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Homeostasia do Clcio e Fsforo

Papel do clcio hormonal, paratormona, calcitonina e 1, 25-vitamina D3


J. Soares Fortunato, Susana Soares I. Homeostasia clcica O clcio , sem dvida, a substncia cujos nveis sanguneos so mais rigorosamente controlados (1, 2). A concentrao de clcio inico (1mmol) semelhante da gua do mar (2). A transio da vida animal do mar para a gua dos rios e posteriormente para a crosta terrestre implicou adaptaes profundas nos mecanismos homeostticos, hormonais ou no. Dentre estes, de destacar o desenvolvimento do comportamento de apetite pelo clcio que permite a seleo de alimentos e outras fontes de clcio (3). O clcio desempenha, no nosso organismo, funes muito vastas e importantes como na neurotransmisso, transduo de sinal, na plasticidade sinptica, coagulao de sangue, contrao muscular, entre outros. Por outro lado, representa um importante componente da estrutura esqueltica, sendo que o esqueleto ou estruturas como a concha ou casca do ovo constituem importantes elementos protectores das estruturas internas, como o encfalo, o trax e elementos essenciais para o ortostatismo e a motilidade. , de resto, no esqueleto que se encontra a maior parte do clcio do nosso organismo- cerca de 2Kg, no homem adulto. No sangue, cerca de 40% do Ca2+ total (10mg/100mL) encontra-se ligado s protenas plasmticas de forma lbil, susceptvel de variar com o teor de protenas e com o pH. Os restantes 60% constituem uma fraco ultrafiltrvel em grande parte na forma inica (50%) e os restantes 10% ligados a anies (1). A fraco ultrafiltrvel a que pode ser filtrada no glomrulo renal, enquanto que a fraco inica a que desempenha papeis fisiolgicos em receptores CaR hormonais (paratirides, clulas C) na regulao da produo da 1, 25-vitamina D3, em alvos no hormonais e susceptvel de ser transportada para as clulas a nvel intestinal, renal e sseo.

A manuteno destes nveis clcicos e do fsforo depende duma trade hormonal constituida pela paratormona, calcitonina e 1, 25-vitamina D3 e dos transportes que tm lugar no aparelho digestivo, rim e da fixao/reabsoro ssea. Um indivduo adulto normal ingere cerca de 1000mg de clcio, dos quais 350 mg so absorvidos e 800mg so excretados pelas fezes, uma vez que cerca de 150mg so segregados pelo pncreas, vias biliares e pela mucosa digestiva (1). Cerca de 200mg so eliminados pelo rim e 300mg so fixados/reabsorvidos pelo esqueleto (1). H todavia situaes em que este balano se encontra alterado. Assim, em perodos de intensa mineralizao do esqueleto como o crescimento, na gravidez, lactao, postura ovular nas aves, h necessidades acrescidas de clcio sem que os seus nveis sanguneos sejam perturbados. H vrios mecanismos compensadores: 1. aumento da ingesto de clcio- suplementos e comportamentos conducentes fome de clcio (3) e busca de alimentos em que este io mais abundante 2. aumento da absoro intestinal de Ca2+ e fsforo dependentes da aco sinrgica da 1, 25-vitamina D3 e paratormona 3. maior reabsoro renal dependente da aco conjugada das mesmas hormonas 4. se estes mecanismos no se mostrarem suficientes, intensifica-se a reabsoro de Ca2+ e fsforo do osso por interveno do mesmo binmio hormonal. A ingesto peridica de quantidades mais elevadas de clcio pode produzir transitoriamente elevaes da calcemia. Esta desperta a produo de calcitonina que aumenta a fixao do Ca2+ no esqueleto e sua eliminao renal. De resto, a ingesto de alimentos ricos em clcio, que so tambm habitualmente ricos em gordura, vai aumentar a produo de colecistocinina que estimula a produo de calcitonina. Uma hipercalcemia, ainda que transitria, inibe a produo de paratormona, aumenta a actividade da 24-hidroxilase com consequente inactivao da 1, 25-vitamina D3 (2,4,5). Deste modo, baixa a absoro intestinal e aumenta a eliminao renal, restabelecendo a mais longo prazo o equilbrio da calcemia. 2

II. Homeostasia do fsforo O fsforo, juntamente com o clcio, fundamental para constituir as lamelas de hidroxiapatite que se depem no colagnio, osteocalcina e outros elementos proteicos da matriz elaborados pelos ostecitos. Em virtude de no circular ligado a protenas, filtrado no glomrulo na sua totalidade. Cerca de 70% so reabsorvidos na poro um do tubo contornado proximal e 15% nas pores restantes. Nas pores restantes do nefrnio, o fsforo no praticamente reabsorvido, particularidade que lhe permite ter um importante contributo no equilbrio cido-base na medida em que o fosfato bissdico pode receber protes sem uma alterao significativa do pH do fluido tubular. A paratormona liga-se a receptores tipo 1 ligados protena Gs, activa a adenilciclase e aumenta os nveis de cAMP que activam a protena cnase. Esta vai porvocar a fosforilao de protenas que inibem o co-transporte de Na+ e fosfato no tubo contornado proximal aumentando a eliminao de fosfatos o que permite que o Ca 2+ reabsorvido do osso pela aco da PTH no venha a ser de novo complexado e fixado no esqueleto. Tal permite que se realize a misso da PTH em corrigir a hipocalcemia (1). Esta aco reforada pela j descrita aco da PTH em aumentar a reabsoro renal de Ca2+. III. Homeostasia do magnsio O magnsio mimetiza os efeitos do Ca 2+ reduzindo o clcio intracelular das clulas principais das paratirides e a produo e secreo da PTH por diminuio da excreo de Ca2+ do retculo endoplasmtico mediado pelo IP3 (4, 6). A aco do magnsio nos receptores de clcio CaR cerca de 2 vezes menor, podendo funcionar como um antagonista competitivo (4). Contudo, a sua reabsoro no tbulo contornado proximal menor que a do clcio, pelo que as concentraes no fluido tubular da parte espessa da ansa de Henle podem ser 1.6 a 1.8 vezes maiores e, assim, ter efeitos idnticos sobre os CaR (4). No que respeita aco inibitria sobre a secreo de PTH por parte do Ca2+ e outros agonistas calcimimticos como o magnsio, de admitir a existncia de dois mecanismos:

1. alterao do metabolismo do fosfatidilinositol, nomeadamente da converso do IP3 em IP4 (1,3,4,5-tetrakisfosfato); 2. bloqueio dos canais que permitem o influxo de Ca2+ extracelular (6). IV. Paratirides aces fisiolgicas e seus desvios patolgicos 1. Regulao funcional As paratirides desempenham um papel no equilbrio fosfoclcico mantendo-o entre limites estreitos minuto a minuto, atravs da secreo controlada da paratormona (PTH). Esta hormona vai activar os osteoclastos que corroem o componente mineral do esqueleto, libertando clcio para a circulao e simultaneamente incrementar a reabsoro renal de Ca2+ por mecanismos que adiante explicaremos. Em situaes em que a tendncia para a hipocalcemia tende a ser mais sustentada, a PTH vai ter um papel importante na activao da 1-hidroxilase nas clulas do tubo contornado proximal dando lugar ao metabolito mais activo da vitamina D 3 (1,25- VitD3). Nas paratirides, bem assim como noutros elementos celulares, h receptores para o Ca
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(CaR), autnticos sensores que assinalam pequenas oscilaes do clcio

desencadeando respostas que deprimem ou excitam a expresso do gene da pr-proparatormona e assim reduzem ou aumentam a secreo de PTH. A curva que relaciona a produo de PTH com os nveis de clcio ionizado sinusoidal com a maior pendente centrada nos 1.22mmol/L de clcio inico, ou seja, o seu nvel fisiolgico. Compreende-se assim que pequenos desvios dentro desta franja motivem amplas variaes da PTH e um rpido e eficaz reajuste da calcemia (4,7). Os CaR pertencem a uma subfamlia C de receptores ligados protena G. mesma famlia pertencem os receptores metabotrpicos do glutamato (mGluR) e os receptores B do cido gama-aminobutrico (GABA B) que sinergizam os efeitos do clcio e de outros ies bivalentes, trivalentes e polivalentes (4, 7). Situam.-se predominantemente nas caveolae, formaes em forma de frasco que, entre outras funes, tm a de transporte de gua para a clula (potocitose). A vitamina D3, atravs dos seus receptores genmicos (VDR) e membranares, tambm sinergisa os efeitos do clcio extracelular no sentido de reduzir a produo de PTH e de exercer efeitos antiproliferativos sobre as clulas principais da paratiride (4, 7).

A megalina, uma protena de grandes dimenses produzida no s na paratiride, mas tambm no tbulo proximal renal e na placenta tambm modulador da sensibilidade dos CaR ao Ca2+ extracelular, potenciando os seus efeitos. 2. Mecanismos de transduo dos receptores CaR nas clulas principais das paratirides H vrias cadeias de sinalizao entre as protenas G dos CaR, mas desconhecese qual delas ser a mais importante. a) Fosfolpases O CaR activa as fosfolpases C, A2 e D, talvez de forma indirecta, a partir da activao da fosfocnase C. natural que a fosfolpase A 2 resulte da fosforilao de uma cnase activadora da mitognese (MAPK). b) Tirosina cnases e MAPKs Estes intermedirios seriam os responsveis pelos efeitos proliferativos consequentes activao dos CaR em vrios tipos celulares (osteoblastos, clulas intestinais, clula dos tbulos renais) c) Inibio da adenilciclase Esta cadeia de sinalizao, com a consequente reduo do cAMP rene as maiores probabilidades que levam o Ca2+ extracelular a inibir a produo de PTH e a exercer efeitos antiproliferativos (4). Os receptores CaR das paratirides tm assim particularidades curiosas: 1. so receptores especficos para ies, embora possam ser modulados por molculas mais complexas; 2. das poucas clulas em que o clcio inibe a secreo hormonal (PTH). Fenmeno idntico verifica-se nas clulas alfa do pncreas endcrino (glicagina) e nas clulas da mcula densa (renina). A 1,25-vitamina D3 exerce um efeitos de up-regulation sobre os seus receptores nas clulas da paratiride e sobre os receptores CaR de que resulta um efeito sinrgico ou multiplicador que refora o papel destes na estabilizao dos nveis de clcio inico. Pelo contrrio, uma reduo ou mutaes nos CaR leva hiperplasia ou formao de ndulos de que resulta o hiperparatiroidismo. 5

Concluindo, o CaR das clulas paratirideias est envolvido em todas as suas funes: sntese e secreo hormonal e proliferao celular. 3. Aces no osso Exerce efeitos em todos os elementos celulares do osso. Sobre os osteoblastos, estimula a proliferao e o quimiotactismo. O aumento de Ca2+ em microambientes sseos que rodeiam os osteoclastos aumenta os nveis de diacilglicerol, cAMP, sem alterar o metabolismo de fosfatidilinositol (4). Estes transmitem a sua actividade aos ostecitos que comunicam, por gap-junctions que, por seu lado, activam os osteoclastos. Estes aumentam o transporte de protes para a matriz, o que vai facilitar a aco corrosiva levada a cabo por proteases elaboradas pelos osteoclastos sob a influncia da PTH e da 1, 25-vitamina D3. Localmente,. cria-se um microambiente com nveis de clcio muito superiores aos sanguneos, que provoca a retraco dos osteoclastos e a menor expresso dos podossomas, inibio de enzimas hidrolticas e reduo da actividade reabsortiva. O Ca2+ cria assim, localmente, um feed-back negativo que atenua os efeitos corrosivos da PTH. 4. Aces no rim Os receptores CaR esto presentes em todo o nefrnio e em todos os locais tm papel no transporte transcelular e paracelular do Ca e Mg. Na parte espessa da ansa de Henle, quer atravs da actividade da fosfolpase A2, quer do cAMP, activa o co-transporte Na +,K+,2Cl- e a extruso rectificadora de potssio. As alteraes inicas criadas permitem que, por arrastamento, o Ca e o Mg sejam transportados por via transcelular ou paracelular (4). Por outro lado, a nvel dos tubos colectores, os CaR inibem a aco da vasopressina dando lugar a uma urina mais diluda, com menores hipteses de formao de clculos renais. O Ca2+ activa receptores CaR no orgo subfornicial contribuindo para um comportamento dpsico que, mediante maior ingesto de gua, favorece a diluio urinria e evita a formao de clculos, mesmo em indivduos hipercalcmicos. 6

A produo excessiva de PTH (hiperparatiroidismo primrio) cria uma hipercalcemia com hipercalciria e hiperfosfatria, enquanto que no secundrio h hiperfosfatemia e hipocalcemia. Em ambas as situaes, h rarefaco ssea ou mesmo ostete cstica, queda de dentes, etc (10). O tratamento cirrgico nos hiperparatiroidismos primrios. Nos secundrios, pode haver benefcio com a correco da causa que os motiva (em geral, insuficincia renal) e/ou com o emprego da 1, 25-vitamina D3 e seus anlogos. V. Clulas C ou parafoliculares Ao contrrio do que acontece nas clulas principais das paratirides, as clulas C produzem e segregam a calcitonina em resposta a subidas do Ca 2+ circulante. Fazem-no segundo uma funo elptica, que uma imagem em espelho da secreo da PTH face s variaes do Ca2+. O Ca2+ necessrio para a exocitose entra por canais dependentes da voltagem enquanto que nas clulas paratirideias os nveis de clcio intracelular sobem custa da mobilizao de depsitos intracelulares. Nas clulas C h oscilaes do Ca2+i que no se observam nas clulas produtoras de PTH. A calcitonina no osso antiabsortiva e favorece a mineralizao, particularmente no jovem. No rim, favorece a calciria, contribuindo assim para evitar a hipercalcemia. Fisiologicamente, a funo da calcitonina importante no lactente e nos animais que migram de guas ricas em clcio (mar) para outros meios pobres nesse elemento (rios). No Homem adulto, funciona como elemento atenuador das flutuaes de clcio. Todavia, quer a sua privao (tiroidectomia total), quer o seus excesso (tumores medulares da tiride) no provocam um sndrome clnico relacionado com a homeostasia do clcio.

VI. Vitamina D O terceiro componente das hormonas calcitrpicas a vitamina D e, em particular, um seu metabolito com actividade hormonal (1,25-vitamina D3). 7

Trata-se de esterides que podem resultar da aco dos raios ultravioleta (comprimento de onda entre 270 e 300nm) sobre o 7-dihidrocolesterol existente no tecido subcutneo, posteriormente convertido em 25-colecalciferol por uma 25-hidroxlase (CYP27A) a nvel heptico e, posteriormente hidroxilado pela 1-hidroxlase (CYP1) nas clulas do tbulo contornado proximal. Para que esta enzima seja activada, so necessrios os seguintes pressupostos: 1. 2. existirem quantidades adequadas de 25-hidroxicalciferol; existirem nveis baixos de Ca2+, o que, em condies normais, se associa a nveis elevados de PTH, que o agente activador da 1hidroxlase; 3. existirem no microambiente nveis baixos de fosfato, o que normalmente se associa actividade fosfatrica da PTH. Se os nveis de calcemia estiverem elevados, e consequentemente baixos os de PTH, activa-se a 24-hidroxlase (CYP24) que tem como consequncias: 1. 2. 3. 4. a sntese de 1,24,25 (OH)3 vitamina D3 que, por si, constitui um mecanismo de degradao da aco hormonal da 1,25-vitamina D3; prosseguimento da 24-oxo.hidroxilao com formao final do cido calcitrico que eliminado pela bile; sntese preferencial da 24,25-dihidroxivitamina D3 sem efeitos biolgicos significativos; a produo de 1,25-vitamina D3 tem um autocontrolo que resulta da inactivao da CYP27A a nvel heptico, com reduo do 25colecalciferol. Portanto, a sntese da 1,25-vitamina D3 dispe de uma srie de mecanismos de autocontrolo que permitem: 1. aumentar a sua sntese (e os seus efeitos hormonais) quando h dfice de clcio sanguneo ou existem necessidades acrescidas (gravidez, lactao, postura ovular nas aves, crescimento); 2. limitar a sua sntese quando estas situaes no esto em causa e poderia surgir o risco de hipervitaminose D. A designao de vitamina D resulta do facto de em pases e situaes em que a exposio solar escassa poder surgir uma deficincia da referida vitamina que Edwards Mellanby, em 1929, designou por raquitismo (9). Nestas condies, a vitamina D3 de origem animal (leo de fgado de bacalhau) ou o 8

ergocalciferol (vitamina D2) tero de ser incorporados na dieta como suplemento vitamnico. Posteriormente, seguem um processo de metabolizao autorregulada e exercem os seus efeitos pleiotrpicos, caractersticos das hormonas da mesma famlia. 1. Aces da 1,25-vitamina D3 A vitamina D3 actua basicamente em receptores genmicos (VDR) aparentados e vizinhos dos receptores das hormonas sexuais, corticosterides e cido retinico. Trata-se de uma aco relativamente lenta, porque pressupe a expresso gentica, a sntese do RNA mensageiro e a sntese de protenas como a calbindina e o transportador de Ca2+ ATPase dependente. Como j vimos atrs, povoca ainda a up-regulation dos prprios receptores e tem efeitos sinrgicos com os receptores CaR quer a nvel das clulas principais das paratirides, quer a nvel das clulas tubulares renais e dos entercitos onde, no conjunto, exercem efeitos duas a trs vezes maiores no transporte de Ca2+, fsforo e magnsio. A vitamina D3 dispe tambm de receptores no-genmicos (membranares ou citoslicos) que permitem respostas mais rpidas (minutos) na absoro e transporte de ies, elevao de cGMP e activao da protena cnase C (PKC) a nvel intestinal e renal, nos condrcitos e osteoblastos (5). O nmero de receptores VDR influenciado pelos ligandos respectivos (regulao homloga) e por outras hormonas e factores de crescimento que se ligam aos VDR (up-regulation heterloga). Dada a sua fraca solubilidade em meio aquoso, circula ligada a protenasvitamin D binding protein (DBP). A afinidade desta para a 25 e a 24,25.vitamina D3 cerca de dez vezes maior do que para a 1,25-vitamina D 3. Esta grande afininidade dos metabolitos da vitamina D3 para a DBP e ainda a capacidade de se armazenar no fgado e no tecido adiposo, confere-lhe uma grande semi-vida e uma grande capacidade para estar disponvel por grandes perodos sem sntese hormonal e sem ingesto vitamnica. 2. Aces clssicas em orgos-alvo 9

Destacam-se entre estas as aces no intestino, osso, rim e glndulas paratiroideias. No intestino, o principal papel da 1,25-vitamina D 3 na homeostasia do clcio e fsforo consiste em aumentar o seu ritmo da absoro induzindo a produo de calbindina e a bomba de Ca2+ na membrana baso-lateral. No esqueleto, a vitamina D essencial para a mineralizao do esqueleto e sua manuteno (5). O seu dfice provoca raquitismo nas crianas e osteomalcia no adulto. Induz igualmente a sntese de protenas da matriz. Embora seja o metabolito mais potente para a mineralizao do esqueleto, a 1,25-vitamina D3 tambm pode induzir a reabsoro ssea por aumento da osteoclastognese e da actividade osteoclstica (5). Embora, como j dissemos, a PTH seja responsvel pela regulao minuto a minuto, a 1,25-vitamina D3 regula o balano de clcio a intervalos de dias. A PTH induz a actividade da CYP1-hidroxlase, produzindo a 1, 25-vitamina D3; esta exerce um feed-back negativo sobre as paratirides, suprimindo a produo da PTH (5). No rim, exerce efeitos supresssores da sua prpria produo por estimulao da 24-hidroxlase. Aumenta a produo da calbindina e a reabsoro de clcio e intensifica a aco da PTH na reabsoro de Ca 2+no tbulo contornado distal ao mesmo tempo que suprime os efeitos fosfatricos daquela hormona (5). 3. Aces no clssicas da vitamina D respectiva hiperplasia e a

Dizem respeito a efeitos no ligados homeostasia do clcio e que se exercem nos mais variados tecidos como o hematopoitico sendo potencialmente til no tratamento das leucemias e outras doenas mieloproliferativas. Aumenta a actividade imune dos moncitos e macrfagos; em relao aos linfcitos imunossupressora (5) podendo ser til no tratamento de doenas autoimunes. Na pele, quer a vitamina D, quer os seus anlogos so teis para o tratamento da psorase por aco anti-proliferativa nos queratincitos, melancitos e fibroblastos. Melhora a secreo de insulina mediando, atravs dos receptores VDR, a sntese da calbindina e o fluxo intracelular de clcio. igualmente importante na actividade reprodutora e na homeostasia clcica com ela relacionada.

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Podemos, assim, concluir que a produo extrarrenal da 1,25-vitamina D 3, nomeadamente nas clulas epiteliais de barreira como no clon, placenta e nefrnio distal, em moncitos e macrfagos e clulas dendrticas da epiderme est relacionada com uma aco moduladora da integridade da barreira e da funo imune (6). possvel que a funo original da vitamina D seja a de preservar a funo da integridade da barreira e que as suas funes endcrinas e calciotrpicas sejam mais recentes em termos evolutivos (6). VII. Peptdeo relacionado com a paratormona (PTHrP) Ao contrrio do que se verifica com a PTH que sintetizada apenas nas glndulas paratirides e no sistema nervoso central, o PTHrP produzido em praticamente todas as clulas e tecidos com variadas funes, muitas das quais independentes da homeostasia clcica (12). H poucas diferenas quanto constituio dos genes e da respectiva ancestralidade no que diz respeito aos dois peptdeos. As funes fisiolgicas do PTHrP podem ser divididas em quatro categorias: 1. ovo das aves. 2. Tem efeitos relaxantes em orgos como o tero, bexiga, estmago, intestino e vasos sanguneos nos quais os efeitos so incrementados pela distenso mecnica. 3. apoptose. 4. um importante agente do desenvolvimento fetal. Tal como outros peptdeos, entra na via secretora do retculo endoplasmtico, atravessa a rede de Golgi e entra nas vesculas secretrias cuja exocitose se segue glicosilao ou clivagem pelas convertases da pr-hormona. Os receptores PTH/PTHrP so importantes no desenvolvimento intrauterino a partir da fase da mrula. O PTHrP desempenha um papel fundamental na regulao do crescimento, diferencao e maturao dos condrcitos e no desenvolvimento de orgos epiteliais (12). Intervm ingualmente no crescimento e mineralizao do esqueleto fetal. Estes efeitos na proliferao dos condrcitos, sua proliferao e crescimento sseo explicamse em grande parte por mecanismos de autocrinia/paracrinia (12). 11 Regula o ciclo celular-proliferao, diferenciao, Estimula o transporte de Ca2+ em vrios tecidos como o tbulo renal, a glndula mamria, a placenta e a glndula que calcifica o

Desempenha igualmente um importante papel na morfognese dos orgos epiteliais com o apoio das clulas mesenquimatosas, entre elas os queratincitos, essenciais para o desenvolvimento da epiderme e dos folculos pilosos. Nas glndulas mamrias, intervm no processo de ramificao dos ductos precedida pela formao do gomo mamrio. Posteriormente, a prolactina, estrognios e progesterona participam na mamognese. Na gestao, o lactognio placentrio participa na formao de cinos. O PTHrP tambm produzido por todas as clulas endcrinas dos ilhus de Langerhans, em regime de co-secreo, mas exercendo tambm um papel autcrino/parcrino na respectiva secreo e participando na proliferao das clulas . O PTHrP produzido nas paratirides fetais contribui para o transporte placentrio de clcio e para a criao do gradiente materno-fetal (12-14). Funciona tambm como um factor de diferenciao e crescimento da placenta (14). A nvel cardiovascular, o PTHrP : 1. uma hormona cardaca; 2. um agente vasodilatador; 3. um regulador da proliferao vascular. Existe em grnulos densos nos cardiomicitos e a sua secreo aumenta com a distenso e o trabalho cardaco; produzido no endotlio e no msculo liso vascular quando h distenso vascular ou aumento da presso arterial; participa na remodelagem vascular contribuindo para processos patolgicos como a arterosclerose e restenose (11). O PTHrP exerce igualmente papis intracardacos de regular, no ncleo e nuclolo, a apoptose e proliferao celular (16, 17). VIII. Adaptaes homeostticas do metabolismo fosfo-clcico e do magnsio na gravidez, puerprio e lactao

Durante o desenvolvimento fetal h necessidades acrescidas de clcio, magnsio e fsforo para a mineralizao do esqueleto fetal. Isso implica o transporte activo desses ies atravs da placenta (14) e uma adaptao do organismo materno no sentido de se 12

criar um hiperparatiroidismo fisiolgico, como teorizaram Albright e Reifenstein (15). Todavia, fora de situaes carenciais ou patolgicas, h ajustamentos endocrinometablicos que evitam a degradao do patrimnio mineral do esqueleto materno. O feto de termo acumula 21g de clcio, dos quais 80% no terceiro trimestre. Isso implica adaptaes maternas que envolvem um aumento da absoro intestinal, aproximadamente para o dobro, reduo das perdas urinrias e o recurso s reservas sseas se aqueles mecanismos no forem suficientes (13). Como causa ou consequncia dessas adaptaes h alteraes inicas e hormonais ao longo da gestao, das quais destacamos: 1. reduo do clcio total sem alterao significativa do clcio inico, certamente pela hemodiluio, que afecta tambm o teor de protenas circulantes. 2. Os fosfatos tambm no sofrem variaes significativas porque o seu cotransporte placentrio com o sdio (14) compensado pelos mecanismos anteriormente citados. 3. O PTHrP produzido em vrios locais e sobretudo na glndula mamria sobe significativamente substituindo, em termos de mobilizao ssea de clcio e no incremento do seu transporte placentrio contribui ainda para a vasodilatao uteroplacentria e crescimento fetal (16). De salientar que, para este efeito, contribui tambm o PTHrP produzido na hipfise fetal. 4. A prolactina, o lactognio placentrio e os estrognios aumentam significativamente, contribuindo para incrementar a sntese da 1,25-vitamina D3, enquanto os estrognios exercem tambm um importante papel antireabsortivo do clcio esqueltico. 5. A 1,25-vitamina D3, que apresenta elevao significativa a partir do primeiro trimestre, vai ter um papel decisivo na absoro intestinal do clcio e fsforo e tambm na sua reabsoro renal. Sendo talvez a nica hormona calcitrfica que difunde atravs da placenta, vai certamente contribuir para a mineralizao do esqueleto fetal em conjuno com a que comea a ser produzida no rim fetal. 6. A calcitonina produzida pelas clulas C, mama e placenta tambm aumenta e contribuiu, com os estrognios, para atenuar a reabsoro clcica do esqueleto. 13

Por todas estas razes, este relativamente poupado durante a gestao desde que o clcio elementar ou administrado como suplementos sejam suficientes e no haja anomalias endocrino-metablicas da homeostasia fosfoclcica. IX. Fisiologia e fisiopatologia da unidade feto-placentria Em termos de fisiologia e transporte de clcio, a unidade feto-placentria visa: 1. providenciar o fornecimento de clcio suficiente para mineralizar o esqueleto fetal; 2. que o clcio nos tecidos fetais seja o suficiente para manter a estabilidade das membranas, da transmisso sinptica, da secreo e da coagulao. Um feto humano necessita em mdia de 200mg de clcio para conseguir um patrimnio de clcio sseo de 21mg na altura do nascimento (13). Para atingir tais objectivos intervm no s o transporte activo a nvel da placenta, mas tambm o esqueleto que armazena o clcio e o rim que ainda pouco eficaz para evitar o seu desperdcio e o intestino que o reabsorve a partir do lquido amnitico. Estes transportes dependem do PTHrP a nvel placentrio e deste peptdeo e da PTH que as paratirides comeam a elaborar no sentido de intervir no osso, rim e intestino. Estes mecanismos permitem que, no feto, o clcio total e ionizado supere a concentrao do sangue materno, o que significa que mesmo em condies de hipocalcemia materna o feto receba quantidades apropriadas de clcio para as suas necessidades fisiolgicas. No final da gestao aqueles valores tendem a aumentar em virtude de um decrscimo do pH fetal (13). Embora no se conheam os mecanismos de transporte transplacentrio do fsforo, este atinge concentraes mais elevadas no feto que na me. Alteraes inicas e das hormonas calcitrpicas na lactao A quantidade de clcio produzida pelas glndulas mamrias durante o aleitamento varivel com o perodo do mesmo, com o nmero de lactentes e volume de leite produzido e mesmo entre os dois seios. Mas, de qualquer modo, representa sempre valores importantes que podem atingir os 1000mg/dia (12), ou seja, a totalidade do clcio existente numa dieta normal. Isso significa que a despeito dos mecanismos adaptativos a que o organismo materno lana mo, inevitvel o recurso s reservas esquelticas, particularmente quando a durao do aleitamento prolongada. 14

Curiosamente, nas multparas no h em regra graus de osteopenia ou risco de fractura superior s nulparas (13). Com o parto e o descolamento da placenta, deixam de existir as condies que provocavam a hemodiluio das protenas e, assim, o clcio total volta para valores da ordem dos encontrados fora da gestao ou ao fim das primeiras semanas do aleitamento. Por razes semelhantes, tambm a calcitonina desce (falta de contributo placentrio para a sua produo), o mesmo sucedendo com a 1,25-vitamina D 3 por falta de altos nveis de lactognio placentrio e pela existncia de picos episdicos de prolactina s durante a mamada. Estas hormonas, em maiores quantidades, contribuiem para uma sntese mais intensificada na gestao e, assim, na lactao, menor a absoro intestinal de clcio. Destaca-se particularmente a subida de nveis de PTHrP de origem mamria e que, por paracrinia, motiva o aumento de transporte de clcio para os ductos mamrios. A subida do fsforo sanguneo reflecte tambm uma elevada reabsoro ssea que, como atrs se disse, o principal mecanismo que permite fornecer clcio, e o prprio fsforo, ao leite. Aps o desmame, verifica-se um aumento da absoro intestinal de clcio, o que de grande utilidade para restabelecer as reservas esquelticas. Tambm a menor filtrao glomerular e maior reabsoro tubular de clcio durante o aleitamento contribuem para que as perdas das reservas esquelticas sejam menos vultuosas (13). A atestar a participao do clcio esqueltico para suprir as necessidades acrescidas durante a lactao temos o aumento de marcadores do turnover sseo como a relao tartarato/fosfatase cida, hidroxiprolina/creatinina que aumentam duas a trs vezes durante a lactao, situao que revertida no desmame, ao contrrio do que se verifica na menopausa que pode ser considerada um acidente evolutivo. Homeostasia clcica no perodo neonatal O feto tem teores de clcio muito superiores ao do sangue materno. Mas, com o nascimento, cessa abruptamente a infuso placentria de clcio e PTHrP e, assim, o recm-nascido fica dependente da ingesto com o mnimo recurso s reservas esquelticas, uma vez que se encontra em perodo de crescimento e mineralizao. Perde-se tambm o reaproveitamento do clcio urinrio por reingesto e os mecanismos renais de aproveitamento clcico tero que se aperfeioar, sobretudo custa da PTH e 15

da 1,25-vitamina D3. Nos primeiros dias em que estas hormonas no atingem nveis suficientes para aumentar a absoro intestinal e reabsoro renal de clcio e fsforo, assiste-se a uma queda destes ies. Tambm o PTHrP sofre uma descida brusca, em grande parte pela supresso do fornecimento placentrio, mas tambm porque as paratirides do recm-nascido vo lentamente substituindo a produo de PTHrP por PTH. Por outro lado, a fraco de ccio ligada albumina aumenta de 20% na vida intra-uterina para 50% nos primeiros dias de vida. Numa fase inicial, a absoro intestinal de clcio essencialmente passiva, facilitada pelo elevado teor de lactose; s mais tarde, com um grau suficiente de maturao surgem receptores para a vitamina D 3 de forma a que possam ter lugar mecanismos de transporte activos (dependentes da vitamina D). A eliminao renal de clcio baixa nos primeiros dias, em parte porque a filtrao glomerular reduzida e tambm porque a calcemia baixa. Ao fim de duas semanas, a filtrao glomerular duplica. Mas, entretanto, os mecanismos de reabsoro tubular dependentes da subida de PTH e da 1,25-vitamina D 3 e da descida da calcitonina tornam-se mais eficazes. Isso vai permitir que, no caso de o clcio e fsforo alimentares serem suficientes, o esqueleto neonatal continue a mineralizar ao ritmo de 150mg/Kg/dia, como no terceiro trimestre de vida intra-uterina. X. Osteognese, estrutura e funo sseas O esqueleto constitui o suporte do corpo, permitindo o ortostatismo e a execuo de movimentos e protege estruturas como o encfalo e o aparelho cardiorrespiratrio e abriga a medula ssea. Tal como referimos em captulos anteriores, tambm o grande reservatrio de clcio, fsforo, magnsio e sdio, desempenhando um importante papel na sua homeostasia em variadas situaes fisiolgicas e na manuteno do pH. O osso constitudo por uma matriz orgnica que, alm de protenas estruturais como o colagnio, proteoglicanos, osteocalcina, osteonectina e osteopontina que lhe conferem elasticidade e capacidade de adaptao a foras tensionais, possuiu factores reguladores do crescimento e citoquinas, importantes para a componente celular e para a dinmica da componente mineral composta principalmente por cristais de hidroxiapatite.

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Na sua constituio h o componente cortical que constitui a difise dos ossos longos e ossos chatos e a componente trabecular ou esponjosa que se encontra nas extremidades dos ossos longos e na parte interna dos ossos chatos. A componente celular constituida pelos osteoblastos, osteoclastos e ostecitos que constituem o elemento central dos canais de Havers, onde alm dos prolongamentos dos ostecitos que intercomunicam entre si h vasos sanguneos, linfticos, nervos e tecido conjuntivo. Na componente trabecular h medula vermelha (hematopoitica) e amarela. 1. Componentes celulares Tratam-se de clulas provenientes de progenitores comuns que do origem ao adipcito, condrcito, osteoblasto, fibroblasto e mioblasto. Os osteoblastos so responsveis pela formao e mineralizao do osso. So clulas cubides justapostas, recobrindo a osteide. Apresentam prolongamentos celulares secretores que comunicam com a rede canalicular dos ostecitos. H, entre eles, gap junctions. Produzem colagnio tipo I, osteocalcina, fosfatase alcalina e osteopontina (17). Podem transformar-se em ostecitos ou entrar em apoptose. Os osteoblastos que revestem o endsteo tm uma funo primacial na remodelagem ssea. Os ostecitos tm prolongamentos que lhes permitem comunicar entre si e retransmitir sinais mecnicos e bioqumicos. Em resposta a esses sinais tensionais iniciam uma actividade de moldagem que inclui sinais qumicos como o NO, a glicose6-fosfato-desidrogenase e factores insulin-like. Os osteoclastos so clulas multinucleadas derivadas dos precursores hematopoiticos (moncitos, macrfagos). Tm uma membrana pregueada em bordadura em escova atravs da qual transportam protes, enzimas lisossmicas, entre as quais a fosfatase cida resistente aos tartaratos que, em pH cido, dissolvem a componente mineral do osso. A osteoprotegerina ope-se a essa aco osteoclstica levada a cabo pelas citadas enzimas e pelo factor estimulante das colnias de macrfagos (M-CSF) produzido pelas clulas do estroma. A actividade osteoclstica est muito dependente do ciclo vital dos osteoclastos (apoptose) como sucede com os ostecitos. Os estrognios favorecem a apoptose e, assim, exercem um efeito anti-reabsortivo, enquanto que as citoquinas como o factor de necrose tumoral e a interleucina-1 prolongam a aco e vida dos osteoclastos (18). 17

2. Remodelagem ssea O osso est em permanente remodelagem merc da actividade celular- ciclos de actividade osteoclstica com reabsoro mineral, seguidos da recobertura por osteoblastos que formam a osteide, secundariamente mineralizada. Esta actividade regulada por factores locais de crescimento ou citoquinas, hormonas sistmicas (estrognios e testosterona) e aces mecnicas dependentes do exerccio fsico (18,19). Os ostecitos comportam-se como cristais piezoelctricos quando submetidos a presses mecnicas. Activam-se electricamente e os sinais transmitem-se s clulas vizinhas e reduzem a produo de protenas da matriz e a osteognese. 3. Componentes minerais do osso A estrutura e grau de mineralizao do osso depende das funes que lhe esto destinadas que, em princpio, obedecem a mecanismos contraditrios. Assim: a. os ossos axiais ou apendiculares destinados a suportar pesadas cargas ou esforos violentos necessitam de um alto teor de mineralizao de forma a permitirlhes resistir a grandes cargas ou tenses; mas simultaneamente necessitam de componentes matriciais que permitam um certo grau de elasticidade ou capacidade de amortecer choques tangenciais sem fracturar. b. Nas aves, e em especial nas que conservam a capacidade de voar, os ossos necessitam de suportar as tenses impostas pelos msculos das asas e das patas, mas desejvel que tenham um peso reduzido. Assim, temos ossos com uma escassa camada cortical e predomnio da componente esponjosa ou pneumatizada. c. Nos ossculos do ouvido mdio, cuja funo vibrar sem contingncia de fracturas, ter que haver um grande densidade mineral que atinge os 90% (20). Outros factores como o tipo de actividade fsica predominante, com sobrecarga ponderal como a marcha e corrida, ou com escassa ou nula sobrecarga como a natao ou a imponderabilidade das viagens espaciais, ou ainda o sedentarismo tm os mais variados efeitos sobre a densidade mineral do esqueleto (19). A osteognese, mineralizao e remodelagem ssea dependem de mltiplos agentes: 1. celulares, cuja participao nas mltiplas fases foi j referida; 2. factores locais de crescimento, transformao e citoquinas;

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3. hormonas sistmicas, nomeadamente as calcitrpicas, mas tambm os corticosterides, as hormonas tiroideias, a insulina e as hormonas sexuais a que se deve o dimorfismo sexual da constituio e composio do esqueleto (18,20); 4. outros factores, designados genericamente por fosfotoninas que, como o nome indica, provocam fosfatria, reduo da fosfatemia e condies para aumento da CYP1-hidroxilase. Dentre estes detacam-se o factor de crescimento fibroblstico (FGF23), uma metaloprotease membranar (PHEX) e a matriz extracelular da fosfoglicoprotena (MEPE) (21, 22). Na realidade, o eixo PTH/vitamina D no suficiente para explicar a complexidade da regulao renal do fsforo e a mineralizao do esqueleto (21). 5. Factores genticos, que explicam uma maior resistncia ssea fractura na raa negra. Tal facto parece paradoxal em virtude de a pigmentao cutnea ser um obstculo aos raios ultravioleta que iniciam a cascata de transformao que leva sntese de vitamina D. Tal diferena justifica-se pela maior espessura e densidade mineral das trabculas sseas (20), embora polimorfismos do colagnio e de outras protenas da matriz tambm o possam justificar. 4. Dimorfismo sexual no crescimento e estrutura do esqueleto Alm dos andrognios suprarrenais, os factores de crescimento insulin-like, as hormonas tiroideias e tambm as hormonas sexuais- estrognios, progesterona e testosterona- tm um papel importante na regulao da homeostasia fosfoclcica, no crescimento e configurao da estrutura esqueltica e na soldadura das cartilagens de conjugao. No primeiro ano de vida, o crescimento e mineralizao do esqueleto so rpidos. A partir de ento, h um crescimento mais lento dos membros, enquanto a coluna praticamente estabiliza (20). Na transio da puberdade que, em regra, se instala dois anos mais cedo no sexo feminino, h um surto de crescimento nos dois sexos, particularmente nos elementos axiais (coluna) (20). Mas as diferenas mais significativas dizem respeito aos efeitos sobre a estruturao ssea e metabolismo mineral dependentes das hormonas masculinas e 19

femininas (18,20). A testosterona e os estrognios tm efeitos qualitativamente semelhantes, o que explicado pelo facto de aquele se aromatizar localmente, o mesmo acontecendo aos andrognios como a androstenediona e a dihidroepiandrosterona. Assim, todas as hormonas andrognicas ou estrognicas tm efeitos anabolizantes sobre a matriz ssea, induzem a proliferao dos osteoblastos e, consequentemente, a osteognese, e tm efeitos antireabsortivos. Os estrognios, contudo, so mais eficazes no que respeita ocluso das cartilagens de conjugao, justificando que o crescimento linear se interrompa mais cedo no sexo feminino. Outra diferena consiste na aposio endocondral dependente dos estrognios (18,20), enquanto a testosterona favorece a reabsoro endocondral e a aposio no perisseo. Resulta da que, no sexo masculino, o dimetro medular e cortical so maiores dando ao esqueleto uma maior capacidade para suportar um maior peso corporal e para desenvolver maiores esforos musculares, sem um aumento considervel de massa e densidade sseas. XI. Osteoporose A osteoporose um importante e progressivamente crescente problema de sade pblica, no s na mulher mas tambm no sexo masculino (23,24). Resulta essencialmente de um desiquilbrio entre a aposio e a reabsoro ssea que, durante o perodo de crescimento, e particularmente aps a puberdade, tem um balano fortemente positivo na dependncia de factores locais e hormonais, j atrs referidos. A massa mineral atinge um pico entre os 25 e 30 anos, para depois declinar em ambos os sexos. At essa altura, vai-se verificando um relativo equilbrio sem aprecivel perda ssea ou alteraes estruturais. A reabsoro pelos osteoclastos compensada por uma mineralizao secundria que pode, inclusivamente, reparar eventuais microfracturas (20). A partir da terceira dcada, inicia-se um gradual declnio, particularmente marcado a partir da menopausa, que se faz sentir mais acentuadamente naqueles ossos em que, por circunstncias variadas- genticas, dietticas, hormonais, peso corporal- o pico de densidade ssea mxima no atingiu valores suficientemente elevados. Na patogenia da osteoporose, o dfice de produo estrognica de longe o factor mais importante para a osteoclastognese que, acessoriamente, acarreta uma maior produo de citoquinas, factores de necrose tumoral e desencadeia um conjunto de efeitos comuns aos dois sexos e decorrentes do envelhecimento (18,20,24,25). 20

Estes factores decorrem em cascata e influenciam-se reciprocamente. 1. No sexo masculino, a produo de andrognios e a sua ulterior converso em estrognios com efeitos anti-reabsortivos tambm declina, ainda que de forma mais gradual. 2. A reduo da actividade fsica e tendncia ao sedentarismo tem vrias consequncias: a. menor activao dos ostecitos com reduo da sua actividade osteognica; b. menor mobilidade osteoarticular com uma progressiva diminuio da mobilidade e autonomia; c. O sedentarismo, com menor exposio luz solar e perda de capacidade de sntese cutnea e renal de vitamina D 3 (24) acarretam uma deficincia nesta vitamina, o que acarreta um aumento da PTH com consequncias sobre a homeostasia clcica, reabsoro ssea e alteraes morfo-funcionais do msculo (26), sarcopenia e perda de fora muscular e da mobilidade. Todos estes mecanismos provocam a reduo nas trabculas sseas no sexo feminino e adelgaamento e menor formao ssea nas trabculas no sexo masculino. De qualquer modo, resulta em ambos os sexos uma maior fragilidade ssea, propenso para fracturas e incapacidade progressiva para a mobilizao e para a carga postural. O progresssivo envelhecimento da populao a nvel mundial veio transformar a osteoporose numa patologia de importantes consequncias nefastas em termos sociais, mdicos e econmicos. 1. Medidas higieno-dietticas e profilticas A osteoporose , como todas as doenas degenerativas, insidiosa na sua instalao, progressiva nos seus efeitos e, uma vez estabelecida, os tratamentos disponveis so de escassa eficcia. Deve, por isso, apostar-se na preveno que deve iniciar-se na juventude, por forma a atingir picos altos de massa ssea e prossegui-la na vida adulta. A uma alimentao rica em clcio e vitamina D, o exerccio fsico e a exposio solar so medidas a aconselhar e que permitem retardar ou atenuar a perda de massa ssea nas idades mais avanadas. 21

H, contudo, situaes que propiciam a desmineralizao do esqueleto quer de ndole fisiolgica, como a menopausa, quer consequente a perodos prolongados de imobilizao, a patologias digestivas que interferem na absoro, ou ainda a patologias endcrinas que afectam a homeostasia do clcio ou a matriz ssea- hiperparatiroidismo, hipercortisolismo (Cushing), patologias tiroideias que obrigam ao emprego prolongado de hormonas de substituio. Nestes casos, a vigilncia e o recurso a meios de diagnstico como a densitometria ssea no devem ser descurados no sentido de iniciar tratamento com a maior brevidade possvel. Em princpio, estes devem ser aplicados em associao, isto , suplementos de clcio e vitamina D, bifosfonatos, moduladores selectivos dos receptores de estrognio (SERMs) e hormonoterapia de substituio e, paradoxalmente, a prpria paratormona. Abordaremos apenas a hormonoterapia de substituio com estrognios em mulheres histerectomizadas, com a associao de gestagnios nas restantes para evitar o cancro do endomtrio. H uma evidente reduo da perda ssea, pelo menos nos primeiros anos e quando a teraputica iniciada na perimenopausa ou imediatamente depois desta se instalar. Para alm disso, melhora as condies de desempenho sexual, a actividade mental e um profiltico da aterosclerose e de doenas degenerativas cerebrais. Contudo, necessria uma vigilncia regular no perodo em que se usa, no sentido de fazer um diagnstico precoce de cancros hormono-dependentes (mama e tero). Por estas razes, e porque os resultados do seu emprego s so teis nos primeiros anos, deve suspender-se o seu uso quando j no se verifiquem os benefcios, restando ento o emprego dos bifosfonatos, em especial os de terceira gerao, a calcitonina e, naturalmente, o clcio e a vitamina D (824,27). Bibliografia 1. Constanzo, L S (1998). Regulation of calcium and phosphate homeostasis. Physiology Education 20: 5206-5216 2. Jones, G; Strugnoll, S A; De Luca, M F (1998). Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev 78: 1193-1231 3. Tordoff, M G (2001). Calcium: taste, intake and appetite. Physiol Rev 81: 15671588 4. Brown, E M; MacLeod, R J (2001). Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signalling. Physiol Rev 81: 240-285 22

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