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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

25) Frmacos antiprotozorios


espcies resulta em debilitao crnica, porm mais raramente em morte. Os principais parasitas que causam a malria so: Plamodium vivax, que causa a malria ter benigna; e Plasmodium falciparum, que causa a malria ter maligna. Contgio e ciclo evolutivo da malria O mosquito anfeles fmea infectado injeta esporozotas (forma assexuada do parasita), que podem desenvolver-se no fgado humano em: - esquizontes teciduais (estgio pr-eritroctico), que liberam merozoitas. Infectam os eritrcitos, formando trofozotas mveis que, aps o seu desenvolvimento, liberam outro lote de merozotas que infectam eritrcitos e causam febre; isso constitui o ciclo eritroctico. Os episdios peridicos de febre que caracterizam a malria so devidos ruptura peridica sincronizada dos eritrcitos, com liberao de merozotas e restos celulares. A elevao da temperatura est associada a um aumento na concentrao plasmtica do fator de necrose tumoral (TNF); e - hipnozotas dormentes, que podem liberar posteriormente merozotas (estgios exoeritrocticos). - um pequeno nmero de merozotas podem sofrer maturao, diferenciando-se em gametcitos que sero masculinos e femininos, os quais sero ser ingeridos por outros mosquitos.

Os principais protozorios que produzem doenas no homem so os que causam malria, amebase, leishmaniose, tripanossomase e tricomonase. a) A malria (impaludismo, maleita, febre- ter) A malria causada por diversas espcies de plasmdios, dentre eles o P. falciparum, o P. vivax, P. malarie e P. ovale. Segundo a OMS, a malria mata uma criana africana a cada 30 segundos, e muitas crianas que sobrevivem a casos severos sofrem danos cerebrais graves e tm dificuldades de aprendizagem. As crianas menores de cinco anos representam 85% dos casos de malria em todo o mundo. A frica concentra cerca de 80% dos casos de malria no mundo. A malria causada pelo protozorio P. falciparum caracteriza-se inicialmente por sintomas inespecficos, como dores de cabea, fadiga, febre e nuseas. Estes sintomas podem durar vrios dias (seis para P.falciparum, vrias semanas para as outras espcies). Mais tarde, surgem acessos peridicos de calafrios e febre intensos que coincidem com a destruio macia de hemcias e com a descarga de substncias imunognicas txicas na corrente sangnea ao fim de cada ciclo reprodutivo do parasita. Estas crises paroxsticas, mais frequentes ao cair da tarde, iniciam-se com elevao da temperatura at 39-40C. So seguidas de palidez da pele e tremores violentos durante cerca de 15 minutos a uma hora. Depois cessam os tremores e seguem-se duas a seis horas de febre a 41C, terminando em vermelhido da pele e suores abundantes. O doente sente-se perfeitamente bem depois e at crise seguinte, que ocorre dal dois a trs dias. Se a infeco for de P. falciparum, denominada malria maligna, pode haver sintomas adicionais mais graves como: choque circulatrio, sncopes (desmaios), convulses, delrios e crises vaso-oclusivas. A morte pode ocorrer a cada crise de malria maligna. Pode tambm ocorrer a chamada malria cerebral: a ocluso de vasos sanguneos no crebro pelos eritrcitos infectados causa dfices mentais e coma seguidos de morte (ou dfice mental irreversvel). Danos renais e hepticos graves ocorrem pelas mesmas razes. As formas causadas pelas outras espcies ("benignas") so geralmente apenas debilitantes, ocorrendo raramente a morte. Sintomas crnicos incluem a anemia, cansao, debilidade com reduo da capacidade de trabalho e da inteligncia funcional, hemorragias e infartos de incidncia muito aumentada, como infarto agudo do miocrdio e AVCs (especialmente com P. falciparum). Se no diagnosticada e tratada, a malria maligna causada pelo P. falciparum pode evoluir rapidamente, resultando em morte. A malria "benigna" das outras 1

Marcelo A. Cabral

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA Os eritrcitos infectados expressam protenas que promovem sua adeso ao endotlio, reduzindo a probabilidade de depurao dessas clulas infectadas por seqestro esplnico. A deposio pode afetar qualquer rgo como o crebro, os pulmes e os rins. A leso desse rgo resulta em hipxia teci dual, necrose focal, e hemorragia. Agentes antimalricos Os agentes antimalricos atualmente disponveis atuam contra alvos constitudos por quatro vias fisiolgicas dos plasmdios: - o metabolismo do heme (cloroquina, quinina, mefoclina e artmisina); - o transporte de eltrons (primaquina); - a traduo de protenas (oxicilina, tetraciclina e clindamicina); e - o metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e proguanil). Clinicamente, os agentes antimalricos so classificados quanto sua ao contra os diferentes estgios do ciclo de vida do parasita: As drogas utilizadas para a quimioprofilaxia (cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina, dapsona e doxiciclina), para a preveno dos ataques de malria numa rea da doena, atuam sobre os merozotas que emergem das clulas hepticas. As drogas usadas no tratamento agudo de malria (cura clnica ou supressiva quinina, mefloquina, halofantrina, sulfonas, pirimetamina) atuam sobre os parasitas no sangue; podem curar infeces por parasitas que no possuem estgio exoeritroctico. As drogas utilizadas para a cura radical (primaquina) so ativas contra os parasitos no fgado. Algumas drogas atuam sobre os gametcitos e impedem a transmisso pelo mosquito. 1) Frmacos usados na profilaxia da malria Cloroquina A cloroquina um agente esquizonticida sanguneo muito potente, eficaz contra as formas eritrocticas de todas as quatro espcies de plasmdios, mas que no exerce efeitos sobre os esporozotas, hipnozotas ou gametcitos. Possui um complexo mecanismo de ao que ainda no est totalmente esclarecido. A cloroquina inibe a digesto da hemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento de aminocidos necessrios viabilidade do parasita. Os plasmdios possuem capacidade limitada de sntese de aminocidos de novo; por isso, dependem dos aminocidos liberados pela digesto das molculas de hemoglobina do hospedeiro. A degradao da hemoglobina libera os aminocidos bsicos e um metablito do heme txico ao plasmdio, a ferriprotoporfirina IX. Esta ltima deve ser 2 polimerizada hemozona pela heme-polimerase. Se no for polimerizada, a ferriprotoporfirina provoca leso lisossomal e toxicidade para o plasmdio. A cloroquina tambm inibe a heme polimerase. A cloroquina uma base fraca que penetra no vacolo digestivo do plasmdio (que um meio cido), sendo protonada rapidamente. Isso impede sua sada do vacolo digestivo. Em conseqncia, a cloroquina se acumula em grande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe a metabolizao desse metablito do heme, que normalmente realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina no polimerizada leva leso oxidativa da membrana, sendo txica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina envenena o parasita ao impedir a destoxificao de um produto do metablismo txico da hemoglobina. Na atualidade o P. falciparum tornou-se resistente a cloroquina na maior parte do mundo. A cloroquina possui poucos efeitos adversos quando administrada para quiomioprofilaxia. Com uso de doses mais altas no tratamento agudo, podem ocorrer nusea, vmitos, tonteira, viso turva, cefalia e sintomas de urticria. Em altas doses pode provocar retinopatias. A droga considerada segura para gestantes. Mefloquina A mefloquina um composto esquizonticida sanguneo que se mostra ativo contra P. falciparum e P. vivax. Entretanto, no exerce nenhum efeito sobre as formas hepticas dos parasitas, razo pela qual o tratamento das infeces por P. vivax deve ser acompanhado de um curso de primaquina para erradicar os hipnozotas. A ao parasitria est associada inibio da heme polimerase. Quando a mefloquina utilizada no tratamento agudo, ocorrem distrbios gastrintestinais em 50% dos pacientes. Pode ocorrer toxicidade transitria do SNC vertigem confuso, disforia, insnia. A mefloquina contra-indicada para gestantes e mulheres propensas a engravidar. 2) Frmacoa usados no tratamento agudo da malria Quinina A quinina um alcalide derivado da casca da chinchona. Trata-se de um agente esquizonticida sanguneo, eficaz contra as formas eritrocticas de todas as quatro espcies de plasmdios, mas que carece de efeito sobre os gametcitos de P. falciparum. Assim como a cloroquina, seu mecanismo de ao est associado inibio da heme polimerase do parasita. Alm disso, ela pode se ligar ao DNA do plasmdio, com conseqente separao das fitas atravs do rompimento das pontes de hidrognio, e impedimento da transcrio e traduo desse DNA.

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA Dentre os efeitos adversos, apresenta-se o chinchonismo (nusea, tonteira, zumbido, cefalia e viso turva), vmitos, liberao de insulina com hipoglicemia agravada pelo consumo de glicose por parte do parasita. Halofantrina A halofantrina um agente esquizonticida sanguneo. O frmaco mostra-se ativo contra cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina, pirimetamina e quinina. eficaz contra a forma eritroctica de P. vivax, mas no contra hipnozotas. Seu mecanismo de ao permanece desconhecido. Como efeitos indesejveis podem ocorrer dor abdominal, distrbios gastrintestinais, cefalia, elevao transitria das enzimas hepticas, prurido, alterao no ritmo cardaco e tosse. Sulfadoxina-Pirimetamina A sulfodoxina um anlogo do PABA, que inibe competitivamente a diidropteroato sintetase dos parasitas, uma enzima essencial na via de sntese do cido flico. A pirimetamina um anlogo do folato que inibe competitivamente a diidrofolato em tetraidrofolato. A sulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas em combinao, atuam de modo sinrgico, inibindo o crescimento dos parasitas da malria. Essa combinao altamente efetiva contra os estgios esquizontes sanguneos do P. falciparum, mas no contra os gametcitos. Infelizmente, a resistncia disseminada dos parasitas da malria a essa combinao limitou acentuadamente a sua utilidade. As reaes adversas mais comuns so: reaes cutneas graves; efeitos hematolgicos (anemia megaloblstica, leucopenia e trombocitopenia. A sulfadoxina-pirimetamina no utilizada como agente quimioprofiltico contra a malria. Artemisina A artemisina, um extrato qumico obtido da artemsia, um esquizonticida sanguneo de ao rpida, que tem sido eficaz no tratamento do ataque agudo da malria tanto vivax quanto falcpara. O artesunato, um derivado hidrossolvel, e os anlogos sintticos, artemeter e arteter, exibem maior atividade e so mais bem absorvidos. O mecanismo de ao no conhecido; pode envolver leso da membrana do parasita por radicais livres ou alquilao covalente de protenas. Esses compostos no exercem nenhum efeito sobre os hipnozotas hepticos e no so teis para a quimioprofilaxia. Devido resistncia disseminada dos parasitas a outros agentes antimalricos, a terapia de primeira linha para a malria no-complicada e complicada na frica subsaariana envolve uma combinao de artemisina com um segundo agente antimalrico, com mecanismo de ao diferente e meia vida mais longa.

Foram observados poucos efeitos indesejveis. Foi relatada a ocorrncia de bloqueio cardaco transitrio, reduo transitria dos neutrfilos sanguneos e episdios breves de febre. 3) Frmacos usados na cura radical da malria Primaquina Sua atividade antimalrica provavelmente atribuvel quinona, um metabpolito da primaquina que interfere na funo da ubiquinona como transportador de eltrons na cadeia respiratria. Sua ao exercida contra hipnozotas hepticos. Trata-se do nico frmaco capaz de efetuar uma cura radical das formas de malria nas quais os parasitas possuem um estgio dormente no fgado P. vivax e P. ovale. Sendo assim, a primaquina o nico frmaco que impede a recrudescncia da malria. A primaquina no afeta os esporozotas e exerce pouca ou nenhuma ao contra o estgio eritroctico do parasita. Entretanto exerce ao gametocida, constituindo o agente antimalrico mais eficaz na preveno da transmisso da doena por todas as quatro espcies de plasmdios. quase invariavelmente usado em combinao com outra droga, geralmente a cloroquina. Os efeitos indesjveis consistem principalmente em distrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses, metemoglobinemia. Ocorre hemlise em indivduos com deficincia gentica de glicose-6-fosfato desidrogenase eritroctica, razo pela qual nunca deve ser administrada sem antes se confirmar a presena de atividade dessa enzima. Nunca de ser administrada em gestantes. b) A Amebase A amebase uma infeco causada por Entamoeba histolytica, produzida por ingesto de cistos desse microrganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se em trofozotas, que aderem s clulas epiteliais do clon atravs de uma lectina presente na membrana do parasita, que possui semelhanas com as protenas de aderncia do hospedeiro. A seguir o trofozota lisa a clula do hospedeiro e invade a submucosa, onde pode secretar um fator que inibe os macrfagos ativados pelo interferon-gama que, caso contrrio o matariam. Esse processo pode resultar em disenteria, o parasita pode invadir o fgado com conseqente desenvolvimento de abscessos hepticos e granulomas amebianos. Os principais frmacos atualmente utilizados no tratamento da amebase so: metronidazol, tinidazol e diloxanida. Esses agentes podem ser usados em combinao. Metronidazol O metronidazol mata os trofozotas de E. histolytica, porm no exerce nenhum efeito sobre os cistos. Trata-se da droga mais eficaz disponvel para a amebase invasiva afetando o intestino ou o fgado. 3

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA Acredita-se que o metronidazol atua atravs da leso do DNA, da membrana e clulas-alvos do trofozota por produtos txicos de oxignio (radicais livres) formados pelo prprio parasita a partir da droga. So observados poucos efeitos indesejveis com o uso de doses teraputicas. Foram relatados distrbios gastrintestinais, tonteira, cefalia, neuropatias sensoriais. A droga interfere no metabolismo do lcool, de modo que preciso evitar estritamente o consumo de bebidas alcolicas. O metronidazol no deve ser utilizado durante a gravidez. Existem outros frmacos semelhantes, a exemplo do tinidazol e o mimorazol. Diloxanida A diloxanida e o furoato de diloxanida so eficazes contra o parasita intestinal no invasivo da ameba. As drogas exercem ao amebicida direta, afetando as amebas antes do encistamento. No possuem graves efeitos adversos. c) A Leishmaniose A leishmaniose uma infeco causada pelo microrganismo do gnero Leishmania. O parasita ocorre em duas formas flagelada, encontrada no mosquito-plvora (inseto vetor) que se alimenta de animais de sangue quente; e no flagelada, que ocorre no hospedeiro mamfero picado. Neste ltimo o parasita capturado pelo sistema fagoctico mononuclear, onde permanece vivo e vivel. Existem vrios tipos clnicos de leishmaniose uma infeco cutnea simples, que pode ter cura expontnea, uma forma mucocutnea (na qual podem surgir grandes lceras nas mucosas) e uma forma visceral (calazar). Nesta ltima, o parasita dissemina-se pela corrente sangunea e causa hepatomegalia, esplenomegalia, anemia e febre intermitente. Os principais frmacos para o tratamento da leishmaniose so o estibogliconato de sdio e o antimoniato de meglumina, que apresentam mecanismo de ao ainda no totalmente elucidado. Outros frmacos incluem a anfotericina e o metronidazol. d) Tripanossomiase Existem trs espcies principais de tripanossomo que causam doenas no ser humano: o Tripanossoma gambiense e o Tripanossoma rhodesiense, responsveis pela doena do sono na frica, e Tripanossoma cruzi, responsvel pela Doena de Chagas. Em ambos os tipos da doena surge uma leso local inicial no ponto de entrada, seguida de surtos de parasitemia e febre. O dano aos rgos causado pelas toxinas liberadas, afetando o SNC (na doena do sono), o corao e, algumas vezes, o fgado, o bao, os ossos e o intestino (na Doena de Chagas).

As principais drogas utilizadas na doena do sono africana so a suramina, com a pentamidina como alternativa, no estgio hemilinftico da doena, e o composto melarsopol para o estgio avanado com comprometimento do SNC. As drogas utilizadas na doena de chagas incluem primaquina e a puromicina, o nifurtimox e os benzimidazois. Todavia, no h ainda nenhum tratamento eficaz para esta doena. Suramina A suramina no mata imediatamente os parasitas, porm induz alteraes bioqumicas que levam aliminao dos microrganismos da circulao depois de um perodo de 24 horas. A droga liga-se firmemente s protenas plasmticas do hospedeiro, e o complexo assim formado penetra no tripanossomo por endocitose; a seguir, liberado por proteases lisossmicas. Possui ao seletiva sobre as enzimas tripanossmicas. A suramina relativamente txica, sobretudo em pacientes desnutridos, exercendo efeito txico principalmente sobre os rins. e) Tricomonase O principal microrganismo do gnero Trichomonas que produz doenas no ser humano o T. vaginalis. As cepas virulentas provocam inflamao da vagina nas mulheres e, algumas vezes, da uretra nos homens. As principais drogas utilizadas na terapia so o metronidazol e o tinidazol. f) Toxoplasmose O Toxoplasma gondi um protozorio que infecta gatos e outros animais. Os oocistos nas fezes do animal infectado podem infectar o ser humano, dando origem a esporozotas, a seguir, a trofozotas e, por fim, a cistos nos tecidos. Em muitos indivduos a toxoplasmose autolimitada ou at mesmo assintomtica, porm a infeco pelo protozorio durante a gravidez pode causar grave doena no feto. Os indivduos imunocomprometidos tambm so muito suscetveis. O tratamento de escolha consiste em pirimetaminasulfadiazina (que deve ser evitado em gestantes); so tambm utilizados o trimetoprima-sulfametoxazol ou a pentamidina parenteral. Mais recentemente, a azitromicina mostrou-se promissora.

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA 4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

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