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Receptor de insulina - A insulina sérica se liga a um receptor específico na superfície

de suas células-alvo. O receptor é um grande complexo glicoprotéico transmembrana


que pertence à superfamília de receptores tipo 3 ligados a quinases e constituindo em
duas subunidades alfa e duas beta. Os receptores ocupados se agregam em grupos, que
são interiorizados em vesículas, resultando em infra-regulação. A insulina interiorizada
é degradada nos lisossomos, mas os receptores são reciclados para a membrana
plasmática.

Ações da insulina

insulina tem importantes ações na econômica energética, tais como:

1. Aumento da síntese do glicogênio - a insulina força o armazenamento da glicose nas


células do fígado (e dos músculos) na forma do glicogênio; os níveis baixos de insulina
faz com que as células do fígado convertam o glicogênio em glicose e excrete para o
sangue. Esta é a ação clínica da insulina que é diretamente útil em reduzir níveis
elevados do glicose do sangue como no diabetes.

2. Aumento da síntese do ácido graxo - a insulina força as células gordurosas a recolher


os lipides do sangue que são convertidos nos triglicerides; a falta da insulina causa
efeito ao contrário.

3. Aumento da esterificação dos ácidos graxos - a insulina força o tecido adiposo a


sintetizar gorduras (isto é, triglicerides) a partir dos esteres do ácido graxo; a falta da
insulina causa o efeito inverso.

4. Diminuição da proteinolise - a insulina promove a redução da degradação das


proteínas; a falta da insulina aumenta a degradação da proteína.

5. Diminuição da lipólise - a insulina reduz a conversão dos estoques lipídicos das


células gordurosas em ácidos graxos sangüíneos; a falta da insulina tem efeito inverso.

6. Diminui a gliconeogenese - diminui a produção da glicose oriundas de vários


substratos, no fígado; a falta da insulina causa a produção da glicose de vários
substratos no fígado e em outras partes do corpo.

7. Aumento da “captura” de amino-ácido - forças células à absorver aminos-ácido


circulantes; a falta do insulin inibe essa absorção.

8. Aumento da “captura” do potássio - a insulina força as células a absorver potássio


sérico; a falta da insulina inibe esta absorção.

9. Ação no tônus do músculo das artérias - a insulina promove o relaxamento dos


músculos das arterias, aumentando o fluxo sangüíneo, especialmente nas artérias da
microcirculação; a falta da insulina reduz o fluxo sangüíneo permitindo que estes
músculos se contraiam.

10. Crescimento celular - As ações de longo prazo da insulina englobam efeitos sobre o
DNA e RNA, mediados, em parte, pelo completo Ras (Ras é uma proteína que regula o
crescimento celular e cicla entre uma forma ativa ligada ao GTP (guanidina trifosfato) e
GDP (guanidina difosfato)). A insulina muda o equilíbrio em favor da forma ativa e
inicia uma cascata de fosforilação que resulta na ativação de proteínas quinase ativada
por mitógenos, que, por sua vez, ativa vários fatores de transcrição nucleares, levando à
expressão de genes que estão envolvidos com crescimento celular,

A insulina é sintetizada nos humanos e em outros mamíferos dentro das células-beta das
ilhotas de Langerhans, no pâncreas. Um a três milhões de ilhotas de Langerhans
formam a parte endócrina do pâncreas, que é principalmente uma glândula exócrina. A
parte endócrina totaliza apenas 2% da massa total do órgão. Dentro das ilhotas de
Langerhans, as células-beta constituem 60-80% do todo.

1. Preproinsulina (Líder, cadeia B, cadeia C, cadeia A); a proinsulina consiste em BCA,


sem L
2. Dobra espontânea
3. As cadeias A e B ligadas por enxofre
4. As cadeias L and C são cortadas
5. Molécula de insulina final

A insulina é sintetizada a partir da molécula precursora proinsulina pela ação de


enzimas proteolíticas conhecidas como prohormônio convertases (PC1 e PC2). A
insulina ativa tem 51 aminoácidos e é uma das menores proteínas conhecidas. A insulina
bovina difere da humana em três resíduos de aminoácidos enquanto que a suína, em um
resíduo. A insulina de peixes também é muito próxima à humana. Em humanos, a
insulina tem um peso molecular de 5808. Ela é formada por duas cadeias de
polipeptídeos ligadas por duas pontes dissulfídicas (veja a figura), com uma ligação
dissulfídica adicional na cadeia A (não mostrada). A cadeia A consiste de 21, e a cadeia
B, de 30 aminoácidos. A insulina é produzida como uma molécula de prohormônio -
proinsulina - que é mais tarde transformada, por ação proteolítica, em hormônio ativo.

A parte restante da molécula de proinsulina é chamada de peptídeo C. Este polipeptídeo


é liberado no sangue em quantidades iguais à da insulina. Como insulinas exógenas não
contêm peptídeo C, o nível em plasma desse peptídeo é um bom indicador de produção
endógena de insulina. Recentemente, descobriu-se que esse peptídeo C também possui
atividade biológica, que está aparentemente restrita a um efeito na camada muscular das
artérias.
lhotas de Langerhans
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Ilhotas de Langerhans.

'Ilhéus' de Langerhans são um grupo especial de células do pâncreas que produzem


insulina e glucagon, substâncias que agem como importantes reguladores do
metabolismo de açúcar. No pâncreas humano existem entre 1 e 2 milhões de ilhéus de
langerhans, com cerca de 0,3 mm de diâmetro organizadas ao redor de pequenos
capilares.[1]

Nomeadas em homenagem a Paul Langerhans, o cientista alemão que as descobriu em


1869, essas células se dispõem em aglomerados (clusters) no pâncreas. Elas fazem e
secretam estes hormônios que ajudam o corpo a quebrar e usar o alimento.

São os ilhéus de Langerhans que compõem o pâncreas endócrino (parte endócrina do


pâncreas).

Tipos de células
Os hormônios produzidos nas ilhotas de Langerhans são secretados diretamente na
circulação sanguínea por (pelo menos) quatro tipos diferentes de células:

• Células alfa (A) que secretam glucagon (25 por cento das células da ilhota)[1]
• Células beta (B) que secretam insulina e amilina (60 por cento)[1]
• Células delta (D) que produzem somatostatina (3-10%)[1]
• Células PP (F) que contém um polipeptídeo pancreático (1%)

Os ilhéus podem influenciar-se entre si através de comunicação parácrina e autócrina, e


as células beta são acopladas eletricamente a células beta (mas não a outros tipos de
células).
Como tratamento para o diabetes tipo I
Como os ilhéus de Langerhans são destruídas na diabetes tipo I, pesquisadores estão
buscando ativamente uma tecnologia de transplante de ilhotas como um meio de curar
essa doença, em substituição ao transplante de pâncreas. O procedimento é
relativamente simples, tem poucas complicações e exige uma hospitalização de curta
duração. O grande problema é a obtenção das células, que são originárias de cadáveres.
São necessários em média três doadores para se conseguir um número razoável de
células.

No Brasil, o primeiro transplante de ilhotas de Langerhans para curar diabetes do tipo I


ocorreu em 2004, no Hospital Albert Einstein de São Paulo.

Referê
Ação em nível celular e metabólico
As ações da insulina no metabolismo humano como um todo incluem:

• Controle da quantidade de certas substâncias que entra nas células,


principalmente glicose nos tecidos muscular e adiposo (que são
aproximadamente 2/3 das células do organismo);
• Aumento da replicação de DNA e de síntese de proteínas via o controle de
fornecimento de aminoácidos;
• Modificação da atividade de inúmeras enzimas (controle alostérico)

As ações nas células incluem:

• Aumento da síntese de glicogênio: a insulina induz à armazenagem de glicose


nas células do fígado (e dos músculos) na forma de glicogênio; a diminuição dos
níveis de insulina ocasiona a conversão do glicogênio de volta a glicose pelas
células do fígado e a excreção da substância no sangue. É a ação clínica da
insulina que reduz os níveis altos de glicemia diagnosticados na diabetes.
• Aumento da síntese de ácidos graxos: a insulina induz à transformação de
glicose em triglicerídeos pela células adiposas; a falta de insulina reverte o
processo.
• Aumento da esterificação de ácidos graxos: estimula o tecido adiposo a compor
triglicerídeos a partir de ésteres de ácidos graxos; a falta de insulina reverte o
processo.
• Redução da proteinólise: estimula a diminuição da degradação protéica; a falta
de insulina aumenta a proteinólise.
• Redução da lipólise: estimula a diminuição da conversão de suprimento de
lipídeos contido nas células adiposas em ácidos graxos sangüíneos; a falta de
insulina reverte o processo.
• Redução da gliconeogênese: reduz a produção de glicose em vários substratos
do fígado; a falta de insulina induz à produção de glicose no fígado e em outros
locais do corpo.
• Aumento do consumo de aminoácidos: induz células a absorver aminoácidos
circulantes; a falta de insulina inibe a absorção;
• Aumento do consumo de potássio: induz células a absorver potássio plasmático;
a falta de insulina inibe a absorção;
• Tônus dos músculos arteriais: induz a musculatura das paredes arteriais ao
relaxamento, o que aumenta o fluxo sangüíneo especialmente em microartérias;
a falta de insulina reduz o fluxo por permitir a contração desses músculos.A
insulina apesar de ser um redutor existe dois tipos de liberação a liberação aguda
e a liberação sob secreção.

Regulagem da glicemia
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Apesar dos longos intervalos entre refeições ou do consumo ocasional de refeições com
uma carga pesada de carboidratos (por exemplo, metade de um bolo de aniversário ou
um pacote inteiro de batatas fritas), o nível glicêmico em humanos normalmente fica
dentro de uma faixa estreita de valores. Na maioria das pessoas, os valores variam de 70
mg/dL a talvez 110 mg/dL (3,9-6,1 mmol/L), exceto bem logo após de se alimentar,
quando ocorre um aumento temporário da glicemia. Em homens adultos saudáveis de
cerca de 75 kg e com um volume de sangue de 5 L, um nível glicêmico de 100 mg/dL
ou 5,5 mmol/L corresponde a aproximadamente 5 g de glicose no sangue e
aproximadamente 45 g na água total do organismo (neste caso, a água representa muito
mais do que apenas sangue, já que o corpo humano é feito de 60% de água, em peso).

Este efeito homeostático é resultado de vários fatores, sendo o mais importante a


regulagem hormonal. Existem dois grupos de hormônios metabólicos de efeitos
antagônicos que afetam o nível de glicose sangüíneo:

• hormônios catabólicos, por exemplo o glucagon, o hormônio do crescimento e


as catecolaminas, que aumentam a glicemia, e;
• hormônios anabólicos - insulina -, que reduzem a glicemia.
Mecanismo de liberação de insulina, dependente de glicose

As células beta presentes nas ilhotas de Langerhans são sensíveis a variações na


glicemia por causa dos seguintes mecanismos (veja a figura):

• A glicose entra nas células beta pelo transportador de glicose GLUT2


• A glicose passa por glicólise e pelo ciclo respiratório, onde são produzidas
moléculas de ATP de alta energia por reações bioquímicas de oxidação
• Por ser dependente de ATP, que por sua vez originou-se de glicose proveniente
do sangue, os canais de potássio controlados por ATP fecham-se e a membrana
celular despolariza-se
• Sob despolarização, os canais de cálcio (Ca2+) controlados por voltagem elétrica
abrem-se e os íons de cálcio fluem para dentro das células
• O aumento do nível de cálcio ocasiona a ativação da fosfolipase C, que corta o
fosfolipídeo da membrana fosfatidil inositol 4,5-bifosfato em 1,4,5-trifosfato e
diacilglicerol
• O inositol 4,5-bifosfato liga-se às proteínas receptoras no retículo
endoplasmático. Isto aumenta ainda mais a concentração de cálcio no interior da
célula
• O aumento significativo de cálcio na célula produz a liberação de insulina
previamente sintetizada, que tinha sido armazenada em vesículas secretoras
• O nível de cálcio também controla a expressão do gene de insulina via proteína
Ligante de Elemento Responsivo a Cálcio (em inglês, CREB)

Este é o mecanismo principal de liberação de insulina e regulagem de síntese de


insulina. Adicionalmente, certa parte da síntese e liberação de insulina ocorre
geralmente durante o consumo de alimentos, não apenas sob a presença de glicose ou
carboidratos no sangue, e as células beta são ainda influenciadas de alguma forma pelo
sistema nervoso autônomo.

A acetilcolina, liberada de terminações nervosas do nervo vago (sistema nervoso


parassimpático), a colecistocinina, liberada por células enteroendócrinas da mucosa
intestinal, e o peptídeo inibitório gastrointestinal são algumas substâncias que
estimulam a liberação de insulina.

O sistema nervoso simpático (agonistas adrenérgicos alfa-2) pode inibir a liberação de


insulina.

Quando a glicemia estabelece-se nos valores fisiológicos normais, cessa ou diminui a


liberação de insulina a partir das células-beta. Se a glicemia cai abaixo desses valores,
especialmente a valores perigosamente baixos, a liberação de hormônios
hiperglicemiantes (principalmente glucagon, de células alfa) induz à disponibilização de
glicose ao sangue. A liberação de insulina é fortemente inibida pelo hormônio do
estresse, a adrenalina (epinefrina).