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1. Introduccin 2. Funcionalizacin de hidrocarburos armaticos 3. Compuestos aromticos monocclicos sustituidos 3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
1. INTRODUCCIN
Objetivo de la qumica farmacutica
Conocer estrategias de sntesis de frmacos
Se necesita tener en cuenta la reactividad de los compuestos orgnicos Para: Su utilizacin como reactivos Desconexiones posibles en la estructura objeto de sntesis
3
teraputicos
La mayora de los frmacos: Compuestos aromticos monocclicos y policclicos
Antiparkinsoniano
HO HO CH2CH2NH2 Dopamina
Antiinflamatorio
CH3 C COOH H Ibuprofeno
i-Bu
Antihistamnico
N N CH2CH2N(CH3)2 Clopiramina CH2 Cl
Sulfonamidas antibacterianas
H2N sulfatiazol SO2NH N
4
Hibridacin sp2 Experimentalmente Enlaces de igual longitud Estabilidad 1,3,5-ciclohexatrieno NO reacciones de adicin Resonancia
benceno
- Compuesto aromtico
-Cclico - Plano - Conjugado anillos conjugados planos n de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2
- Regla de Hckel
benceno CH3
naftaleno NH2
antraceno OH
tolueno
anilina
fenol
N piridina
N H pirrol
O furano
S tiofeno
7
2. REACTIVIDAD
Reduccin
9
SUSTITUCIN (SEAR)
H + E+
ELECTROFLICA
E
AROMTICA
H+
Benceno: rico en electrones Puede ser atacado por electrfilos Diferencia con alquenos y alquinos - Sustitucin de uno de los hidrgenos del anillo por E+ - NO adicin electrfila
Mecanismo de la SEAr
E
+
+ + H E H E + H E
-H
E
10
X X
Halobenceno
NO2
HO NO2 + H H H O NO2
AlX3
AlX3
H H O NO2 NO2
2. Nitracin
HNO3 H2SO4
Nitrobenceno
SO3H
3. Sulfonacin
R
4. Alquilacin de FriedelCrafts
R-X AlX3
R X
AlX3
Alquilbenceno
O C R
5. Acilacin de Friedel-Crafts
O R-C X AlX3
Acilbenceno
RC O
AlX3
12
Benceno E+
Nitrobenceno E+
Anilina E+
14
Fuertemente activantes
- NH2, -NHR, -NR2 -OH
Fuertemente desactivantes
-NO2 -NR3+ -CF3, -CCl3
Moderadamente activantes
-NHCOR -OCOR -OR
Moderadamente desactivantes
-CN -SO3H -COOH, -COOR, -CONHR -CHO, -COR
-X
Dbilmente activantes
-R -Ph
Dbilmente desactivantes
16
Ejercicio Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente de reactividad frente a la nitracin
Br NO2 CH3 NO2
CH3
Br
NO2 1
OCH3 2
Br 3
Respuesta: 2 4 6 5 3 1
17
Benceno E+
Nitrobenceno E+
Anilina E+
18
Fuertemente activantes
- NH2, -NHR, -NR2 -OH
Fuertemente desactivantes
-NO2 -NR3+ -CF3, -CCl3
Moderadamente activantes
-NHCOR -OCOR -OR
Moderadamente desactivantes
-CN -SO3H -COOH, -COOR, CONHR -CHO, -COR
Dbilmente activantes
-R -Ph
Dbilmente desactivantes
-X
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Predice la posicin favorecida en una sustitucin electroflica aromtica de los siguientes compuestos.
CN
NH 2
CF 3
NO 2
O + PPh 3 + NMe 3
C OCH3 O
C O
CH3
20
Solucin
CN
NH2
CF3
NO2
O PPh3 NMe3
COOCH3
OCOCH3
21
- Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes
22
NO2
Respuesta
NH2 CH3 NH2 NO2 NH2
NO2 E
23
A.
2. Reduccin de Birch
3. Hidrogenlisis benclica B. REACCIONES DE OXIDACIN DE LAS CADENAS LATERALES
25
A.
1. Hidrogenacin
+ 3 H2
Ni 100 at
2. Reduccin de Birch
Na NH3(l)
CH2OR
CH3 H2 Pd/C
3. Hidrogenlisis benclica
+ ROH
26
CHR2 KMnO4
COOH
27
Cl
CuCl Br CuBr
CuCN CN
- Sustitucin por -I
N N KI
29
4.
5.
6.
30
Ejercicio: Se dispone de nitrobenceno marcado con el istopo 14C en la posicin del anillo bencnico. Disea cuatro sntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita obtener los clorobencenos marcados que se sealan
Cl D) Cl A) Cl Cl B) NO2
Cl
Cl C) Cl
Cl
Cl
31
1. Introduccin 2. Funcionalizacin de hidrocarburos armaticos 3. Compuestos aromticos monocclicos sustituidos 3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
bencilaminas
fenetilaminas 3-arilpropilaminas
C
3
C N
1
C N
4-fenilbutilaminas
C C
N
33
Bencilaminas
Estructura de bencilamina
N N
CH2
Cl
CH2CH2N(CH3)2 Cloropiramina
34
SNTESIS:
A) ESTRATEGIA GENERAL alquilaciones sucesivas de una amina aromtica
1. XCH2Ar 2. XCH2CH2 Ar NH2 N R1 R2 Ar N CH2Ar R1 CH2CH2N R 2
A)
SNTESIS:
ESTRATEGIA
GENERAL
NH2
N CH2 CH2CH2
Fenbenzamina
CH3 CH3
N CH2 CH2CH2 N
36
Histapirrodina
N N
CH2
Cl
CH2CH2N(CH3)2 Cloropiramina
37
C N
C N
1
C C
38
Estructura de fenetilamina
- Fenilisopropilaminas: anfetaminas
Presente en Agonistas adrenrgicos - Ariletanolaminas:
C N
OH HNu Ar CHO Ar CH Nu
Ar CH CH R2 R1 NHR3
R1 = OH ariletanolaminas R1 = H fenilisopropilaminas
39
SNTESIS de FENETILAMINAS
1. A partir de aldehdos aromticos 2. A partir de cetonas aromticas 3. Clorometilacin
40
1. aldehdo aromtico
Ejemplo: sntesis de hidroxianfetamina adicin de nitroalcano y manipulacin de grupos funcionales
CH3O C O NO CH CH / base 2 2 3 H NO2CHCH3 CH3O OH C CH CH3 H NO2
- H2O
CH3O
Fe/HCl
CH3O
CH3O
H C C CH3 H NH
Imina
CH3O
CH3O
H C C CH3 H N OH Oxima
[H]
CH3O
H H C C CH3 H NH2
HBr
HO
H H C C CH3 H NH2
Fenilisopropilamina
Hidroxianfetamina
42
2. Cetonas aromticas
Ejemplo: Sinefrina (adrenrgico)
O HO C CH3 ClCOC6H5 (proteccin) C6H5CO O O CCH3 Br2
C6H5CO O
O CCH2Br
CH3NH2
HO
O CCH2NHCH3
Ariletanolamina
43
HO
Sinefrina
- Ariletanolamina
- Se extrae del citrus aurantium - Extracto: Induce prdida del peso graso Mejora el rendimiento Capaz de mantener la proporcin de masa magra an en condiciones de dficit calrico
44
NaCN R
CH2CN
DOPAMINA
H3CO H3CO + H O H HCl SEar H3CO KCN SN2 H3CO H3CO CH2CH2NH2 HBr H3CO CH2CN H2, cat H3CO H3CO CH2Cl
HO HO CH2CH2NH2 Dopamina
46
Clorometilacin: Mecanismo
O H H H Cl H O H H SEar
CH2OH
H Cl CH2Cl
47
labetalol
O H2N C HO
antianginoso y vasodilatador
HO
COCH2Br
H2, cat
hidrogenolisis benclica
48
O H2N C HO COCH2NH2 O
CH3 C (CH2)2 Ph
[H]
O H2N C HO
C N
C N
4-fenilbutilaminas
C C
50
3-arilpropilaminas
Prenilamina
O C H + NC
Bloquea los canales de Ca Antianginoso Vasodilatador coronario
CH2 COOEt
base
OH C CH CN H CO Et 2
CH COOEt NC
- H2O
C C CN H CO Et 2
MgBr
Adicin de Michael
H C C CN H CO Et 2
51
CH CH2 CN
H2/cat
CH CH2 CH2 N H
H C CH2Ph CH3
Prenilamina
52
C N
C N
C C
53
1. NaNH2 2. Cl(CH2)3
CH3 N (CH2)2
H3CO H3CO
C CH2CH2CH2 CN Verapamilo
N(CH3)2
2. Enolizacin
O Ph CH3 Ph CH3 OH
Ion imonio
O N(CH3)2
i-Bu
58
Sntesis de cidos arilacticos sustituidos A) Alquilacin en de carbaniones estabilizados - Ibuprofeno: arilacetonitrilos - Naproxeno: arilacetatos B) A partir de fenonas - Fenoprofeno
59
Sntesis de cidos arilacticos -sustituidos A) alquilacin en de carbaniones estabilizados - Ibuprofeno: arilacetonitrilos - Naproxeno: arilacetatos
i-Bu HCl CH2O i-Bu CH2 Cl KCN
i-Bu
CH2 CN
ICH3
i-Bu
CH3 C CN H
i-Bu Ibuprofeno
CH3 C COOH H
60
hidrlisis
PBr3
CH3 NaCN CH Br
CH3 CH CN
hidrlisis
Derivados de cidos arilacticos: amidas y steres - Amidas: Diisopiramida (antiarrtmico, bloqueo de los canales de sodio)
N CH2 CN NaNH2 o HNa Cl CH CN C H H2SO4 N CN
1. NaNH2 2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2
N C CN (CH2)2N(CH(CH3)2
N Diisopiramida C CONH2
63
(CH2)2N(CH(CH3)2
H3O
COOH C COOH Et
COOH
EtOH, H2SO4
COOEt
-fenilbutirato de etilo
64
Ar Ar C X H
Ciclizina Cinarizina
Difenhidramina Difenilpiralina
O Clorfenoxamina Clemastina
Ar Ar C H
Difenidol OH Pirindol
Ar Ar C N
Ar Ar C
O
67
O H
MgBr C H OMgBr
H3O
HCl C H OH C H Cl
cloruro de difenilmetilo
68
Ar Ar C N
Ciclizina AntiH1, antiemtico
N-alquilacin
C H
NCH3
Ciclizina
Cinarizina
C H
N C CH=CH H2
69
Estrategia
Estrategia
C H Cl HN NCH3
O3 C K2
C H NH
NCH3
Ciclizina
HN
KC 2 O
3
haluro de diarilmetilo
NH
CH
C H
N C CH=CH H2 Cinarizina
Ar Ar C
O-alquilacin
C O H Difenilpiralina
NCH3
CH
O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
71
Difenilpiralina y difenhidramina
(Antihistamnicos H1)
NCH3 HO C H Br
Ar Ar C
Oalquilacin
Na2CO3
C O H Difenilpiralina
NCH3
HO(CH2)2N(CH3)2 Na2CO3
CH
O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
O Me2NH
HO(CH2)2NMe2
72
Ar C H
Ar Ar C H
Ciclizina Cinarizina
Ar Ar C H
Difenidol OH Pirindol
Via A
Cl CH3 O
H3O C OH CH3
Cl O AlCl3
74
COCl
Cl
Via B
O(CH2)2N(CH3)2
Cl
C CH3
clorfenoxamina
Cl
Ar C H
Ar Ar C H
Ciclizina Cinarizina
Ar Ar C H
Difenidol OH Pirindol
H C C Ar H
OH C
OCH3 HCl C Et C C Et C
EtONa Cl(CH2)2N(CH3)2
OH
Tamoxifeno O(CH2)2N(CH3)2
79
Ar
C C OH
C C N
- Ariloxialquilaminas: FENITOLOXAMINA
Ar
Ar
C COOH
OH + CH2 CH CH2Cl O
O CH2 CH CH2Cl OH
Ar
C C OH
O H3C CHN
82
Ar
C C N
EtONa
CH2 O
Cl(CH2)2N(CH3)2
Cl
Cl OCH2CO2H
EtONa ClCH2CO2Et
Cl
Cl OCH2CO2H
A. etacrnico
84
Mecanismo eliminacin
H H3C CH3 N CH3 calor H3C CH2 + NH(CH3)2
85
Ar
COOH
OH
COOH
NH2
B) Derivados del cido p-aminobenzoico
COOH
87
O O CH3 COOH
OH
NH2 C O
Aspirina
salicilamida
88
O C
O O
O COO
OH COO
89
ASPIRINA
analgsico antipirtico
antiinflamatorio
O OH OH 1. NaOH 2.CO2 3. H3O Fenol A. saliclico COOH H3C O O O CH3 O CH3 COOH
- CH3COOH Aspirina
90
COOH
CH3OH H (Esterificacin)
A. saliclico OH
NH2 C O
OH
NH2 C O
salicilamida
92
PROCANA: bloqueo de los canales de Na+ anestsico local METOCLOPRAMIDA: antagonista de los receptores dopaminrgicos antiemtico, coadyuvante en la quimioterapia del cncer: vmitos por radiacin y frmacos citotxicos
93
SOCl2
O2N
COCl
HOCH2CH2Cl
O2N
CO2CH2CH2Cl
HN(Et)2
O2N
CO2CH2CH2N(Et)2
Fe HCl
H2N
CO2CH2CH2N(Et)2
Procana
94
CO2H
O H3C C HN Cl
O H3C C HN
H2NCH2CH2N(Et)2
O H3C C HN ms reactivo Cl
OCH3 CONHCH2CH2N(Et)2
OCH3 H2N Cl
96
CONHCH2CH2N(Et)2
Metoclopramida
Ar
Anilinas: Clorambucilo
O2N
(CH2)3CO2H
(CH2)3CO2CH3
O 2
HOCH2CH2 HOCH2CH2
(CH2)3CO2CH3
SOCl2
ClCH2CH2 ClCH2CH2
(CH2)3CO2CH3
H2O/ H Hidrlisis
ClCH2CH2 ClCH2CH2
(CH2)3CO2H
Clorambucilo
99
Ar
O NH C
CH3
O N C CH2Cl H CH3
O N C H CH3
H2, Pt N reduccin
CH2(CH2)2CH3
CH3
O N C H CH3
bupivacana N CH2(CH2)2CH3
101
O C O C
O C R O C O
102
Sulfonamidas
Ar
NH
sulfonilo
Sulfonilureas
Ar
O S O
O NH C N Urea
104
Sulfonamidas
- Diurticas
- Antibacterianas
Ar
O S O
NH
Estrategia sinttica
1. Clorosulfonacin de anillos bencnicos 2. Aminolisis
105
HO
PCl5
O Cl S O Cl Cl
H2N O S Cl O NH3 O Cl
O S O S NH2 O Cl Diclorfenamida
106
SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
Caracterstica estructural: derivadas del . p-aminobencenosulfnico Antagonistas competitivas del . paminobenzoico (PABA) Estrategia sinttica a partir de la anilina (H2N-Ar) 1. Proteccin del grupo amino 2. Clorosulfonacin del anillo bencnico
COOH A. p-aminobenzoico (PABA)
NH2
O S O NHR
NH2
3. Aminolisis
4. Desproteccin
107
H2N Anilina
O EtO C HN O H3C C HN
SO2NHR
Sulfonamidas antibacterianas
SULFATIAZOL: infecciones urinarias
Ac2O O H3C C HN amida O Cl S OH O clorosulfonacin
H2N Anilina
aminolisis
SO2NH
NaOH desproteccin
H2N sulfatiazol
SO2NH N
109
Ar
O S O
O NH C N Urea
ESTRATEGIA SINTTICA:
Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA
antidiabtico oral estimulacin de la liberacin de insulina Estrategia A
H3C O S NH2 O + O Cl C OEt Na2CO3
Arilsulfonamida
cloroformiato de etilo
H3C
O S NH O
O C OEt
NH2 (CH2)3CH3
ster N-arilsulfonilcarbmico
H3C
O S NH O
O C NH(CH2)3CH3
111
Sulfonilureas: Tolbutamida
H3C O S NH2 O + O C N Bu
Estrategia B
Arilsulfonamida
isocianato de butilo
H3C
O H S N O H
O C
N Bu
H3C
O H S N O H
O C N Bu
H3C
O S NH O
O C NH(CH2)3CH3
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Naftidofurilo: vasodilatador
CO2Et CH2 CO2Et NaOEt CO2Et CH CO2Et Cl CH2 O EtO2C CH CH2 EtO2C O
H2/ Pt
NaOEt
CH2Cl CO2Et EtO2C C CH2 CH2 O 1. KOH 2. HCl 3. calor O HO2C CH CH2 H2C
Naftidofurilo
114