo, aunque todava no se han logrado todos los resultados favorables que se espera alcanzar con esta nueva modalidad teraputica, tanto en Cuba como en otros muchos pases se investiga intensamente para dilucidar los mecanismos de defensa antitumoral y la obtencin de productos inmunomoduladores, con potencial teraputico antitumoral. En este trabajo se actualizan aspectos relacionados con la inmunobiologa tumoral, as como tambin sobre los mecanismos efectores inmunolgicos contra las clulas malignas y los de escape contra la vigilancia inmunolgica, a la vez que se esbozan las estrategias clsicas y ms recientes para utilizar el sistema inmune como terapia adicional contra los tumores. Descriptores: SISTEMA VIGILANCIA Lmite: HUMANO. ------------------------El cncer constituye una de las tres causas de muerte ms frecuente en el mundo. Teniendo en cuenta que se han obtenido resultados favorables en el tratamiento y prevencin de las enfermedades infectocontagiosas y cardiovasculares con un incremento en la expectativa de vida, el cncer emerge como la causa ms comn de muerte. 1 Las clulas malignas derivan de tejidos normales que han sufrido transformaciones que conllevan a la clula a una proliferacin incontrolada asociada a cambios en el metabolismo y la diferenciacin celular, dichas clulas transformadas invaden tejidos vecinos y con frecuencia colonizan sitios distantes al tejido de origen, fenmeno conocido por metstasis.
Diariamente se generan en el organismo clulas con transformaciones potencialmente malignas, que debido a un proceso denominado inmunovigilancia, son eliminadas sin llegar a evolucionar como tumores establecidos. 2, 3 Una evidencia clnica de este fenmeno es la alta frecuencia de tumores malignos que se desarrollan en personas inmunodeficientes. 4 Otras evidencias clnicas y experimentales demuestran la funcin del sistema inmune en la defensa contra los tumores malignos. A continuacin se describen algunas de ellas:

INMUNE; NEOPLASMAS;INMUNOTERAPIA; INMUNOLGICA; ANTGENOS

Evidencias de la participacin del sistema inmune en la defensa antitumoral

Muchos tumores contienen infiltrados linfoides y esto representa generalmente un factor de buen pronstico.

 Los tumores aparecen ms frecuentemente en el perodo neonatal y en edades avanzadas cuando el sistema inmune funciona con menos efectividad. Mayor incidencia de tumores en individuos inmunodeprimidos. Ocurrencia de regresiones espontneas en pacientes portadores de un tumor maligno comprobado histolgicamente. La posibilidad de una recada tarda (incluso luego de 20 aos del primotratamiento), indicando en parte que hasta aquel momento las defensas del husped han sido capaces de inhibir el crecimiento de la neoplasia. Regresiones observadas de metstasis tras la reseccin quirrgica de la masa tumoral primaria. La larga duracin y las curaciones espontneas ocasionales en los carcinomas in situ de las que seran responsables los mecanismos de defensa inmunitaria. Existen tambin evidencias experimentales; por ejemplo, desde principios de siglo se observ que el suero de ratones que se han recuperado de tumores inhibe el crecimiento del mismo tumor en otros ratones, de ah hasta la fecha se ha avanzado mucho en el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que determinan la respuesta inmune, por lo que los modelos experimentales se han ido perfeccionando y ya no cabe dudas de la importancia del sistema inmune en la defensa antitumoral. Antgenos tumorales
Una de las caractersticas de las clulas malignas es que sufren cambios en la expresin de las molculas que se ubican en la membrana celular. Estos cambios determinan una prdida en la tolerancia inmunolgica, lo que propicia que se induzcan respuestas inmunolgicas contra ellas.

Para que se desarrollen mecanismos inmunitarios contra tumores tiene que existir como requisito previo que las clulas tumorales contengan molculas que sean reconocidas como extraas. Estas molculas son conocidas como antgenos tumorales y como ya se explic antes aparecen como una consecuencia de la transformacin maligna. 5, 6
Aunque estas transformaciones pueden ser identificadas tanto en el interior como en la superficie de las clulas malignas, el campo de la inmunologa tumoral abarca fundamentalmente los antgenos en la superficie del tumor. Los cambios moleculares ms frecuentes que pueden aparecer en la membrana celular y que determinan el comportamiento antignico del tumor se aprecian en la (figura 1).

Figura 1. Cambios en la estructura antignica como consecuencia de la transformacin maligna, AVAT: antgenos virales asociados a tumor, ATAT: antgeno de trasplante asociado a tumor, ATET: antgeno de trasplante especfica del tumor.

En la clula tumoral puede ocurrir la prdida de determinados antgenos presentes en clulas normales como ocurre con tumores que pierden los antgenos A, B y H, caractersticos de los grupos sanguneos. De igual modo puede haber cambios en la estructura de elementos normales como los antgenos de histocompatibilidad. Los cambios en la expresin antignica de la clula cancerosa tambin pueden comprender la aparicin de nuevos antgenos que no son caractersticos del tejido normal.
Antgenos Virales Asociados a Tumores (AVAT)

Tanto los virus ADN como RNA estn implicados en el desarrollo de tumores, lo cual ha sido demostrado tanto en modelos animales como en humanos. 7, 8 Los tumores inducidos por oncovirus, usualmente contienen genomas provirales integrados en su genoma celular y con frecuencia expresan protenas codificadas por el genoma viral. 9, 10 Estas protenas sintetizadas endgenamente pueden ser procesadas y acopladas al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) de Clase I, expresndose en la superficie de la clula tumoral. As, las clulas tumorales que expresan antgenos virales pueden estimular respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. 11 Los virus ADN estn probablemente involucrados en el desarrollo de varios tumores diferentes. Los papovavirus que incluyen el polyoma virus y el virus simio SV40 y los adenovirus inducen tumores malignos en ratones noenatales o adultos inmunodeficientes. En humanos tambin existen ADN virus asociados a tumores, por ejemplo: el virus de Epstein Barr (VEB) asociado con linfomas de clulas B, linfomas de Hodgkin y carcinoma nasofaringeo. 12 El papilomavirus humano (PVH) est asociado con muchos carcinomas cervicales humanos. 8 En muchos casos las clulas tumorales inducidas por virus ADN estn latentemente infectadas con estos virus y no producen partculas virales, como ocurre con el propio PVH. 9

Los AVAT son compartidos por todos los tumores inducidos por el mismo virus, por ejemplo: los tumores inducidos por SV-40 en ratones expresan antgenos que inducen inmunidad protectora especfica contra retos subsecuentes con otros tumores inducidos por SV 40, pero no contra tumores inducidos por otros virus. 13 La funcin del sistema inmune en la proteccin contra tumores inducidos por virus ADN se evidencia por la alta frecuencia de estos tumores en individuos inmunosuprimidos 4 En humanos, los linfomas asociados con EBV y cncer de piel asociados a PVH se producen con mayor frecuencia en individuos inmunosuprimidos, por ejemplo, en los enfermos de Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o en pacientes que reciben drogas inmunosupresoras. De esta forma, un sistema inmune competente puede desempear una funcin importante en la vigilancia inmunolgica por su capacidad para reconocer y eliminar clulas viralmente infectadas (tabla 1). Tabla 1. Algunos ejemplos de virus asociados con tumores humanos
Tumores Cncer heptico Cncer cuello uterino Linfoma de Buriatt y otros linfomas Cncer nasofarngeo Leucemia de clulas T del adulto Virus Hepatitis B Papilomavirus Virus de Epstein Barr Virus de Epstein Barr Virus de la Leucemia T humana (HTLV I)

Antgenos de Trasplante Especficos del Tumor (ATET) Estos antgenos se observan en tumores inducidos por carcingenos qumicos o fsicos y tambin en tumores espontneos. Una caracterstica esencial de estos antgenos es su enorme diversidad, lo que determina que se induzcan respuestas inmunes muy diversas y a la vez especificas de cada tumor. Por ejemplo, un tumor inducido por metilcolantreno, un carcingeno qumico, no induce inmunidad protectora contra otro tumor inducido por el mismo carcingeno, incluso si este deriva del mismo individuo y del mismo tejido del cual deriv el tumor anterior. 14 La relevancia de los ATETs en el cncer humano no ha sido an establecido, aunque este tema se investiga con profundidad. Hay evidencias indirectas en estudios animales de que muchos tumores pueden expresar antgenos especficos que pueden ser reconocidos por linfocitos T, aunque dichos antgenos son difciles de detectar ya que con frecuencia no inducen una respuesta inmune efectiva; sin embargo, cuando la inmunogenicidad de estos se incrementa, los tumores pueden ser eliminados. A pesar de haber sido estudiados hace ms de 50 aos, la naturaleza molecular de estos antgenos no est bien descrita. Los intentos de desarrollar anticuerpos monoclonales contra ellas no han sido muy fructferos, toda vez que los ATET son reconocidos por linfocitos T, presentndose en forma de pptidos procesados en la gruta del CPH, induciendo respuestas de anticuerpos dbiles. Adems, la enorme diversidad de los ATET constituye otra

dificultad para su caracterizacin, pues puede evidenciar la posibilidad de que en los ATETs se incluyan varias protenas celulares no relacionadas que portan mutaciones puntuales como resultado del proceso de carcinognesis.14 Antgenos Tumorales Asociados a Tumor (ATAT) Estos antgenos son compartidos por varios tipos tumorales que derivan de un mismo tejido y muchos de ellos son encontrados en clulas normales, por esta razn las respuestas que pudieran desarrollarse son muy dbiles y no protectivas; sin embargo, desde el punto de vista diagnstico son ampliamente utilizados para pesquisajes en la poblacin, diagnstico positivo, diagnstico diferencial, evaluacin tumoral, diagnosticar recadas, evaluar respuestas teraputicas, entre otros importantes usos. 15 Los antgenos oncofetales son protenas que se expresan normalmente durante el desarrollo fetal para luego desaparecer o se producen en muy baja cantidad en el tejido diferenciado. Debido a que estn presentes durante el desarrollo de los fenmenos de tolerancia en el estadio fetal, normalmente no son inmunognicos. Dos de los antgenos oncofetales ms ampliamente utilizadas en el diagnstico son: la alfafetoprotena (AFP) y el antgeno carcinoembrionario (ACE). La AFP es una glicoprotena de 70 Kda, la cual se eleva significativamente en pacientes con carcinoma hepatocelula, tumores germinales, gstricos y pancreticos, aunque tambin puede elevarse en enfermedades no neoplsicas como cirrosis heptica y defectos del cierra del tubo neural. 16-18 Por otra parte, el antgeno carcinoembrinico (ACE) es una protena altamente glicosilada de 180 Kd. que forma parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Esta molcula puede encontrarse en la membrana celular, pero tambin se libera al fluido extracelular. Normalmente se expresa en el intestino, en el pncreas y en el hgado en los primeros 6 meses de la vida intrauterina. En el adulto se expresa en muy bajas concentraciones en la mucosa del colon y la mama, sobre todo durante la lactancia, pero las cifras pueden elevarse significativamente en tumores del tubo digestivo, y de mama, donde participa en fenmenos de interaccin de las clulas tumorales con otras clulas y con la matriz extracelular. 14 Otros antgenos oncofetales de inters son: el CA 15-3 liberados por tumores de mama, Ca 19-9 de tumores de ovario y CA 125 de tumores de coln. Existen antgenos tumorales asociados a tejidos, tambin conocidos como antgenos de diferenciacin que estn presentes en clulas normales y son caractersticas de un tejido particular y de estadios de diferenciacin de dichos tejidos (tabla 2). Estos antgenos no inducen respuesta inmunolgica en condiciones fisiolgicas; sin embargo, tienen gran importancia desde el punto de vista diagnstico y en algunos casos han sido ensayados con fines teraputicos. Tabla 2. Antgenos tumorales asociados a tejidos de inters.

Antgenos Antgeno prosttico especfico Citoqueratina Muc-1

Tejido de origen Prstata

Tumor Carcinoma de prstata

Clulas epiteliales Clulas epiteliales

Carcinomas Adenocarcinoma de mama Adenocarcinoma de pncreas Leucemias de clulas B y linfomas Leucemias de clulas T y linfomas

CD 10 (CALLA) Receptor de IL-2

Linfocitos tempranos Linfocitos T

Existen antgenos tumorales derivados de tumores espontneos que son productos de genes celulares silentes, genes que no son expresados en tejidos normales o solo se expresan durante el desarrollo temprano antes del comienzo de los mecanismos de tolerancia. Estos antgenos a diferencia de los anteriores, pueden ser compartidos por muchos tumores diferentes y son menos heterogneos, adems de generar respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. El producto de estos genes se expresa en la membrana de la clula tumoral en forma de pptidos asociados al CMH de clase I. 6 Entre los antgenos ms estudiados de este tipo se encuentran los productos de unos genes: MAGE-1, MAGE-3, BAGE y GAGE encontrados en melanomas (figura 2), los cuales son excelentes candidatos para ser utilizados en la inmunoterapia especfica contra determinados tumores. 6

Figura 2. Los productos de los Genes MAGE-1, MAGE-3, BAGE y GAGE expresados en clulas de melanoma asociados al Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase I. Mecanismos inmunolgicos efectores contra tumores Anteriormente se hizo referencia a las evidencias de la existencia de respuesta inmunolgicas contra los tumores malignos. En la actualidad se conoce que estos mecanismos son diversos, donde estn involucrados los mecanismos efectores celulares, humorales, y de la inmunidad innata, aunque los celulares parecen ser los ms efectivos en la eliminacin de clulas transformadas. Linfocitos T citotxicos

Los pptidos que se acoplan al CMH de Clase I y que son producidos por las clulas malignas como antgenos tumorales, constituyen el estmulo para la induccin de respuesta inmune mediada por linfocitos T CD8+. Estos linfocitos reconocen a las clulas tumorales a travs del receptor de clulas T. Una vez efectuado el reconocimiento antignico las clulas reciben seales de activacin por citocinas procedentes de los linfocitos T CD4+ auxiliadores que se encuentran en su vecindad. Estos ltimos tambin reconocen antgenos tumorales a travs de clulas presentadoras de antgenos que han internalizado y procesado elementos antignicos procedentes de clulas tumorales previamente destruidas. 1 (figura 3).

Figura 3. Cooperacin celular entre linfocitos T citotxicos y los auxiliadores para la destruccin tumoral Las citocinas procedentes de los linfocitos T auxiliadores y que participan en la activacin de las clulas T citotxicas son del patrn Th1, es decir TNF , IL-2, IL-12, IFN . 19 Estas citocinas tambin favorecen o incrementan la expresin de MHC de clase I en la superficie tumoral, incrementando la efectividad de los linfocitos citotxicos. Una vez activados los linfocitos citotxicos, estos van a secretar perforinas, las cuales producen agujeros en la membrana celular tumoral. Otras enzimas liberadas son las granzimas, las cuales degradan el ADN de la clula maligna. 20 Clulas Asesinas Naturales Las celulas Asesinas Naturales (AN) son eficientes en la destruccin de clulas tumorales. Ellas cuentan con los mismos mecanismos citolcos de las clulas T citotxicas pero, a diferencia de estas, no efectan un reconocimiento antignico mediado por receptor antgeno especfico. Al menos dos receptores han sido descritos en estas clulas: el p58 y el NKB1 ambos pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. An se investiga la funcin de estos y otros receptores en la activacin de las clulas AN para la defensa antitumoral. 21 Una va alternativa de activacin de estas clulas es a travs del CD 16 o FC R III, el cual es el receptor de baja afinidad para la regin Fc de la IgG. Este mecanismo denominado citotoxidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) se desarrolla cuando la clula

tumoral se recubre de anticuerpo IgG, lo cual permite la unin de las clulas AN a travs del CD 16, en estas condiciones enva seales de activacin para la liberacin de perforinas y granzimas (figura 4). 22 La efectividad de las clulas AN se incrementa bajo la accin de la IL-2 procedentes de linfocitos Th 1.

Figura 4. Mecanismo de Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (CCDA) Macrfagos Los macrfagos son capaces de desarrollar al igual que las clulas AN, el mecanismo de CCDA, debido a que ellos tambin expresan el CD 16 en su membrana. 22 La funcin de los macrfagos en la fagocitosis de elementos tumorales y la presentacin antignica a linfocitos T auxiliadores ya fue descrita anteriormente. Por otro lado, estas clulas tambin son capaces de producir Factor de Necrosis Tumoral (TNF), Interleucina 1 (IL-1) y Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrfagos (FEC-GM), los cuales estn involucrados directamente o indirectamente en mltiples eventos antitumorales; estos mediadores han sido evaluados como candidatos a agentes inmunoteraputicos. 23 Mecanismos mediados por anticuerpos Aunque los mecanismos celulares son considerados los ms efectivos en la destruccin tumoral, tambin existe una participacin de los anticuerpos en la respuesta inmune efectora. Existen tres vas en las que se involucran los anticuerpos: la lisis mediada por complemento, opsonizacin y fagocitosis, y la CCDA. El rol de los anticuerpos en la neutralizacin y eliminacin de virus oncognicos constituye una va de proteccin mediada por estas molculas evitndose el proceso de oncognesis viral. Mecanismos de escape de la respuesta inmune por tumores

A pesar de existir un mecanismo de vigilancia inmunolgica que evita el desarrollo de tumores malignos en el organismo, con cierta frecuencia, las clulas tumorales logran evadir estas defensas, establecindose en verdaderas masas celulares que incluso pueden focalizar sitios distantes al tejido de origen y con ese crecimiento incontrolado y pernicioso dan al traste con la vida del paciente. A continuacin se describe una serie de mecanismos de evasin que han sido descritos tanto en humanos como en animales. 24-27 - Prdida o disminucin en la expresin de molculas del complejo mayor dehistocompatibilidad de clase I. - Prdida o disminucin en la expresin de molculas coestimuladoras. - Liberacin de factores inmunosupresores, como el factor de crecimiento y transformacin B(TGFB). - Mutaciones de los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, lo cual produce alteraciones en la estructura del complejo MHC-pptido. - Modulacin antignica: la unin de anticuerpos que no fijan complemento, a los antgenos tumorales, puede producir la endocitosis del complejo antgeno-anticuerpo perdindose su expresin en la superficie celular. Adems estos anticuerpos pueden proteger al tumor de la accin de otros que s fijan complemento. - Enmascaramiento: las clulas tumorales pueden recubrirse con molculas normales del hospedero contra la cual existe tolerancia. De esta forma los antgenos tumorales son enmascarados escapando a los efectivos inmunolgicos. - Deficiencia en el procesamiento antignico por parte de la clula tumoral. - Resistencia de la clula tumoral a los mecanismos efectores tumoricidas. - Induccin de apoptosis en los linfocitos T por expresin en la clula tumoral de molculas como Fas ligando, que al unirse con la molcula Fas presente en los linfocitos T, induce seales en estos que lo llevan a la muerte celular programada. - Rpida proliferacin celular que logra superar la capacidad de respuesta del sistema inmune, establecindose una masa tumoral, la cual a medida que crece se hace ms difcil su eliminacin por los efectores inmunolgicos. - Tumores en sitios privilegiados: los tumores que se originan en el sistema nervioso central o en el ojo, por citar dos ejemplos, no estn expuestos a todos los mecanismos efectores inmunolgicos por lo que les resulta fcil su desarrollo.

Inmunoterapia antitumoral

El mayor conocimiento de la inmunobiologa tumoral, as como el gran desarrollo alcanzado en los mtodos de manipulacin de la respuesta inmune ha permitido que la inmunoterapia se proyecte como una va promisoria para el tratamiento exitoso del cncer, convirtindose en el cuarto pilar de tratamiento, conjuntamente con la ciruga, la radioterapia y la quimioterapia. Aunque en la actualidad los resultados de la utilizacin de los mtodos inmunolgicos en el tratamiento del cncer han sido discretos, se continan desarrollando en el mundo mtodos que han demostrado determinada eficacia en modelos animales y tambin en algunos ensayos clnicos controlados, pero se necesita un mayor esfuerzo en esas investigaciones obtener productos que puedan actuar en la prevencin y tratamiento de los tumores malignos de una forma bien establecida. 28

Activa no especfica: Con esta modalidad se logra una estimulacin inespecfica del sistema inmune. Para esto se han utilizado diferentes elementos inmunoestimulantes. 14, 28 - BCG (Bacilo Calmette Guerin) - Adyuvantes: P40, Polyerga, Titermax, etc. - Corynebacterium parvum y granulosum. - Levamisol - Anticuerpos anti CD3 estimulantes. Activa especfica: Se basa en la inoculacin de antgenos tumorales para obtener respuestas inmunes especficas contra el tumor. Si bien en sus inicios se centr la atencin en la obtencin de vacunas preventivas, en la actualidad se evala esta modalidad como arma teraputica, aceptndose ya el trmino de vacunas teraputicas, lo cual se refiere a la inoculacin al paciente portador de un tumor maligno, de antgenos presentes en el tumor, en una formulacin vacunal que permite incrementar la inmunogenicidad de dicho antgeno para obtener respuestas inmunes especficas eficientes. 28 - 32 - Vacunas de clulas tumorales - Vacunas de extractos celulares - Vacunas donde se utilizan antgenos tumorales purificados o recombinantes MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE, MUC-1

- Vacunas con clulas dendrticas expresando antgenos tumorales 33 Una forma lgica de obtener vacunas preventivas se logra con formulaciones contra los virus oncognicos. Por ejemplo, con el desarrollo de vacunas contra el papilomavirus humano, indirectamente se logra prevenir la aparicin de cncer cervicouterino. 33

Pasiva no especfica: Consiste en la administracin de elementos del sistema inmune (moleculares o

celulares) procedente de otro organismo, que logran una estimulacin inmunolgica no antgenoespecfica en el portador de un tumor maligno. 23

- Clulas asesinas activadas por linfocinas - Citocinas: IL-2, TNF, IFN, IFN, factores de crecimiento hematopoyticos.

Pasiva especfica: Al igual que en la modalidad anterior se inoculan elementos inmunolgicos al organismo portador de un tumor maligno, pero en este caso estos elementos s reconocen antgenos en las clulas tumorales, desplegando mecanismos que llevan a su destruccin . 28 - 36

- Linfocitos infiltrantes de tumores - Inmunotoxinas (anticuerpos monoclonales acoplados a toxinas, radioistopos, drogas citotxicas). - Anticuerpos antiidiotpicos - Anticuerpos biespecficos

Otras modalidades
- Deplecin de mdula sea y luego transplante autlogo 35 - Anticuerpos bloqueadores de Receptores de Factores de Crecimiento en las clulas tumorales
37

- Protectores medulares para la aplicacin de altas dosis de quimioterapia 38 - Bioterapia con productos naturales 39

CONCLUSIONES
La historia de las primeras descripciones cientficas que apuntaban hacia la posibilidad del uso de la inmunoterapia contra el cncer, data de hace ms de 100 aos con los clsicos experimentos de Coley, quien notificaba que filtrados de determinadas bacterias podan tener actividad antitumoral, en experimentos posteriores se sugera que esta actividad estaba relacionada con la activacin del sistema inmune. La funcin de los mecanismos inmunolgicos en la defensa antitumoral es cada vez ms evidente, particularmente estos son ms efectivos durante las etapas iniciales del establecimiento del tumor y en el control de las micrometstasis. Una vez que el tumor ha logrado contrarrestar la oposicin que le ofrece el sistema inmune y se establece en el organismo, aumentando su tamao, infiltrando tejidos vecinos o invadiendo sitios distantes, generando adems mecanismos que inhiben la respuesta inmune, entonces esta respuesta es mucho menos eficiente. A pesar de estos inconvenientes existe una gran esperanza en el establecimiento de la inmunoterapia en alguna de sus variantes como un nuevo pilar en el tratamiento del cncer; mltiples estrategias se estn evaluando para el logro de este objetivo. En general el criterio que se plantea es que esta modalidad teraputica no sustituir las modalidades clsicas, pero s desempear un rol importante tanto en la prevencin como en el tratamiento para la erradicacin de las micrometstasis. Algunos progresos se han obtenido en este sentido, pero an se requiere de ms ensayos clnicos, as como tambin del perfeccionamiento de las estrategias inmunoteraputicas para que puedan ser usadas en la prctica rutinaria.

El cncer y el sistema inmunitario

El sistema inmunitario ataca y elimina no solamente las bacterias y otras sustancias extraas, sino tambin las clulas del cncer. Una clula cancerosa no es una clula extraa; es una clula cuya funcin biolgica ha sido alterada de tal forma que no responde a los mecanismos normales del cuerpo que controlan el crecimiento y la reproduccin de la misma. Las clulas anormales pueden continuar creciendo, transformndose en cncer. En el sistema inmunitario, una buena parte de la defensa del organismo contra el cncer es llevada a cabo directamente por las clulas, ms que por los anticuerpos que circulan en la sangre. Por ejemplo, la presencia de antgenos tumorales sobre las clula s cancerosas puede activar ciertos glbulos blancos (linfocitos y, en un grado mucho menor, monocitos), los cuales realizan una vigilancia inmunolgica buscando las clulas cancerosas y destruyndolas. El papel fundamental del sistema inmunitario de cont rolar el desarrollo de una clula cancerosa, es ejemplificado por una sorprendente estadstica: el cncer tiene 100 veces ms posibilidades de aparecer en las personas que toman frmacos que inhiben el sistema inmunitario (por ejemplo, a causa del trasplante de un rgano o de una enfermedad reumtica) que en las que tienen un sistema inmunitario normal. Adems, algunas veces un rgano trasplantado tiene un cncer que no fue diagnosticado antes del trasplante. Este cncer poda haber ido creciendo muy lentam ente o no haber crecido en absoluto en el rgano del donante. Sin embargo, comienza a crecer y a extenderse rpidamente en el paciente trasplantado, cuyo sistema inmunitario est anulado por los frmacos suministrados para proteger el trasplante. En genera l, cuando los frmacos que disminuyen la respuesta inmunolgica se suspenden, el rgano trasplantado es rechazado y el cncer trasplantado es igualmente destruido.

Antgenos tumorales
Un antgeno es una sustancia extraa reconocida y marcada por el sist ema inmunitario del cuerpo para ser destruida. Los antgenos se encuentran sobre la superficie de todas las clulas, pero normalmente el sistema inmunitario de un individuo no reacciona contra las clulas propias. Cuando una clula se convierte en canceros a, nuevos antgenos (no familiares para el sistema inmunitario) aparecen sobre la superficie de esta clula y el sistema inmunitario puede considerar estos nuevos antgenos, llamados antgenos tumorales, como extraos y es capaz de frenar o destruir estas clulas cancerosas. Sin embargo, aun funcionando plenamente, el sistema inmunitario no siempre logra destruir todas las clulas cancerosas. Los antgenos tumorales se han identificado en varios tipos de cncer, como el melanoma maligno, el cncer de hueso (osteosarcoma) y algunos tipos de cnceres gastrointestinales. Las personas con estos cnceres pueden desarrollar anticuerpos contra estos antgenos tumorales, pero generalmente los antgenos no producen una respuesta inmunolgica adecuada para controlar el cncer. Adems, los anticuerpos pueden ser incapaces de destruir el cncer y algunas veces parece que incluso estimulan su crecimiento. Sin embargo, es posible sacar provecho de ciertos antgenos tumorales. Los antgenos liberados en la sangre por algunos cnceres pueden ser detectados mediante anlisis de sangre. En ocasiones estos antgenos se denominan marcadores tumorales. El posible uso de estos marcadores tumorales como mtodo de deteccin de cncer en la gente que no presenta sntomas ha adquirid o gran inters. Sin embargo, debido a que los anlisis son costosos y no muy determinantes, su uso en investigaciones sistemticas es generalmente poco aconsejable para la mayora de los casos. En cambio, son mucho ms valiosos tanto en el diagnstico como en el tratamiento del cncer. Por ejemplo, los anlisis de sangre pueden ayudar a determinar si el tratamiento de un cncer es efectivo. Si el marcador tumoral desaparece de la sangre, la terapia probablemente ha sido eficaz. Si el marcador desaparece y ms tarde reaparece, el cncer posiblemente ha reaparecido. El antgeno carcinoembrionario (ACE) es un antgeno tumoral que se encuentra en la sangre de las personas con cncer de colon, mama, pncreas, vejiga, ovario y cuello del tero. Altas cantidades de este antgeno puede tambin detectarse en los grandes fumadores y en quienes padecen cirrosis heptica o colitis ulcerosa. Por lo tanto, la presencia de una gran cantidad de antgenos carcinoembrionarios significa la existencia de cncer. La medicin de l os valores del antgeno carcinoembrionario en las personas que han sido tratadas por cncer, ayuda a detectar una recidiva del mismo.

La alfa-fetoprotena (AFP), que es normalmente producida por las clulas del hgado en el feto, se encuentra en la sangre de las personas con cncer de hgado (hepatoma) y a menudo en gente con ciertos cnceres de ovario o de testculo y en nios o adultos jvenes con tumores de la glndula pineal. La gonadotropina corinica humana beta (b -HCG), una hormona producida durante el embarazo, que sirve como base para los anlisis del mismo, tambin aparece en mujeres que tienen un cncer originado en la placenta y en varones con v arios tipos de cncer testicular. Esta hormona constituye un marcador tumoral muy til en el control del tratamiento para estos cnceres, ya que ha ayudado a mejorar el porcentaje de cura en ms de un 95 por ciento de los casos. Los valores de antgeno-especfico prosttico (AEP) son elevados en los hombres con crecimientos no cancerosos (benignos) de la prstata y considerablemente en aquellos que tienen cncer de prstata. El valor a partir del cual debe considerarse significativo es todava incierto, pe ro los individuos con una cantidad elevada de este antgeno deberan ser sometidos a otros exmenes para buscar un cncer de prstata. Con la determinacin de la cantidad del antgeno especfico prosttico en la sangre despus del tratamiento del cncer, s e puede saber si ste ha reaparecido. El CA-125 es otro antgeno. Sus valores en la sangre aumentan de manera sensible en las mujeres con distintas enfermedades de los ovarios, incluyendo el cncer y, como el cncer de ovario es difcil de diagnosticar, algunos expertos aconsejan determinar el CA -125 en las mujeres mayores de 40 aos. Sin embargo, su falta de sensibilidad y de especificidad indica que an no es una prueba de deteccin preventiva. Otros antgenos se encuentran en cantidades elevadas, como es el caso del CA 15 -3 que aparece en el cncer de mama, del CA 19-5 en el cncer pancretico, la b2 microglobulina en el mieloma mltiple y el lactato deshidrogenasa en el cncer testicular, pero ninguno de ellos puede ser recomendado como prueba de detec cin precoz de cncer. Sin embargo, son tiles para controlar la respuesta al tratamiento de un cncer ya diagnosticado.

Inmunoterapia
Los investigadores han desarrollado modificadores de la respuesta biolgica para incrementar la capacidad del sistema inmunitario de encontrar y destruir el cncer. Estas sustancias son empleadas para las siguientes funciones: - Para estimular la respuesta antitumoral del cuerpo aumentando el nmero de clulas asesinas de los tumores o produciendo uno o ms mensajeros qu micos (mediadores). - Para actuar directamente como agentes destructores de los tumores o como mensajeros qumicos. - Para frenar los mecanismos normales del cuerpo que disminuyen la respuesta inmune. - Para alterar las clulas tumorales, aumentando as su probabilidad de desencadenar una respuesta inmune, o hacindolas ms susceptibles de ser daadas por el sistema inmunitario. - Para aumentar la tolerancia del organismo a la radioterapia o a las sustancias qumicas utilizadas en la quimioterapia. Uno de los modificadores de las respuestas biolgicas mejor conocidos y ms ampliamente utilizados, es el interfern. Casi todas las clulas humanas producen el interfern de forma natural, pero tambin se puede fabricar con tcnicas biolgicas de recombinacin molecular. Aunque sus mecanismos de accin no son totalmente claros, el interfern es importante en el tratamiento de varios cnceres. Excelentes respuestas (incluyendo algunas remisiones completas) se han obtenido en alrededor del 30 por ciento de los pacientes con sarcoma de Kaposi, en el 20 por ciento de los jvenes con leucemia mieloide crnica y en el 15 por ciento de las personas con carcinoma de las clulas renales. Adems, el interfern prolonga el perodo libre de la enfermedad en los individuos con mieloma mltiple y algunos tipos de linfoma que estn en remisin. En la terapia con clulas asesinas, se extraen algunos de los propios linfocitos (un tipo de clulas blancas de la sangre) de un paciente con cncer. En el laboratorio, los linfocitos s e exponen a una sustancia llamada interleucina-2 (un factor de crecimiento del linfocito -T) para crear clulas asesinas activadas por la linfoquina, las cuales son inyectadas nuevamente en la persona por va intravenosa. Estas clulas tienen mayor capacidad que las clulas naturales del cuerpo para detectar y destruir las clulas cancerosas. Aunque cerca del 25 al 50 por ciento de la gente que tiene melanoma maligno o cncer de rin respondi bien a la terapia de clulas asesinas activadas con linfoquina, esta forma de terapia est an en fase experimental.

La terapia humoral (anticuerpos) promueve al organismo a producir anticuerpos. Sustancias como los extractos de bacterias de la tuberculosis debilitadas (atenuadas), que se sabe aumentan la respuesta inmune, han sido probadas en algunos cnceres. Inyectando las bacterias de la tuberculosis directamente en un melanoma casi siempre se produce un retroceso del cncer. En algunas ocasiones, este efecto se observa tambin en los tumores que se han extendido hacia otras partes del cuerpo (metstasis). Algunos mdicos han usado tambin con xito las bacterias de la tuberculosis para controlar el cncer de vejiga que no ha invadido an la pared de la misma. Existe otra propuesta experimental que consiste en un ir los anticuerpos especficos contra el tumor con los frmacos anticancerosos. De este modo, los anticuerpos, sintetizados en el laboratorio e inyectados a una persona, guan a los frmacos hasta las clulas cancerosas. Por otra parte, otros anticuerpos creados en el laboratorio pueden adherirse a la vez a las clulas cancerosas y a los linfocitos asesinos, lo que lleva a la destruccin de la clula cancerosa. Hasta ahora, tal investigacin no ha podido aplicarse de forma amplia en ningn esquema de trat amiento de los cnceres. Investigaciones recientes abren esperanzas para el desarrollo de nuevos tratamientos. Algunos de ellos usan partes de oncogenes, que son importantes en la regulacin y en el crecimiento celular.