Morales y Santilln, Cancerologa 2; Suplemento 1 (2007): s21-s24

Antgeno Srico CA 125 en Cncer Epitelial de Ovario

Flavia Morales Vsquez1 , Antonio Santilln Gmez2
1 Departamento de Oncologa Mdica. Instituto Nacional de Cancerologa 2 The Kelly Gynecologic Oncology Service, Department of Gynecology and Obstetrics,

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, The Johns Hopkins Medical Institutions

PARTIR de que el Dr. Bast (1) identificara la molcula mucinosa CA125/ MUC16 utilizando anticuerpos monoclonales murinos (OC125), en pacientes con cistadenocarcinoma seroso del ovario, el antgeno srico CA125 se ha convertido en el principal marcador tumoral del cncer epitelial de ovario. La molcula CA125 es una glicoprotena de alto peso molecular que estructuralmente se compone de un dominio pequeo transmembranal y un dominio glicosilado mayor, de localizacin extracelular, compuesto de 60 repeticiones de aminocidos, en donde se unen los anticuerpos OC125 y M11, que son los anticuerpos utilizados para la deteccin de CA 125. (2) La primera prueba de inmunoensayo para CA125 fue comercializada en 1983. Esta primera generacin de ensayos utilizaba el anticuerpo OC125, tanto para la captura como para la deteccin de CA125. Posteriormente, una segunda generacin de ensayos (CA125II) fue creada Correspondencia: Dra. Flavia Morales Vsquez Departamento de Oncologa Mdica. Instituto Nacional de Cancerologa. San Fernando 22. Col. Seccin XVI. C.P. 14080. Tlalpan, Mxico, D.F. e-Mail: fabymvmizpah@aol.com y mtzsaid@prodigy.net.mx

incorporando el anticuerpo M11 para su captura y el anticuerpo OC 125 para su deteccin, ya que detectan eptopes distintos. Hoy en da, existen varias pruebas de inmunoensayos que han sido adaptadas a plataformas automatizadas. Pero aunque los intervalos de referencia reportados por la mayora de los fabricantes son similares, las concentraciones del CA125 pueden variar, debido a las diferencias en los diseos y los agentes utilizados. Por lo tanto, los niveles de CA125 para el monitoreo seriado deben realizarse mediante la misma prueba de inmunoensayo y no deben emplearse diferentes. (3,4,5) El lmite normal de CA125 se design arbitrariamente en 35 U/mL. Bast, en un grupo de 888 pacientes report que slo 1% de las pacientes sanas tenan valores mayores a 35 U/mL. Adems de que en un 5% de las enfermedades benignas, en el 28% de cnceres no ginecolgicos y en el 82% de las pacientes con cncer de ovario tambin puede elevarse. (6,7,8) Posteriormente, Jacobs y Bast reportaron de manera conjunta informacin de 15 estudios diferentes, mostrando que el CA125 se encontraba elevado en ms de 35 U/mL, en 50% de los pacientes con estadio I, 90% en estadio II, 92% en estadio III y 94% en estadio IV. Adems, la elevacin mayor a 35 U/mL fue encontrada en un 80% de los pacientes con histologa de tipo serosa, 69% de s21

tipo mucinoso, 75% de tipo endometrioide, 78% en tipo de clulas claras y 88% en pacientes con histologa de tipo indiferenciado. (9) Es importante sealar que los valores de CA 125 pueden ser afectados por ciertos factores como el envejecimiento y la menopausia, en dnde dichos valores tienden a disminuir. Adems, estos pueden variar de un 20% a 50% en mujeres postmenopasicas de diferentes razas, observandose los valores ms altos en mujeres caucsicas. Otras variaciones pueden tener relacin con la fase folicular del ciclo menstrual, el embarazo y el estado post-quirrgico. Durante nuestro consenso se plante el objetivo de discutir, por una parte, la utilidad del antgeno srico CA125 en el cncer epitelial de ovario (CEO), tanto en el rea prctica como en la investigacin clnica, evaluando su aplicacin en la deteccin temprana en el manejo de masas plvicas, su utilidad pronstica, su empleo en el monitoreo de respuesta a quimioterapia y en la deteccin de la recada. CA 125 en la Deteccin Oportuna de Cncer Epitelial de Ovario Es indudable que el CEO requiere de un recurso para la deteccin oportuna, pues la diferencia en sobrevida es impactante segn se trate de enfermedad temprana o avanzada. (10,11) El CA125 como mtodo nico de deteccin oportuna no es til debido a la baja sensibilidad y especificidad, por lo que hoy en da se realizan diferentes estudios clnicos que incluyen el uso multimodal del CA125 en conjunto con ultrasonido transvaginal, monitoreo de cambios secuenciales en niveles seriados, y el uso de combinaciones de nuevos marcadores tumorales. El CA125 es generalmente aceptado ms como un instrumento en la diferenciacin de masas plvicas benignas de malignas en contraste a su uso en la deteccin oportuna, particularmente en mujeres post-menopusicas donde diferentes

estudios han reportado sensibilidad desde 71 al 78% y especificidad desde 75 al 94%. En mujeres post-menopusicas, concentraciones del CA125 mayores a 95 U/mL tienen un 95% de probabilidades (VPP valor predictivo positivo) para detectar masas plvicas malignas. Utilidad predictiva del CA125 Durante la terapia inicial se ha recomendado el uso del CA125 como un factor pronstico potencial, tanto en el tiempo preoperatorio como post-operatorio. En el tiempo preoperatorio, concentraciones de CA125 mayores a 65 U/mL han sido relacionadas a una peor supervivencia. La mayora de estos estudios son limitados por el bajo nmero de pacientes adems de no ser validados como factor pronstico independiente. Varios estudios han enfocado el uso del CA125 como un factor pronstico de resultados quirrgicos, con una probabilidad de lograr una ciruga ptima desde el 73% al 82% de los pacientes con niveles de CA125 preoperatorios menores a 500. Desafortunadamente, la probabilidad de un falso positivo va desde un 14% hasta un 52%. En el tiempo postoperatorio, varios valores de CA125 han sido utilizados como mtodos pronsticos de supervivencia. Estos incluyen : 1) La vida media del CA125, la cual se monitorea al inicio de la quimioterapia y durante los primeros 3 ciclos. 2) El Valor Absoluto antes de la quimioterapia y despus del segundo ciclo ha sido considerado como factor pronstico favorable especialmente s se normalizan los valores de CA125; se han realizado cortes arbitrarios con valores mayores o menores a 70 U/mL o a 10 U/mL con fines pronsticos. Y por ltimo 3) el Valor ms Bajo, considerandose que valores mayores a 20 U/ml como el valor ms bajo durante el transcurso de la quimioterapia se asocia a un pobre pronstico. (11,12) Debido a que el mejor factor pronstico de supervivencia tiene una probabilidad de 20% de ser falsa, no se puede recomendar para el manejo individual de pacientes. (13,14)

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Monitoreo de la respuesta y el seguimiento con el CA 125 El seguimiento de esta enfermedad es difcil, debido a que un 50% de los pacientes tienen enfermedad no medible por los criterios estndar de la Organizacin Mundial de la Salud o del Grupo de Criterios de Evaluacin de Respuesta en Tumores Slidos.(1 5) Hoy en da, existen diferentes consensos que proponen la utilizacin del CA125 en el monitoreo de respuesta a quimioterapia. Originalmente, Rustin defini la respuesta como una disminucin del CA 125 del 50% al 75% posterior a tratamiento. (16,17) La mayora de los organismos internacionales utilizan estos criterios para la evaluacin de respuesta a nuevos tratamientos.18 Por lo general, una respuesta de 50% significa la disminucin de los niveles de CA125 en 50% de pacientes con 2 muestras previas elevadas y sostenida durante 20 das. As mismo, la definicin de progresin ha sido tomada en base a los cambios en CA125. La progresin se ha definido dependiendo de la concentracin pre-tratamiento de CA125 y su valor al final del tratamiento. Es importante tener en cuenta ciertos factores de imprecisin con respecto al uso seriado del CA125. (19) Entre estos, se encuentra la variacin analtica del ensayo y las variaciones biolgicas intra-individuales. Un cambio significativo debe exceder las fluctuaciones al azar causadas por las variaciones analticas y biolgicas (10%). (20) Monitoreo de Recurrencia con CA 125 Con respecto al monitoreo de la Recurrencia, Vergote y cols, propusieron un monitoreo programado, en dnde se incluyen niveles de CA125 a intervalos de dos o tres meses durante los primeros aos. Sin embargo su empleo en este escenario es controversial ya que el cncer de ovario recurrente es incurable; por lo que deben evaluarse los efectos secundarios, la reduccin de la calidad de vida contra el beneficio real de la terapia paliativa. Sin dejar de considerar que existe un subgrupo de pacientes, aunque limitado que puede beneficiar-

se de una citorreduccin secundaria y dnde la terapia sistmica puede ser ms efectiva aplicada de forma temprana que tarda. El diagnstico de recurrencia basado nicamente en la elevacin de CA125 ha sido propuesto por varios estudios, como la duplicacin del CA125 de su valor ms bajo despus del tratamiento. Definiciones de recurrencia por duplicacin del CA 125: 1. Elevacin > 70U/ml, s CA125 despus del tratamiento es <35U/ml. 2. Elevacin al doble del valor ms bajo obtenido con tratamiento, s el CA125 no se normaliz despus del tratamiento. 3. Elevacin al doble del valor ms bajo, si CA125 despus del tratamiento fue<35U/ml. Sin embargo es muy importante mencionar que el diagnstico definitivo de recurrencia debe ser acompaado ya sea por la aparicin de nuevas lesiones por estudios de imagen o por confirmacin patolgica,y an cuando la recurrencia clnica puede ser precedidade elevaciones de CA125 en un intervalo corto de 3-4 meses, no es recomendable an iniciar terapia citotxica sin tener la evidencia definitiva por imagen y/o biopsia de la recurrencia. De tal manera que en el consenso mexicano se aprob el empleo del CA 125 para el diagnstico diferencial de masas plvicas, especialmente en mujeres post-menopasicas como valor pronstico, para el monitoreo de la terapia y la deteccin de recurrencia (21) (Cuadro 1) Referencias
1. Bast RC Jr., Feeney M, Lazarus H, et al, Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. J Clin Invest. 1981; 68: 1331-1337 2. Yin BW, Lloyd KO. Molecular cloning of the CA125 ovarian cancer antigen: identification as a new mucin, MUC16.J Biol Chem. 2001, 20; 276: 27371-27375 3. Mongia SK, Rawlins ML,Owen WE, et al. Performance characteristics of seven automated CA 125 as-

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EGTM, European Group on Tumor Markers; ESMO, European Society for Medical Oncology; NACB, National Academy for Clinical Biochemistry; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; NIH, National Institutes of Health. 2 Consenso Mexicano sobre CEO
Uso Deteccin Deteccin temprana en Sx Hereditarios Diagnstico Diferencial de masas plvicas Recurrencia Monitoreo de Terapia Pronstico American College of Physicians No No No Publicado No Publicado No Publicado No Publicado EGTM 2005 No S S No S No ESMO No Publicado No Publicado No Publicado S S S NACB and EGTM 2000 No S S S S S NCCN No Publicado No Publicado S S S No NIH No S S S No Publicado No Publicado NACB 2005 No Si S S S S Consenso No No S S S S

Cuadro 1

says. Am J Clin Pathol. 2006; 125: 921-7 4. Davelaar EM, van Kamp GJ, Vertraten RA et al. Comparison of seven immunoassays for the quantification of CA 125 antigen in serum. Clin Chem. 1 998; 44: 1 41 7-1 422 5. Pauler DK, Menon U, McIntosh M et al, Factors influencing serum CA125II levels in healthy postmenopausal women.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10: 489-493 6. Jacobs I, Bast RC. The CA 125 tumour-associated antigen: a review of the literature. Hum Reprod. 1989; 4: 1-12. Review 7. Kristensen GB, TropeC.Epithelial ovarian carcinoma.Lancet. 1997; 349: 113-117. Review 8. Bast RC Jr. Status of tumor markers in ovarian cancer screening.J Clin Oncol. 2003, 1 5; 2 1:200-205 9. Jacobs IJ, Skates S, Davies AP , et al Risk of diagnosis of ovarian cancer after raised serum CA 125 concentration: a prospective cohort study. BMJ. 1 996; 3 1 3:1 355-1 358 10. Fayers et al. The prognostic value of serum CA 125 in patients with advanced ovarian carcinoma: an analysis of 573 patients by the Medical Research Council Working Party on Gynaecological Cancer.Int J Gynecol Cancer. 1993; 3: 285-292 11. Gadducci A, Cosio S, Fanucchi A, et al The predictive and prognostic value of serum CA 125 halflife during paclitaxel/platinum-based chemotherapy in patients with advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 2004; 93: 131-136 12. Riedinger JM, Wafflart J, Ricolleau G, et al. CA 125 half-life and CA 125 nadir during induction chemotherapy are independent predictors of epithelial ovarian cancer outcome: results of a French multi-

centric study. Ann Oncol. 2006, 17: 1234-1238 13. Markman M. Normal CA-125 and the risk of progression in ovarian cancer. J Clin Oncol. 2006 Jul 10;24:3310; author reply 3310-3311 14. Jacobs IJ, Screening for familial ovarian cancer: the need for well-designed prospective studies.J Clin Oncol. 2005; 23: 5443-5445 15. Jacobs IJ, Skates ST, MacDonald N et al. Risk of diagnosis of ovarian cancer after raised serum CA 125 concentration: a prospective cohort study. BMJ. 1996; 313: 1355-1358 16. Rustin GJ, Quinnell TG, Jhonson J, et al, Trial of isotretinoin and calcitriol monitored by CA 125 in patients with ovarian cancer. Br J Cancer. 1996; 74: 1479-1481 17. Rustin GJ, Marples M, Nelstrop AE, et al, Use of CA-125 to define progression of ovarian cancer in patients with persistently elevated levels. J Clin Oncol. 2001; 19: 4054-4057 18. Rustin GJ, Bast RC Jr, Kelloff GJ, et al.Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2004; 10: 391 9-3926 1 9. T uxen MK, Soletormos G, Rustin GJ et al, Biological variation and analytical imprecision of CA 125 in patients with ovarian cancer.Scand J Clin Lab Invest. 2000; 60: 71 3-72 1 20. Tuxen MK, Soletormos G, Dombernowsky et al, Serum tumour marker CA 125 in monitoring of ovarian cancer during first-line chemotherapy. Br J Cancer. 2001; 84: 1301-1307 21. Santillan A, Garg R, ZahuraK ML, et al. Risk of epithelial ovarian cancer recurrence in patients with rising serum CA-125 levels within the normal range. J Clin Oncol. 2005; 23: 9338-9343

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