UNIVERSIDAD AUTNOMA DEL ESTADO DE MXICO FACULTAD DE QUMICA QUMICO FARMACUTICO BILOGO INMUNOLOGA GRUPO: 62 AUTOINMUNIDAD POR: LVAREZ

BENITEZ, J. CAN UBANDO, L. LOPEZ CASTRO, M. MEDINA VERA, D. MONDRAGON ALBARRAN, C. MORALES BENHUMEA, J. MORELOS ALBERTO, B. PEREZ CATRO, R. RAMOS CANDELAS, D. REYES DEL VILLAR, P.

AUTOTOLERANCIA Y AUTOINMUNIDAD

La autotolerancia se debe, en parte a la ausencia de linfocitos que reconozcan lo propio dentro del repertorio de linfocitos maduros, y en parte debido a la forma en que los linfocitos maduros reconocen y responden frente a los antgenos propios. Mecanismos de autotolerancia. La autotolerancia es mantenida a travs de mecanismos que evitan de forma activa la maduracin o estimulacin de los linfocitos potencialmente autorreactivos. La tolerancia frente a los antgenos propios es un proceso adquirido activamente en el que, o bien se evita que los linfocitos autorreactivos adquieran la capacidad de responder frente a los antgenos propios, o bien se inactivan tras encontrarse con estos antgenos. Los linfocitos inmaduros pueden expresar receptores capaces de reconocer varios antgenos extraos y propios. Tolerancia central: induccin de tolerancia en los rganos linfoides generadores (timo para clulas T y mdula sea para clulas B). Normalmente los antgenos encontrados en altas concentraciones en estos estadios son propios. La tolerancia central se debe a una seleccin del repertorio linfocitario basada en el reconocimiento de antgenos propios. Esto asegura que los linfocitos que alcancen la madurez funcional y lleguen a los rganos perifricos puedan reconocer antgenos propios presentes en muchos tejidos. Tolerancia perifrica: los linfocitos maduros autorreactivos se pueden volver tolerantes en los tejidos perifricos si se encuentran con antgenos propios bajo condiciones que favorezcan la tolerancia y no la activacin. La tolerancia perifrica es ms importante para mantener la falta de respuesta frente a los antgenos propios que se expresan en los tejidos perifricos que en los rganos generadores. Los principales mecanismos de tolerancia en los clones de linfocitos son especficos para antgenos propios son la delecin clonal (tolerancia central) y la anergia clonal (tolerancia perifrica); ambos mecanismos son inducidos por unin de antgenos a receptores especficos. La falta de respuesta funcional tambin se puede deber a la induccin de clulas T reguladoras que suprimen las funciones efectoras y de activacin de los linfocitos maduros autorreactivos. Varias caractersticas de los antgenos propios les hacen ser tolerognicos y determinan si inducen tolerancia central o perifrica, estos son: a) la concentracin del antgenos propio en los rganos linfoides generadores; b) el reconocimiento de los antgenos sin inflamacin ni coestimuladores; c) la persistencia de los antgenos propios y d) la naturaleza e intensidad de las seales que los antgenos propios desencadenan en los linfocitos especficos. Mecanismos de autoinmunidad.

La autoinmunidad resulta el fracaso de los mecanismos normalmente responsables de mantener la autotolerancia. La prdida de autotolerancia puede ser el resultado de una seleccin o regulacin anormal de los linfocitos autorreactivos, y de alteraciones en la forma en que se presentan los antgenos propios del sistema inmunitario. La autoinmunidad puede ser el resultado de alteraciones primarias en las clulas B o T o en ambas. Factores etiolgicos de autoinmunidad. Genticos: entre todos los genes, se cree que esta asociados ms fuertemente los genes de MHC de clase II; la presencia de determinados antgenos de histocompatibilidad del locus HLA-DR parece predisponer a reacciones autoinmunes. Se puede identificar una asociacin HLA-enfermedad mediante tipificacin serolgica de un locus del HLA, pero la asociacin real puede ser con otros alelos ligados al alelo tipificado y heredados juntos. Las molculas de HLA que realmente se asocian a la enfermedad puede ser un subgrupo de un alelo de HLA identificado. Esto se puede comprobar mediante estudios moleculares detallados, como la secuenciacin de nucletidos. La herencia de algunos genes HLA puede predisponer a determinadas enfermedades autoinmunes. Edad: a mayor edad, existe una disminucin de la actividad de clulas T supresoras. Se pierde la tolerancia. Antigenicidad cruzada: la similitud entre algunas molculas presentes en la membrana del microorganismo y en la superficie de las clulas del hospedero desarrollan este fenmeno.

ANTICUERPOS ANTI-NUCLEARES Los anticuerpos antinucleares son inmunoglobulinas que reaccionan contra diferentes antgenos en el ncleo y en el citoplasma de la clula. Anticuerpos anti-DNA: inmunoglobulinas que reaccionan frente al DNA celular. Existen cuatro tipos: Anticuerpos que reaccionan frente al DNA de hebra simple o desnaturalizado (ADN-ss). Se pueden detectar en LES, artritis reumatoide, esclerosis sistmica, hepatitis crnica activa o mononucleosis infecciosa. Anticuerpos contra DNA de doble cadena (ADN-ds). Anticuerpos contra el DNA de cadena simple y doble cadena (ADN-n). Anticuerpos que reaccionan contra el DNA-Z (de hlice levgiro).

Anticuerpos anti-histonas: las histonas son protenas bsicas que se unen a la estructura superhelicoidal del DNA. Anticuerpos anti-Sm: el antgeno Sm son pequeas ribonucleoprotenas. Anticuerpos anti-ribonucleoprotenas: se asocian con el fenmeno de Raynoud, esclerodactilia, artritis reumatoide, etc. Anticuerpos antirribosomales: marcadores especficos de LES. Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B: marcadores serolgicos que imprimen caracteres diferenciales en el LES. Anticuerpos anticromatina: contra diferentes estructuras de la cromatina, especialmente contra el nucleosoma y el complejo ADN-histona. Anticuerpos anti-Scl-70: anticuerpos que reaccionan contra la topoisomerasa I, una enzima nuclear que acta en el DNA rompiendo transitoriamente el esqueleto fosodister del DNA y recomponiendo los finales de DNA libre.

Anticuerpos anticentromricos: marcadores serolgicos para el sndrome de CREST. Anticuerpos anti-Jo1. Precipita protenas asociadas al ARN de transferencia. Anticuerpos anti-Mi: dirigidos contra las helicasas. Los cidos nucleicos en el interior del ncleo celular se encuentran asociados con protenas, a esta asociacin se le llama cromatina. La cromatina representa uno de los principales blancos de la respuesta auto inmune en diversas enfermedades sistmicas. Hay una variedad de anticuerpos que reaccionan contra diferentes componentes de esta estructura, los ms conocidos son anti ADN, anti histonas, anti centrmero, anti RNP, anti Sm, anti SS-A/Ro, anti SS-B/La y anti Scl-70. Algunos antgenos que reaccionan con los anticuerpos antinucleares pueden extraerse de las clulas usando una solucin salina, a estos se les llama antgenos extractables del ncleo o ENA. El examen para demostrar anticuerpos anti nucleares (ANA) se inicia con un mtodo suficientemente sensible que permita detectarlos en forma general. Usualmente se utilizan mtodos de inmunofluorescencia indirecta o enzimoinmunoensayo. Con el mtodo de inmunofluorescencia se pueden utilizar varios sustratos celulares, es preferible usar una lnea de clulas humanas llamada Hep-2, las cuales provienen de un carcinoma de laringe humano. Entre las ventajas ms importantes que han llevado a convertir esta lnea celular en el sustrato de referencia para la determinacin de anticuerpos antinucleares son: Son ms sensibles porque presentan mayor concentracin de antgenos. Permite la deteccin de anticuerpos contra mltiples estructuras nucleares, citoplasmticas y relacionadas con la divisin celular. Los ncleos presentan mayor tamao, por lo que los patrones de fluorescencia son fcilmente visualizables.

La alta sensibilidad de estas clulas compromete la especificidad del mtodo. ANTICUERPOS Anti-centrmero PATRN FLUORESCENTE Centromerico en HEp-2, puede ser negativo en tejido. Anti-DNA DNA doble hebra Perifrico u homogneo, tpico pero cualquier es posible. Anti-Histona Protenas bsicas unidas a Homogneo o perifrico. DNA Anti-Jo-1 Protena, histidina tRNA Moteado o no se detecta sintetasa Anti-Nucleolar Antgenos nucleolares Nucleolar Anti-PCNA Antgenos nucleares de PCNA en HEp-2, no se detecta clulas en proliferacin en tejido Anti-RNP (nRNP, U1 Protena acdica, U1 Moteado RNP) ribonucleoprotena (extractable) Anti-Sm Nucleoprotena acdica Moteado (extractable) Anti-Scl-70 Protena no histona bsica, Moteado o no detectado DNA topoisomerasa Anti-huso Huso en clulas en divisin Huso en HEp-2, no detectado en tejido Anti-SSA (Ro) Protena acdica Moteado frecuentemente en HEp-2, no detectado en tejido Anti-SSB ( La) Protena acdica (extractable) Moteado ANTGENO Centrmero cromosoma

Los patrones permiten la orientacin en la especificidad antignica del anticuerpo, para luego utilizar un mtodo de identificacin especfico.

Otra tcnica para detectar anticuerpos antinucleares es el ELISA, en el cual, placas de poliestireno son recubiertas con macerados (principalmente ncleos) de las lneas celulares HEP2. La especificidad es mnima ya que si se obtiene un resultado positivo no se sabe que autoantgenos estn dando positivo a la reaccin.

La tcnica de Western Blot es utilizada para la deteccin de actividad contra componentes celulares; es altamente sensible y especfica. Consiste en una electroforesis en gel, mediante la cual se separan protenas segn el criterio que se desee: peso molculas, estructura, hidrofobicidad, etc. La presencia de un valor de anticuerpos antinucleares igual o superior a una dilucin de 1/40 puede considerarse positivo. Su interpretacin puede tener un significado distinto segn la edad y el sexo del paciente. ARTRITIS REUMATOIDE (RA) La prevalencia de la RA es de entre 0.4% y 1% segn el grupo tnico, sta puede presentarse en un 50% en personas de 65 aos en adelante, as como en mujeres que se encuentran en edad reproductiva, esta afeccin se presenta con frecuencia con fenmenos autoinmunes y sistmicos. Se trata de una enfermedad crnica que se caracteriza por una inflamacin sinovial asociada a la destruccin del cartlago y del hueso articular, limitando su funcionalidad, es la afeccin autoinmune ms comn ya que presenta un cuadro morfolgico de respuesta inmunitaria local, tanto humoral como celular que contribuyen al desarrollo de la sinovitis. La etiologa de la AR es multifactorial, algunos de estos son genticos, ambientales, inmunolgicos y endocrinos. Factores ambientales: Se sospecha de varios virus, especialmente los del sarampin, rubeola y el de la mononucleosis infecciosa o virus de Epstein Barr. Otros microorganismos que se consideran como factores responsables son Mycoplasmas, Yersenia, Salmonella, Estreptococos y pptidoglicanos de la pared de varias bacterias. Otro factor importante, es el cigarrillo, que podra ser responsable de la citrulinizacin de las protenas de la sinovial. Factores genticos: los individuos que presentan los Ag HLA-DR1 y HLA-DR4 estn ms predispuestos a sufrir la enfermedad. La susceptibilidad de la artritis reumatoide est ligada al haplotipo HLA-DR4 y, en menor medida, a DR1 y DRW1D. En todos estos alelos, las secuencias de aminocidos son casi idnticas a partir de la posicin 65 a 75 de la cadena . Estos aminocidos se localizan dentro o cerca de las hendiduras de unin a los pptidos de las molculas del HLA, lo que indica que intervienen en la presentacin de antgeno o en el reconocimiento de los linfocitos T. Factores inmunolgicos. La sinovitis se caracteriza por engrosamiento debido a infiltracin con LT-CD4, macrfagos y clulas plasmticas, lo que provoca el incremento de la vascularidad y la expresin de molculas HLA-II, de adherencia y de receptores de citoquinas. Factores endocrinos. La mayor incidencia en las mujeres es un claro indicador de la importancia de los estrgenos en el desarrollo de la enfermedad, as como la deficiencia de vitaminas D y K que se consideran factores predisponentes.

Inmunopatognesis. El proceso inflamatorio se inicia contra un posible Ag endgeno o exgeno, que activa a los LsCD4+, estimula a los M y fibroblastos sinoviales a producir IL-1, IL-6, TNF, y INF, IL-17 y metaloproteinasas que atraen PMN que pueden ser detectados en el lquido sinovial. Los CD4+ tambin estimulan a los LsB a producir Igs incluyendo el factor reumatoideo que a su vez influye en la activacin del complemento. Adicionalmente las citoquinas producidas por los M s, Ls y fibroblastos estimulan a la angiognesis, las clulas mesenquimales como los fibroblastos, osteocitos y candrocitos. La activacin de los osteoclastos daa el hueso que es el soporte del cartlago. De las clulas que infiltran la sinovial, los LsT CD4+ se encuentran en mayor proporcin, stas presentan seales de estar activados como es el incremento en molculas HLA-II y receptores para IL-2. El TNF tiene especial importancia por cuanto incrementa la actividad osteoclsica con destruccin de hueso e inhibicin de produccin de proteoglucanos con lo cual se compromete la produccin de cartlago. Las IL-6 y 10 activan a los LsB y los transforman en clulas plasmticas que localmente producen Igs, IgM contra el segmento Fc de la IgG, conocida como factor reumatoideo y est presente en el 80% de los casos de AR. Existen pruebas que ayudan a un diagnstico de AR. La determinacin del factor reumatoide que tiene una especificidad del 66% y una especificidad del 87%. Los anticuerpos antipptidos cclicos citrulinizados tienen alta sensibilidad del 84% y una especificidad del 95%. La determinacin de ambos es til para el diagnstico precoz de la enfermedad. El estudio del lquido sinovial es til en la fase inicial ya que sirve para el diagnstico diferencial con artritis sptica y con gota. LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO El lupus eritematoso sistmico (LES) es el prototipo de las enfermedades autoinmunes sistmicas. Se caracteriza por un proceso inflamatorio crnico y dao en diferentes rganos y sistemas debido a la produccin de auto-Ac, depsito de complejos inmunes y activacin del sistema del complemento. Epidemiologa: o La prevalencia est entre 1:700 mujeres de 20-60 aos (1:250 en mujeres negras); afecta sobre todo a mujeres. (9:1) Etiologa: o Factores genticos: Importante agregacin familiar, frecuencia ms alta en personas en primer grado de consanguinidad. Familiares pueden sufrir otras EAI. Se han identificado 20 genes implicados en la susceptibilidad a desarrollas LES: IRF5 (7q32): controla la produccin de IFN tipo I ITGAM (16P.11.2): regulador de la adherencia de Leu al endotelio vascular, codifica para Mac-1 (integrina) STAT5(2q32): modula produccin de citoquinas por M y NK

 o o

STAT4 y PTPN22 (2q32 y 1q13): controlan activacin de LT BANK1 (4q24) sealizacin a partir de BCR TNFSF4 (1q25): activa LCD4 Del complemento: carencias de los factores C1q, C2 y C4 (cromosoma 6)

Factores ambientales: Exposicin a la luz solar; la luz violeta, especialmente la , altera las caractersticas qumicas del DNA, hacindolo inmunognico; induce apoptosis de queratinocitos. Sospecha de virus como factores disparadores o exacerbadores Uso de terapia hormonal, pldoras anticonceptivas Medicamentos (en personas susceptibles)

Inmunopatologa: Afecta todos los mecanismos claves de la respuesta inmune: Inmunidad innata: produccin anormal de INF- y desarrollo de vasculitis Inmunidad adquirida: transtornos de los L, nmero disminuido en sangre por Ac antilinfocticos, presentacin de auto-Ag por DC y LB que estimula a LT a producir IL-2, IL-6, IL-10, IL-12 y TNF-, que inducen en los LB la produccin de auto -Ac. La alteracin en los mecanismos reguladores de apoptosis prologa la supervivencia de los LB y su capacidad de producir Ac. o o o Fagocitosis disminuida de cuerpos apoptticos, actan como inmungenos que inducen el desarrollo de L auto reactivos generadores de auto-Ac Alteracin en el control de los LB por parte de los LTreg y NK Citoquinas: o INF-: se incrementa por cidos nucleicos modificados LT CD4 y LTCD8 se vuelven auto reactivas Los rayos UV alteran o destruyen queratinocitos generan mayor produccin de INF-

Produccin de auto-Ac dirigidos contra una variedad de molculas presentes en el ncleo, citoplasma o membrana de diferentes clulas y factores de la coagulacin Los Ac-antinucleares presentes en el 95% de los pacientes: Anti-DNA de doble cadena, 70-80% de los pacientes, son los ms especficos y patognicos en la piel y el rin. Ac anti-nucleosoma (conjunto de residuos nucleares ricos en histonas) 60-90% de los pacientes y en el 100% de los casos de LES inducido por medicamentos. Ac anti-Ro (complejos ribonucleoproteicos) en el 40% de los pacientes; pasan la placenta, responsables de transtornos de la conduccin cardaca en el feto y neonato. Ac anti C1q: activan el complemento en los complejos inmunes que se precipitan en rin

Ac antifosfolipdicos: responsables de alteraciones en el endotelio vascular generadoras de trombosis. Producen abortos y transtornos placentarios. (no exclusivos del LES)

Alteraciones inmuno-endocrinolgicas: Hombres Klinelfelter son ms propensos a padecer LES. Altas concentraciones de estrgenos inhiben la respuesta de LT as como su proliferacin y produccin de IL-2

Manifestaciones clnicas: o o o Enfermedad multisistmica Se puede iniciar con transtornos leves de la piel o articulaciones y pasar a los ms graves como compromiso neurolgico y nefritis. Compromiso cutneo: o o 70% de los pacientes Especficas (eritema malar, lupus discoide) y no especficas (vasculitis, alopecia)

Musculoesquelticas: 80% de los pacientes Artritis lpica (no causa erosiones seas ni deformaciones) Fibromialgia Necrosis avascular de las cabezas femoral y humeral (debida a la enfermedad o secundaria al tratamiento con corticosteroides Cardiopulmonares: Hasta un tercio de los pacientes puede presentar pericarditis, miocarditis, endocarditis, enfermedad valvular, arritmias y lesiones ateromatosas. Manifestacin pulmonar ms frecuente es la pleuritis que puede acompaarse de derrame pleural (40% de los pacientes)

Renales: Nefritis lpica (en la mitad de los pacientes de Amrica Latina) durante los primeros dos aos de la enfermedad

Neuropsiquitricas: Desde una leva alteracin cognitiva hasta cuadros graves de psicosis, convulsiones, encefalopata, meningitis asptica, corea, cefalea, etc.

Hematolgicas: Ms del 50% sufre anemia Linfopenia y neutropenia Entre el 25 -50% de los pacientes sufren trombocitopenia VSG acelerada en periodos de actividad, a diferencia del nivel de protena C reactiva.

Gastrointestinales: Se puede afectar desde la boca hasta el colon

 LUPUS NEONATAL.

lceras orales, nuseas, vmito y dolor abdominal.

Desencadenada por el paso transplacentario de Ac a la circulacin fetal (entre la semana 18 y 24) Anti-ro y anti-La son responsables del bloque cardaco congnito 60% requiere marcapasos y cerca de la tercera parte mueren. Manifestaciones no cardacas son transitorias y se resuelven a los 6 meses aprox. (que coincide con la desaparicin de los auto-Ac de la madre de la circulacin del neonato)

DIAGNSTICO: Evaluacin de los anti-Ac contra diversos componentes nucleares o o Ac antinucleares (ANA) tienen alta sensibilidad, especificidad baja debido a que se pueden encontrar en otras EAI incluso en poblacin sana Ac dirigidos contra DNA de doble cadena o DNA nativo y contra el Ag Smith (Sm) son especficos de esta enfermedad TRATAMIENTO: Evitar la exposicin a la luz solar y el uso de protectores solares. Tratamiento farmacolgico:

o o o o

AINES Esteroides Antimalricos Agentes citotxicos

DIABETES MELLITUS TIPO 1 Es una afeccin tambin conocida como diabetes autoinmune, es rgano-especfica y ocurre con mayor frecuencia en nios y adolescentes. La diabetes tipo 1 se vuelve clnicamente evidente despus de un perodo preclnico de variada longitud, durante el cual la destruccin autoinmune reduce la masa de clulas beta en los islotes pancreticos a un nivel en el cual los niveles de glucosa en la sangre ya no pueden ser mantenidos en un rango fisiolgico. La enfermedad tiene dos subtipos: 1A, que incluye las formas inmunolgicas y 1B, que incluye formas no inmunes. En los caucsicos, la incidencia es de 50 casos por 100, 000 habitantes por ao, en tanto que en los chinos la incidencia es 70 veces menor.

Componente gentico Se cree que la enfermedad es el resultado de las posibles interacciones de mltiples factores genticos y ambientales. La concordancia para la diabetes tipo 1 en gemelos monocigticos es inferior al 100%, y aunque la diabetes tipo 1 es familiar, no se segrega con cualquier modo claro de herencia. Los estudios de bsquedas genmicas han informado evidencia significativa de vinculacin entre la regin HLA en el cromosoma 6p21 y la diabetes tipo 1. El cuadro que surge de los estudios de ligamiento es que los genes de clase II que codifican HLA-DR y HLA-DQ, as como uno o ms genes adicionales dentro de la regin HLA, confieren la mayor parte del riesgo gentico para la diabetes tipo 1. La asociacin ms importante es con una mutacin puntual en la cadena DG_1 posicin 57, en donde normalmente se encuentra un cido asprtico, que en los diabticos es sustituido por valina, serina o alanina. .La presencia de cido asprtico en la posicin 57 confiere resistencia a la enfermedad. Las asociaciones genticas que confieren susceptibilidad son HLA-DR3Y HLA-DR4 y las que confieren resistencia son DQA1-0102 y DQB1-0602. Los nios con el haplotipo HLA-DR3-DQ2 y DR4-DQ8 tienen un riesgo de 1 en 20 de desarrollar diabetes antes de los 15 aos. Inmunopatologa Insulinitis

Es una inflamacin crnica en el que el infiltrado inflamatorio consiste en su mayora de las clulas CD8 y un nmero variable de clulas CD4, linfocitos B, macrfagos y NK. La expresin de molculas HLA de clase I en la clula de los islotes se incrementa, mientras que las molculas de clase II se expresan en clulas beta, macrfagos o endotelio. La expresin de la molcula de adhesin

intercelular I en el endotelio vascular de los islotes tambin se incrementa, favoreciendo la adherencia y la acumulacin de las clulas endoteliales.

Autoanticuerpos y marcadores metablicos de la enfermedad

Los autoanticuerpos ms tiles en el estudio de autoanticuerpos asociados a la IDDM son: los autoanticuerpos citoplsmicos de clulas islote y anticuerpos de insulina.

Autoanticuerpos citoplasmticos de clulas islote Los autoanticuerpos citoplasmticos de Clula Islote reaccionan con antgenos que se encuentran en el citoplasma de todas las clulas endocrinas de los islotes pancreticos y se detectan por microscopa de inmunofluorescencia indirecta. El riesgo de IDDM asociado con la presencia de autoanticuerpos citoplasmticos de clulas islote es dependiente de la edad y el ttulo, con un aumento de riesgo asociado con la edad joven, as como en mayores ttulos de autoanticuerpos.

Anticuerpos de insulina Los anticuerpos de insulina estn presentes en el suero de aproximadamente la mitad de los pacientes con IDDM recin diagnosticados antes de administrar la insulina. Los autoanticuerpos de insulina se detectan a menudo en sujetos con autoanticuerpos citoplasmticos de clulas islote, su frecuencia se incrementa en sujetos con el haplotipo HLA-DR4, y su presencia en conjuncin con autoanticuerpos citoplasmticos de clulas islote en una sola persona confiere un riesgo mayor del desarrollo de IDDM que la presencia de un solo autoanticuerpo. Antgenos contra los cuales se han detectado autoanticuerpos en los pacientes con Diabetes tipo I

Manifestaciones clnicas Hay una reduccin en la respuesta temprana normal de la insulina para la administracin intravenosa de glucosa, una reduccin en la capacidad de las clulas beta para responder a la arginina o la tolbutamida, elevacion de las concentraciones plasmticas de glucosa en ayunas y la intolerancia a la glucosa oral.

Sialogliconjugado pancretico Insulina Glutamato descarboxilasa Albumina de suero bovino Carboxipeptidasa H Sulfatida pancretica Transportador de glucosa de clulas Beta

Antgenos de las clulas islote

Protena de la clula islote de 37o 40-kd Protena de la clula islote de 38kd Protena de la clula islote de 52kd Protena de la clula islote de 69kd

Un nmero de antgenos presentes en las clulas islote se han asociado con la Diabetes tipo I. Una mejor caracterizacin de estos antgenos podra simplificar inmunoensayos para la deteccin de autoanticuerpos asociados con la DMID. Esto ayuda a mejorar nuestra comprensin de la funcin de los mecanismos inmunes y conducir a tratamientos con antgenos especficos para prevenir la IDDM. Estos antgenos pueden

estar directamente involucrados en la patogenia de la DMID, o pueden simplemente servir como los objetivos de autoanticuerpos que son marcadores de la inmunidad a las clulas beta.

Inmunidad y mediadores de la inflamacin celular

El componente del sistema inmunolgico que tiene el papel principal en la destruccin de las clulas beta es desconocido. Linfocitos CD8 predominan en los islotes inflamados. En los ratones diabticos los linfocitos CD4 son crticos, ya que el tratamiento con anticuerpos anti-CD4 impide el desarrollo de DMID. Por otra parte, la elaboracin de citocinas por las clulas en los islotes inflamados puede desempear una importante funcin patgena, por ejemplo la interleucina-1 inhibe la secrecin de insulina por las clulas beta y es citotxica a concentraciones elevadas. Las respuestas inflamatorias a menudo inducen la produccin de radicales superxido, y altas concentraciones de xido ntrico. Ambos factores daan a las clulas beta en la DMID, porque stas no producen las enzimas desactivadoras de los radicales por lo que son muy sensibles o propensas a sufrir daos. La base autoinmune de la DMID

Se propone la siguiente hiptesis para los eventos patognicos que conducen a la DMID. Autoinmunidad a las clulas beta puede ser iniciada por uno de dos procesos. Una respuesta

inmune contra una protena viral (A) que comparte una secuencia de amino-cido (mimetismo molecular) con una protena de las clulas beta (protena de virus coxsackie y glutamato descarboxilasa) y un componente ambiental (B) (infeccin con un virus trpico de clulas beta o la expresin de un superantgeno de clulas beta) mimetismo molecular el proceso
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. En el modelo de autoinmunidad

de

comienza con una respuesta inmune a una clula, que no es una clula beta infectada, con un virus (virus del sarampin y del coxsackie B4, un enterovirus que pertenece a la familia de picornavirus) cuya secuencia de aminocidos es similar con una protena de las clulas beta. Las clulas infectadas presentan antgenos virales procesados. Para el receptor de antgeno de linfocitos CD8 por medio de sus molculas HLA de clase I. Los macrfagos infectados (con o sin tener viriones fagocitados) presentan los pptidos virales a los linfocitos CD4 por medio de los antgenos de clase II. Las clulas CD4 ayudan a las clulas CD8 a convertirse en clulas efectoras citotxicas que pueden matar las clulas beta que expresan un pptido comn a ellos y la protena viral, as como tambin activar a los linfocitos B para producir autoanticuerpos En el modelo alternativo, la infeccin viral de una clula beta aumenta la liberacin de citoquinas (interfern-) que aumenta la presencia de los leucocitos dentro de los islotes pancreticos. La clula beta infectada es susceptible a ataques directos de linfocitos citotxicos antivirales. Las citoquinas y radicales libres producidos por los macrfagos activados dentro de los islotes aumentan la respuesta citotxica de las clulas beta; las citoquinas tambin reclutan linfocitos CD4 a la lesin. Los macrfagos presentan antgenos virales a los linfocitos CD4 los cuales a su vez a las clulas B activadas para producir anticuerpos antivirales. En ambos modelos se presentan autoantgenos, por parte de los macrfagos, derivados de clulas beta-daadas de virus, inhibiendo por tanto la produccin de insulina TRATAMIENTO

La diabetes aumenta el riesgo de incapacidad y las complicaciones potencialmente mortales de la enfermedad que pueden ser microvasculares (que afecta a los riones, los ojos y las extremidades) y enfermedades macrovasculares (que implica la vascular coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica). Las directrices para el cuidado de la diabetes recomiendan el control de factores de riesgo, la revisin peridica de complicaciones con el fin de tratar condiciones relacionadas con diabetes en sus etapas iniciales y adherirse a las medidas preventivas (revisin anual de niveles de lpidos, exmenes dentales, de pies y de ojos, recibir la vacunacin recomendada, monitorear niveles de glucosa (una o ms veces por da) anlisis de orina). Factores que influyen en el control de los factores de riesgo son: edad, raza y sexo. El empleo de ciclosporina A en individuos con un alto riesgo gentico de desarrollar DMT1 y que presenten ttulos altos de anticuerpos contra antgenos de los islotes previenen o retardan la aparicin clnica de la enfermedad. Factores de riesgo: Factor Nivel de hemoglobina glucosilada Presin sangunea Nivel de colesterol LDL Uso de tabaco Nivel normal o recomendado <7.0% Sistlica <130 mmHg Diastlica < 80 mmHg <100 mg/dL -

Hipotiroidismo e Hipertiroidismo. Las enfermedades autoinmunes afectan con mayor frecuencia a los rganos endocrinos como la tiroides, clulas beta de los islotes pancreticos, suprarrenal y pituitaria, sin embargo la ms comn es la tiroides, en donde la autoinmunidad especifica de rgano afecta primordialmente a la funcin del rgano involucrado, de tal manera que hay una produccin de autoantigenos, para los cuales hay anticuerpos que provocan la lisis de los Ag que en el caso de las enfermedades autoinmunes son sustancias o componentes del rgano que son importantes para el funcionamiento del mismo, causando una alteracin funcional ya que existe una inactivacin o activacin del sistema inmunitario. Tiroidismo La funcin primaria de la glndula tiroides es la sntesis y liberacin de dos hormonas, la Triyodotironina (T3) y la Tiroxina (T4) Estas hormonas juegan un rol importante en la vida y desarrollo humano, el cual vara en las diferentes etapas de la vida. As en la infancia promueven el crecimiento y la maduracin del sistema nervioso central, mientras que en la etapa adulta regulan el metabolismo

de todos los rganos y sistemas. Adems, no menos importante es la gran frecuencia de patologas que se producen a consecuencia en anormalidades de la accin de estas hormonas. Sntesis de hormona tiroidea La sntesis de las hormonas tiroideas requiere la presencia de cuatro elementos fundamentales: Yodo: La formacin de hormonas tiroideas en cantidades normales requiere de un adecuado aporte exgeno de yodo (ver cuadro 1). De una manera algo arbitraria se considera que el requerimiento mnimo de yodo en la dieta es de 100 g por da para evitar carencias. La va principal de incorporacin es a travs de la ingesta provista por la dieta. Tiroglobulina (TG): Glucoprotena por dos subunidades, con un peso molecular total de 660 kDa. Posee 134 residuos de tirosina de las cuales 18 participan de la biosntesis hormonal. El gen que codifica esta protena se encuentra en el cromosoma 8. La TG se forma en los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso de las clulas foliculares de la tiroides (Tirocitos). Tiroperoxidasa (TPO): La peroxidasa tiroidea es una hemoproteina glicosilada (10% de hidratos de carbono), unida a la membrana apical del lado extracelular de los Tirocitos, es decir del lado luminal, en relacin con el material coloide. Esta protena con actividad enzimtica cataliza dos tipos de reacciones y en etapas sucesivas: primero la incorporacin del yodo a los grupos tirosilos de la TG para la obtencin de monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). Segundo, es la responsable del acoplamiento de un MIT y un DIT para originar la T3 o acoplamiento de dos DIT para formar T4.

La glndula tiroides tiene ciertas propiedades funcionales y estructurales exclusivas que parece que la predisponen par el desarrollo de las respuestas autoinmunitarias ya que la glndula esta integrada por una serie de folculos semejantes a sacos con epitelio, que en el interior de estos sacos se encuentra el coloide, en donde su principal constituyente es la Tiroglobulina (glicoprotena) la cual esta formada por aminocidos yodados es decir la monoyodotirosina, diyotirosina, triyotirosina (T 3), y la tiroxina (T4) en donde las ultimas dos son las hormonas tiroideas activas. El ataque inmune en el Tiroidismo tiene dos sindromes clnicos opuestos: Tiroiditis de Hashimoto (HT): Existe una infiltracin linfocitica de la glndula tiroides, que conduce a la apoptosis de las clulas de la tiroides por lo tanto a este proceso se le conoce como hipotiroidismo. Enfermedad de Graves (EG): La infiltracin linfocitica de tiroides conduce a la activacin de receptores de Tirotropina (TSHR).

Hipotiroidismo (Tiroiditis de Hashimoto)

Anteriormente se menciono que la glndula tiroides en su composicion presenta la Tiroglobulina que es una glucoprotena la cual tiene un peso molecular aproximadamente de 650,000 sin embargo al tener propiedades proteicas se considera como un buen antgeno, lo cual provoca la formacin de Anticuerpos Antitiroideos. Hay dos tipos de ellos: los anticuerpos antitiroglobulina y los anticuerpos antiperoxidasa (anti-TPO).

Cmo se forman los anticuerpos? La Tiroglobulina no pasa a la sangre, esta aislada como mnimas gotitas dentro de los folculos, aislados de la circulacin. Cuando hace falta sacar hormonas a la sangre la misma clula tiroidea fracciona o hidroliza la Tiroglobulina y saca a la sangre T4 y T3. La tiroglobulina no circula en sangre, entonces cuando sucede lo contrario es un producto extrao para el organismo, y hace lo que le corresponde, fabrica anticuerpos contra ella. Cuando los anticuerpos llegan al tiroides, aunque no encuentran mucha tiroglobulina suelta se produce la reaccin antgeno-anticuerpo. En ese proceso se ""rompen"" algunas clulas tiroideas, se alteran algunos folculos, pasa ms tiroglobulina a sangre y se forman ms anticuerpos, que agravan la lesin con mayor paso de antgeno (tiroglobulina) a sangre, mayor formacin de anticuerpos y ms agresin. Estos procesos estn relacionados con el defecto de los Linfocitos T citotxicos (HLA II) estimulados anormalmente que destruyen clulas productoras de T3. Tambin hay casos de anticuerpos que activan el complemento, produciendo por este medio la citolisis de las clulas y finalmente hay otros anticuerpos que se unen con los receptores TSH y los bloquean

Los Anticuerpos Antiperoxidasa (TPO) atacan al tiroides en el apartado de formacin de

las

Hormonas ya que el yodo que se absorbe como yodo molecular es inactivo (una molcula de yodo est constituida por dos tomos de yodo),por lo cual se tiene que convertirse en yodo atmico o yodo inico activo para incorporarse a la molcula de tirosina para formar la molcula de tiroxina y de triyodotironina (T4 y T3). Estas hormonas forman un conglomerado que es la Tiroglobulina que se almacena en los folculos tiroideos. En este proceso tiene que producirse una oxidacin del yodo molecular y esta reaccin esta activada por la enzima peroxidasa. Si no hay peroxidasa no hay oxidacin y el yodo molecular no puede pasar a yodo atmico o yodo inico. El organismo puede estar inundado de yodo molecular y la clula tiroidea est hambrienta de yodo atmico.

Por lo tanto si el yodo no puede unirse a la tirosina (con ese) no hay sntesis de T4 y T3 y una vez que se agota el almacn de la tiroglobulina guardada el organismo no puede sacar a sangre T4 y T3, se eleva la TSH, se sobreestimula el tiroides, y ya tenemos un hipotiroidismo en marcha.

Sintomas

Los sntomas del hipotiroidismo son muchos y muy variados, y como ninguno de ellos es especfico y se instaura de forma lenta, resulta de difcil diagnstico si no se sospecha. Los ms frecuentes son adormecimiento, sensibilidad al fro o aumento del estreimiento. Son frecuentes el acorchamiento y los hormigueos en las manos y las alteraciones en la menstruacin en forma de prdidas frecuentes. La piel puede estar engrosada e hinchada en la cara, la nuca y las manos, adems del sobrepeso y la obesidad.

Confirmacin en el laboratorio El diagnstico se realiza mediante la determinacin de TSH, T4 y T3. En el hipotiroidismo primario, la TSH siempre est elevada, y las T4 y T3, disminuidas, si se excepta el caso de hipotiroidismo Se mide fundamentalmente TSH, adems puede medirse T4 y opcional T3. La determinacin de TSH suele ser suficiente en la gran mayora de los casos, donde un valor por encima de 4.5 UI/ml hace el diagnstico. En casos donde est ligeramente alterado es aconsejable confirmar con una segunda determinacin de TSH. Adems para completar la informacin se solicitan anticuerpos tiroideos como el antiperoxidasa y el antitiroglobulina. Significado cado clnico TPO-Ab. La deteccin de TPO-Ab en suero indica la existencia de autoinmunidad contra el tiroides, que normalmente se asocia con la aparicin inminente o la existencia de TH. El valor de referencia esta en el rango desde <0.3 hasta <20 kIU/L). Tg-Ab. Por lo general Tg-Ab son positivos cuando se detecta elevacin de TPO-Ab, por lo que aaden escasa informacin clnica, a no ser que TPO-Ab sean negativos. Normalmente la concentracin de Tg-Ab es infraestimada a causa de la presencia en suero de Tg. Cabe sealar que el valor diagnstico de Tg-Ab es superior en las zonas con dficit de yodo13-14. La mayor utilidad clnica de Tg-Ab es validar la concentracin plasmtica de Tg en el seguimiento de los pacientes con CDT7. TSHR-Ab. La presencia de TSHR-Ab indica EG en el diagnstico diferencial del hipertiroidismo15. La sensibilidad diagnstica de los bioensayos de TSHR-Ab para EG oscila entre 62 y 81%16. Para la medicin de TPO-Ab y Tg-Ab muchos laboratorios emplean ELISAs comerciales o ensayos de inmunoabsorcin Qu es la glndula tiroides? La glndula tiroides est situada en el cuello, justo debajo de la laringe. Produce dos hormonas, la triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4). La T3 y la T4 circulan en la sangre a todas partes del cuerpo, donde regulan el metabolismo o la manera en que el cuerpo utiliza y almacena energa. La funcin tiroidea la controla la pituitaria (una pequea glndula situada en la base del cerebro. La pituitaria produce la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la cual hace que la tiroides produzca T3 y T4. La glndula tiroides se encuentra a cargo de una gran cantidad de funciones en el cuerpo: metabolismo, temperatura, peso, regulacin de otros ejes hormonales, etc. Cuando hay una alteracin en la funcin de la

glndula tiroides, otros sistemas pueden verse afectados. Es ms frecuente en mujeres pues se caracteriza por presentar variaciones hormonales en las concentraciones de estrgenos durante toda su vida y que stas la hacen ms susceptible a modificaciones en su respuesta inmunolgica; adems de la tendencia familiar, la funcin tiroidea debe incrementar su funcionamiento en etapas como la pubertad, ciclo menstrual, el embarazo, el puerperio y la menopausia.3,4 Qu causa el hipertiroidismo? Su forma clnica ms frecuente es la enfermedad de Graves Basedow, siendo la causa ms comn del hipertiroidismo. Ocurre cuando el sistema inmunolgico ataca la glndula tiroides, lo que hace que crezca y produzca un exceso de hormona. Es una enfermedad crnica que tpicamente ocurre en familias que tienen antecedentes de enfermedad tiroidea. 1 Qu es la enfermedad de Graves? La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmune. Esto significa que su sistema inmunitario, que normalmente protege el cuerpo y ayuda a combatir las enfermedades, produce anticuerpos que atacan y daan la tiroides. Estos anticuerpos actan como la TSH y hacen que la glndula produzca un exceso de hormona tiroidea. Este trastorno se llama hipertiroidismo. Aunque puede ocurrir a cualquier edad en hombres o mujeres, la enfermedad de Graves es ms comn en las mujeres de 20 a 50 aos de edad que frecuentemente tienen antecedentes familiares de enfermedades en la tiroides. 4 Sntomas Posibles de la Enfermedad de Graves.3 Bocio (crecimiento de la glndula tiroides) Ojos protuberantes o con comezn e hinchazn Dificultad al respirar Ansiedad, irritabilidad Insomnio, fatiga Ritmo cardaco acelerado o irregular, dedos temblorosos Sudor excesivo, sensibilidad al calor Prdida de peso, a pesar de comer cantidades normales Cambios en el cabello y la piel

Cul es su etiologa y patognesis? La enfermedad de Graves es uno de los desrdenes endocrinos ms frecuentes en la prctica clnica diaria, y aunque la etiologa es desconocida, es ampliamente aceptado el concepto de que es una enfermedad autoinmune. Las personas con la enfermedad desarrollan la presencia de auto anticuerpos dirigidos contra el receptor de la hormona estimulante del tiroides, adems existe una arrolladora evidencia que demuestra que la hipersecrecin de hormonas tiroideas -es mediada a travs de la unin del auto anticuerpo al receptor de TSH en zonas de la membrana tiroidea. 2,3 En ms del 95% de los pacientes con enfermedad de Graves predominan los auto-anticuerpos estimulatorios, sin embargo, tambin se han documentado auto-anticuerpos inhibitorios. 2,4 LATS: Una forma de hipertiroidismo autoinmune resulta de la produccin de anticuerpos IgG contra el receptor de TSH (hormona estimulante de la tiroides) que, al asociarse con ste en la membrana de la clula tiroidea, remeda la accin de la TSH e induce la sntesis de las hormonas tiroideas T3 y T4. En condiciones fisiolgicas, la sobreproduccin de T3 y T4 inhibe la produccin de TSH y con ello se logra mantener un equilibrio en los niveles de las hormonas tiroideas. Cuando hay produccin de auto anticuerpos contra el receptor de TSH, sta no se inhibe por los elevados niveles de T3 y T4, y consecuentemente se produce hipertiroidismo. Como estos auto- anticuerpos provocan una estimulacin sostenida de la clula tiroidea, se les denomina LATS por sus siglas en ingls: Long Acting Thyroid Stimulator. 2, 4 Se sabe hasta el momento que son inmunoglobulinas contra el receptor de lo hormona estimulante de la tiroides (TSH) por lo que se denominan TRAb (anticuerpos contra el receptor TSH). Dentro de los anticuerpos contra el receptor de TSH se conocen dos tipos: 1. Unos que son de naturaleza bloqueante, es decir, producen ocupacin del receptor de TSH inhibiendo o compitiendo con la propia TSH por l. Estas se denominan TBII (inmunoglobulinas inhibidoras de la unin tiroidea). Su mtodo de deteccin (bioensayo de tejidos animales que mide la unin de los Ac al receptor) no permite precisar si son estimulantes o inhibidores del mismo, sino que determina simplemente que se dirigen contra l, sin especificar por tanto, su funcin biolgica.2,4 2. El otro tipo de Ig contra el receptor de TSH se les denomina TSA (inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides) se valora midiendo la produccin de AMP-c que acta como segundo mensajero. Como puede suponerse cuando predominen los Ac bloqueantes del receptor TSH, producir un cuadro de disminucin de la reserva funcional de la tiroides o hipotiroidismo. 2,4

Si lo que se predominan son los estimuladores del receptor TSH, lo que se produce es un cuadro de hipertiroidismo. 2,4 Cmo se diagnstica? Prueba hormonal. Las muestras de sangre se tomarn con el fin de determinar los niveles de la hormona TSH y dos hormonas metablicas Tiroxina y triyodotironina. Hormona TSH es producida por la gl pituitaria y en el cerebro y viaja a travs del torrente sanguneo a la tiroides y gl. Cuando hay demasiado T4 o T3 de ser liberado por la tiroides, la glndula pituitaria deja de liberar TSH. En el hipertiroidismo la concentracin de TSH es, por lo tanto, por lo general baja, mientras que la concentracin de T4 y T3 es alta. Ya que el anticuerpo estimulador efectuda el papel de la TSH pues Los anticuerpos anti-receptor de TSH son de tipo IgG, se unen a los receptores especficos de la TSH en la membrana de las clulas tiroideas e inhiben la unin a los mismos de la propia TSH. Pero siguen estimulando los hacindose pasar como la TSH.2 Se detectan en el 70-90% de los enfermos con enfermedad de Graves-Basedow en la que estimulan la funcin y crecimiento de la glndula. Otros anticuerpos pueden detectarse en estos pacientes, mediante tcnicas como radioinmunoensayo (RIA), inmunofluorescencia (IF), tcnicas enzimticas ELISA etc. 2 ANTICUERPOS ANTIMICROSOMALES O ANTIPEROXIDASA til para el diagnstico de las tiroiditis auto inmunes. En la tiroiditis de Hashimoto son en 95% de los casos y en el 75% de la enfermedad de Graves. Sus niveles descienden luego del tratamiento con drogas anti-tirodeas [La peroxidasa tiroidea (TPO) es una enzima necesaria para la produccin de las hormonas tiroideas. La enzima TPO ayuda en la reaccin que aade el Yodo a la tiroglobulina, una protena necesaria en la produccin de las hormonas tiroideas. La funcin de TPO es estimulada por la TSH.
2

positivos

ANTICUERPOS ANTITIROGLOBULINA [La tiroglobulina es una protena sintetizada por la glndula tiroidea. Su funcin es captar los iones yoduros (in negativo) indispensables para la elaboracin de las hormonas tiroideas.] 2 ANTICUERPOS ANTIRECEPTOR DE LA TSH [son los marcadores especficos] OTRAS HORMONAS RELACIONADAS AL TIROIDES TIROGLOBULINA Valor normal: 30-40 ng/ml Se encuentra aumentada en Enfermedad de Graves, tiroiditis, bocio nodular y algunos carcinomas, en los que se utiliza en el monitoreo como marcador tumoral. 2

Cmo se trata el hipertiroidismo?

Existen varios tratamientos para el hipertiroidismo. Su mdico elegir un tratamiento adecuado segn su edad, su estado fsico, la causa de su hipertiroidismo y la gravedad de su afeccin. 5

Yodo radiactivo. El yodo radiactivo se toma por boca. Se introduce en el torrente sanguneo y es absorbido por las clulas tiroideas hiperactivas. El yodo radiactivo hace que el nivel de hormona tiroidea en el cuerpo disminuya. Por lo general, los sntomas disminuyen en 3 a 6 meses. Por lo general, el resultado final es la actividad tiroidea baja permanente (hipotiroidismo), pero puede tratarse con suplementos para la tiroides. A pesar de las inquietudes acerca del material radiactivo, este tratamiento se ha usado durante ms de 60 aos sin provocar ningn problema. La mayora de los adultos de los Estados Unidos que desarrollan hipertiroidismo son tratados con yodo radiactivo. Medicamento contra la tiroides. Estos frmacos tratan el hipertiroidismo obstruyendo la capacidad de la tiroides de producir hormonas. Los sntomas comienzan a mejorar en 6 a 12 semanas pero, por lo general, el tratamiento contina durante, al menos, un ao. Ciruga. El hipertiroidismo puede tratarse con una ciruga (que se llama tiroidectoma), en la que su mdico extrae la mayor parte de la glndula tiroides. Despus de la ciruga, es probable que desarrolle hipotiroidismo (enfermedad de tiroides hipoactiva). Luego, deber tomar un suplemento de hormona tiroidea para restaurar los niveles hormonales al nivel normal. Betabloqueantes. Independientemente del mtodo de tratamiento que use, su mdico puede recetarle un frmaco betabloqueante para enlentecer su frecuencia cardaca y reducir las palpitaciones, los temblores y el nerviosismo hasta que sus niveles de tiroides estn ms cerca de lo normal.5

Bibliografa: Inmunologa. Rojas, William. Editorial Medelln Colombia. Sptima edicin. 1988. pp: 530 Inmunologa celular y molecular. Abbas, Abul; Lichtman, Andrew; Pober, Jordan. Editorial Mc Graw Hill. Tercera edicin. Espaa, 2001. pp: 552. Zepeda, Carlos. Anticuerpos antinucleares. Revista mdica hondurea. Publicacin cientfica del colegio mdico de Honduras. Volumen 70. Diciembre 2002. Robles, A.; Ramos, M. Significado clnico de los anticuerpos antinucleares. Revista Jano no. 1578. Octubre de 2005. Rojas E., Anaya C.J. M., et al. 2012. Inmunologa de Rojas. 16 Edicin, Edit. Corporacin para investigaciones Biolgia. Colombia. Concannon, P et. al. Genetics of Type 1A Diabetes The New England Journal of Medicine. 2009; 360:1646-54. Atkinson, M. y Maclaren, N. The pathogenesis of insulin dependent diabetes mellitus The New England journal of medicine. 1994, 331, 21: 1428 -36

Mohammed, K. et. al. Achievement of Goals in U.S. Diabetes Care, 19992010 The New England journal of medicine. 2013, 368: 1613-24 Rojas W. (2004) Inmunologa. 13 Edicin. Colombia. Corporacin para investigaciones biolgicas. pp 392-396. Abbas, A. Inmunologa celular y molecular. 6 Edicin. Mxico. Editorial Elsevier. pp 431.

Terrs Spenziale Arturo M. Caso clnico: Tiroides [Disponible en]http://www.medigraphic.com/pdfs/patol/pt-2010/pt104d.pdf. Recibido: 28/07/2010. Aceptado: 03/08/2010. Consultado el 25/04/2013 Pombo Arias, M (1997) Endocrinologa peditrica, 2 edicin. Madrid, Espaa. Ediciones Daz de Santos, pp: 565. Cooper, David; Hipertiroidismo [Disponible en] http://www.hormone.org/Spanish/upload/FS_TD_Hyperthyroidism_SP-web.pdf Marzo del 2010, 3era edicin. Consultado el 25/04/2013 Arturo Zrate, Alejandro Hernndez, Lourdes Basurto, Renata Saucedo. La enfermedad tiroidea es ms frecuente en la mujer [Disponible en] http://www.medigraphic.com/pdfs/actmed/am-2010/am102c.pdf. Consultado el 25/04/2013 Hipotiroidismo, (En lnea) http://www.tiroides.net/evolutiva.htm. Galofre. C, Utilidad clnica de los anticuerpos antitiroideos, 2008, (En lnea) http://www.google.com.mx/search?q=confirmacion+en+el+del+padecimiento+de+hipot iroidismo.pdf Stites. P. D, Stobo. D. J, Inmunologa bsica y clnica, quinta edicin, El manual moderno, Mxico, pp- 655-660.