DIGITALICOS

Los digitlicos constituyen un ejemplo extraordinariamente rico de la evolucin de la farmacologa y la teraputica de los ltimos 200 aos. Desde muy antiguo eran conocidos los efectos de la infusin de las hojas de una flor, la dedalera (Digitalis), tanto con fines medicinales como por sus efectos potencialmente venenosos. En 1785, Withering publica las primeras observaciones cientficas sobre su uso en pacientes que padecan de "hidropesia y otros trastornos". En esta primera publicacin, motivada por el uso popular de la planta y basada en la simple y rigurosa observacin de sus efectos, se establecen sus primeras indicaciones y se advierte de sus riesgos. Ms adelante se logra establecer que sus efectos farmacolgicos se deben al contenido de numerosos compuestos, que se denominan genricamente "glicsidos cardacos". Estos glicsidos tiene una estructura comn esteroidal, unida a una lactona y a una azcar. Se han aislado muchos glicsidos cardacos, todos ellos con propiedades farmacolgicas similares. Los ms utilizados son la digitoxina (obtenida de la Digitalis purpurea) y la digoxina (de la Digitalis Lanata). Durante los aos 40 se avanza en la comprensin de su farmacocintica y desde los aos 60 se estudian sus mecanismos de accin a nivel celular y bioqumico. Sin embargo, hasta la fecha se discuten sus mecanismos ms ntimos de accin y su exacto rol en la prctica clnica, en donde se siguen usando con indicaciones y cuidados similares a los descritos por Withering hace ms de 200 aos.

Mecanismo de accin de los digitlicos Desde las primeras publicaciones qued establecido que los digitlicos producan dos efectos principales: eran intropos positivos y se acompaaban de una disminucin de la frecuencia cardaca, en particular en los pacientes con fibrilacin auricular. Estos efectos se han podido demostrar en diferentes situaciones experimentales, en donde se observa un aumento de la relacin fuerza velocidad, tanto en corazones normales como hipertrficos y con insuficiencia cardaca. Desde el punto de vista electrofisiolgico produce prolongacin del

perodo refractario del ndulo A-V, especialmente por aumento del tono vagal. A nivel celular, el efecto principal de los digitlicos es la inhibicin de la "bomba de Na+" (Na+-K+ ATPasa), lo que produce una menor salida activa de Na+ durante el distole y un aumento de su concentracin intracelular. Esto produce un mayor intercambio Na+-Ca++, lo que se acompaa de un aumento de la disponibilidad de Ca++ en la unin actino-miosina y secundariamente, de la fuerza contractil.

Adicionalmente, el aumento del Na+ intracelular puede producir cambios en el potencial de reposo, en la excitabilidad y en la velocidad de conduccin de las fibras cardacas, fenmenos que explican los efectos benficos y txicos de estas drogas. En la figura se esquematiza el efecto de los digitlicos sobre el potencial de membrana:

en niveles teraputicos habituales, los digitlicos no afectan en forma significativa el potencial de membrana, siendo sus efectos electrofisiolgicos secundarios a su accin vagal; en concentraciones mayores, la droga puede producir un cambios leves a moderados del potencial de reposo, los que se acompaan de una velocidad de ascenso ms lenta de la fase 0 y de disminucin de la velocidad de conduccin. Asimismo, el potencial de reposo menos negativo explica aumentos del automatismo y de la excitabilidad. Los cambios en la velocidad de conduccin facilitan la presencia de arritmias por reentrada. en niveles mximos, el potencial de reposo puede estar importantemente alterado, con potenciales de accin insuficientes para producir una depolarizacin completa.

Farmacocintica La mayora de los digitlicos se absorbe bien por va oral, con una biodisponibilidad que vara entre el 65% y 100%. La mayor parte de la droga se une a los tejidos, en concentraciones muy superiores a las del plasma (relacin tejido: plasma para la digoxina = 30:1 y para la digitoxina = 7:1). La Digoxina tiene una vida media de 1,6 das, es filtrada por los glomrulos y eliminada por los tbulos renales. En condiciones de funcin renal normal, el 85% es excretada por la orina y un 15% por la va biliar. Alcanza una concentracin estable despus de 5 das de administrar la misma dosis. En presencia de una filtracin glomerular disminuida se reduce la eliminacin de la digoxina y se puede alcanzar niveles txicos con dosis habituales. La Digitoxina tiene una vida media de aproximadamente 5 das; se metaboliza de preferencia en el hgado y slo un 15% se elimina por el rin. Para alcanzar un nivel estable, se requieren de tres a cuatro semanas de dosis de mantencin. El Cedilanid es un digitlico de accin rpida, de pobre absorcin intestinal, por lo que slo se utiliza por va endo-venosa. Su efecto se inicia a los pocos minutos de su administracin y alcanza su mximo a los 20-30 minutos. En otros aspectos es muy similar a la Digoxina.

Indicaciones clnicas La ms clsica indicacin de los digitlicos es en pacientes con insuficiencia cardaca, por su efecto intrpico positivo. Sin embargo ste ha sido difcil de demostrar en series clnicas y hasta hace pocos aos an se discuta si el efecto inotrpico era o no significativo. En todo caso, existe suficiente evidencia de que los pacientes con insuficiencia cardaca que estn recibiendo digitlicos empeoran si se les suspende la droga. Otra indicacin clsica es en pacientes con fibrilacin o flutter auricular, en quienes se observa una disminucin de la frecuencia cardaca, debido a su efecto vagotnico sobre la conduccin A-V. Esta propiedad tambin explica su utilizacin en el tratamiento de las crisis de TPSV.

Intoxicacin digitlica. Uno de los problemas en el uso de los digitlicos es la cercana entre las dosis clnicamente tiles y las dosis txicas y los numerosos factores que acentan

sus efectos indeseables, como por ejemplo: hipopotasemia, isquemia miocrdica, edad avanzada, hipotiroidismo, etc. El uso combinado con otras drogas antiarrtmicas, tales como Quinidina, Amiodarona o Verapamil, tambin facilitan la intoxicacin digitlica. Lo anterior explica que cerca del 20% de los pacientes que reciben digitlicos tengan alguna manifestacin de toxicidad. Los sntomas de intoxicacin digitlica incluyen manifestaciones generales, (decaimiento, anorexia, nauseas y vmitos, etc.) y una gran variedad de arritmias. Los sntomas generales son secundarios a efectos neurolgicos centrales y las arritmias debidas los cambios sobre el potencial de accin. La arritmia ms frecuente es la extrasistola ventricular, simple o compleja. Tambin se pueden observar bloqueos A-V y bloqueos sino-auriculares. La arritmia ms caracterstica de intoxicacin digitlica es la taquicardia paroxstica auricular con bloqueo A-V. Los niveles plasmticos de digitlicos sirven para confirmar o descartar una intoxicacin cuando estn definitivamente bajos o altos, pero no resuelven el problema en los casos intermedios, porque se puede presentar intoxicacin en presencia de niveles clnicamente aceptables. El tratamiento de la intoxicacin digitlica consiste principalmente en suspender la droga y normalizar los niveles de potasio plasmtico. Los digitlicos habitualmente producen un ligero desnivel negativo del segmento ST en el ECG, lo que se ha llamado signo de "accin digitlica". Este hallazgo no corresponde a intoxicacin digitlica y debe diferenciarse de fenmenos isquemicos o de sobrecarga del ventrculo izquierdo.

Digitlicos

Aumentan la fuerza de contraccin del miocardio por bloqueo de la bomba-sodio-potasio con retencin de calcio intracelular, lo que aumenta la contractibilidad de la fuerza cardaca (efecto intropo positivo), sin aumentar el consumo de oxgeno. Favorecen de este modo el aumento del gasto cardaco, con elevacin de la diuresis, mientras que el tono simptico del corazn y la vasculatura caen. Por una parte, aumenta la capacidad de la bomba; por otra, disminuye la carga sobre el corazn, disminuyendo el trabajo cardaco. La efectividad de los digitlicos depende de la causa de la insuficiencia cardaca. En el caso en que el origen sea hipertensin, enfermedad cardaca vascular, isqumica, congnita, la efectividad es alta. Es menor en aquellos casos en que el miocardio est afectado, como por ejemplo miocardiopatas. Se observa poco beneficio en pericarditis constrictiva. No deben emplearse en pacientes con bloqueo auriculoventricular, especialmente porque estos frmacos tienen un efecto semejante en ese nivel. Existen en la actualidad ms de trescientos derivados de los digitlicos, y el ms utilizado en la actualidad es la digoxina. En la eleccin y administracin del digitlico se deben considerar algunas propiedades del frmaco, especialmente aspectos de farmacocintica tales como absorcin, aparicin de accin, vida media, metabolismo y excrecin, as como las condiciones del paciente, si es agudo (accin rpida) o crnico (accin lenta), si es insuficiente renal o si sufre de alguna afeccin heptica, su edad (a mayor edad, ms sensible a la accin de los digitlicos), si es hiper o hipotiroideo (menos o ms sensible al frmaco), su equilibrio electroltico (los estados de hipokalemia favorecen la intoxicacin digitlica). En la prctica clnica los digitlicos ms frecuentemente usados son los expuestos a continuacin. 1. Lanatcido C. De accin rpida, til en casos agudos y de digitalizacin rpida. 2. Digitoxina. Se ingiere por va oral, es de accin lenta, su vida media es prolongada (4-6 das) y sufre metabolismo heptico. Desde 1970 su uso en medicina ha decado, precisamente por su vida media larga, lo que significa que si un paciente llega a un nivel plasmtico txico del medicamento, este estado es ms difcil de controlar que en el caso de digitlicos de vida media ms corta, como por ejemplo digoxina, ya que el primero, se elimina ms lentamente del organismo. Por otra parte, es difcil de dosificar, ya que su va principal de eliminacin es heptica. 3. Digoxina. Como dijimos anteriormente, es en la actualidad el ms utilizado, debido a sus propiedades farmacocinticas. Se administra tanto por va parenteral como oral, presenta accin rpida y tiene una vida media corta (36 horas), en comparacin con otros digitlicos, y los niveles plasmticos efectivos se encuentran determinados y delimitados. Por estas razones, es ms fcil ajustar e individualizar la dosis de digoxina en un paciente dado. Adems, como su va de eliminacin es fundamentalmente renal, en los enfermos en los cuales esta funcin est disminuida es posible dosificarla adecuadamente. Algunos estudios sugieren que los pacientes con insuficiencia cardaca moderada a grave pueden mejorar clnicamente con una terapia crnica con digoxina. El efecto del digitlico en la mortalidad de estos pacientes es an desconocido.