Botet Monitorizacion Ambientes

II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de hoy
Monitorizacin de ambientes controlados
Jordi Botet
Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 1
1 Introduccin
Jordi Botet (2006)
Monitorizacin de ambientes controlados - 2
II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de hoy 1 Introduccin
Normativa farmacutica: GMPs europeas (Anexo 1) USP/NF 2006 <1116>

(Microbiological evaluation of clean rooms and other controlled environments)
Ventilacin:
Renovaciones
Diferenciales de presin Tipo de flujo
Filtracin:
HEPA/ULPA
Normativa general: ISO 14644 ISO 14698
FDA Sterile Guidance

(Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing)
Climatizacin:
Temperatura Humedad
Utilizacin
Control entrada y generacin de partculas
Cualificacin / Monitorizacin
Diseo y construccin
CUALIFICACIN Ensayos as built
Puesta en marcha
MONITORIZACIN
Explotacin de rutina Reformas / Reparaciones

Respecto a una especificaci especificacin / est estndar
Ensayos en reposo (at rest) Ensayos en actividad (in operation)
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Cualificar supone verificar, en unas determinadas condiciones y en un momento dado, la funcionalidad de una instalacin.
En cambio, monitorizar, monitorizar significa verificar el funcionamiento de la instalacin durante su utilizacin.

La monitorizacin, a diferencia de la cualificacin, no posee valores absolutos especificados, sino recomendados. Adems, las tcnicas de toma de muestras presentan una notable variabilidad. La monitorizacin permite valorar la efectividad de las prcticas de limpieza y desinfeccin, as como determinar si se est trabajando en condiciones adecuadas. Por eso ha be efectuarse en las condiciones normales de trabajo.
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La monitorizacin de un ambiente controlado puede abarcar:
Parmetros fsicos (aspectos funcionales): - Concentracin de partculas en el aire. - Presin diferencial - Colmatacin de filtros - Temperatura. - Humedad relativa. -
Cuantificacin de microorganismos: - En el aire. - En superficies. - En suelos. - En paredes. - En equipos. - En vestimenta. -
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II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de hoy 1 Introduccin Hay aspectos funcionales de los ambientes controlados que se prestan a ser monitorizados:
Determinacin de la concentracin de partculas en el aire mediante contadores de partculas on line
[Deber utilizarse un sistema continuo de medida para monitorizar la concentracin de partculas en la zona de grado A y se recomienda para el entorno de grado B. (Anexo 1 de las GMPs europeas, 3A)].
Control de la presin diferencial entre salas mediante manmetros diferenciales. Control de la colmatacin de los filtros mediante manmetros diferenciales. Control de la temperatura y la HR ambiental mediante termmetros e higrmetros.
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La calidad del aire debe ser adecuada y controlada. Los parmetros de control deben estar basados en los datos microbiolgicos y de partculas obtenidos en los estudios de cualificacin. Aunque la cualificacin inicial del aire se efecte en reposo, la monitorizacin rutinaria se har en funcionamiento.
[FDA Sterile Guidance]
II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de hoy 1 Introduccin Aunque de manera general pueda decirse que a menos partculas en el aire, menos microbios, no existe, sin embargo, correlacin entre los valores de recuento de partculas y de microorganismos. Los contadores cuentan partculas de 0,5m o mayores Los microorganismos no son normalmente clulas libres flotantes, sino que se suelen asociar a partculas mayores (10 - 20 m)
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Vestimenta (ropas y guantes)
Aire ambiente
Equipos
Monitorizacin microbiolgica
Superficies
Paredes Cuantificacin de microorganismos
Suelos
- Estimacin de la carga microbiana del entorno (bioburden) - Determinacin y evaluacin de tendencias (trends)
Mantener informados a los responsables

2 Estrategia
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II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de hoy 2 Estrategia
La monitorizacin de los ambientes controlados se efecta aplicando un Programa de control ambiental
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Programa de control ambiental

Permite verificar la calidad del aire en la zona de proceso, ver las tendencias de su entorno y as prevenir contaminaciones. Ha de cubrir todos los turnos de trabajo y comprender los aspectos relevantes (aire, suelos, paredes, vestimenta, superficies en general y muy particularmente las superficies de los equipos que entran en contacto con el producto, los recipientes y los tapones).
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Monitorizacin (a) Definicin de los puntos de muestreo (e) Plan de accin en caso de salida de lmites
(b ) de De de m fini m to c i ue do n st s re o
Programa de control ambiental
Es esencial que permita detectar los cambios a tiempo para poder tomar medidas.
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(c) Plan de muestreo
n i c i in tes f D e mi ) (d de l
(a) Puntos de muestreo

Anlisis del riesgo (functional risk assessment)
- No se puede controlar todo. - Se ha de conocer exactamente la situacin (que hacemos, que riesgos corremos, que probabilidad existe de que estos riesgos se conviertan en peligros, cual es nuestro objetivo) - As podemos seleccionar aquello que debemos controlar.
Planificacin de la monitorizacin
(programa de control ambiental)
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(a) Puntos de muestreo Los puntos crticos se elegirn en funcin de la proximidad al producto o si se trata de aire o de superficies que pueden estar en contacto con el producto o con sus contenedores y tapones. Estas reas crticas requerirn mayor monitorizacin que aquellas en las que no exista contacto con el producto.
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(a) Puntos de muestreo

Los puntos de mayor riesgo microbiolgico para el producto han de formar parte del programa La monitorizacin de la zona crtica ha de permitir determinar el mantenimiento de condiciones aspticas
Las superficies crticas (contacto con el producto) debern permanecer estriles durante el proceso [Las muestras se tomarn al final del proceso para evitar contactos con superficies estriles]
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(b) Mtodos de muestreo - Contaje de partculas - Placas de sedimentacin - Muestreadores activos de aire - Muestreo de superficies - Muestreo de guantes / ropa
Todos ellos tienen sus limitaciones y aplicaciones preferentes.
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(b) Mtodos de muestreo: Contaje de partculas La monitorizacin de la concentracin ambiental de partculas permite detectar desviaciones significativas en la limpieza del aire. Se recomienda efectuar un muestreo activo en cada turno de trabajo, en los puntos seleccionados de manera especfica para evaluar el proceso).
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(b) Mtodos de muestreo: Contaje de partculas
El aire de la zona crtica debe monitorizarse durante cada turno de trabajo. Se recomienda usar contadores fijos controlados a distancia. Normalmente, en la monitorizacin no deberan detectarse microorganismos.
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(b) Mtodos de muestreo: muestreo Microorganismos viables en aire

Toma de muestras activa
Slit-to-agar air sampler (STA): El aire es enviado a travs de una rendija sobre una placa de Petri, que gira lentamente.
La norma ISO 14698 orientacin sobre Sieve impactor: El proporciona aire es enviado a validacin de muestreadores travs de una placa perforadaactivos sobre de aire. una placa de Petri.
Centrifugal sampler: El aire es impulsado mediante una turbina sobre una tira de agar o placa de Petri situada tangencialmente.
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Sterilizable Microbiological Atrium (SMA): Es una variante del sieve impactor en que el aire es aspirado a travs una tapa perforada sobre una placa de Petri. Surface air system sampler: El aire pasa por una placa de Petri al ser aspirada por un motor situado detrs de la misma. Gelatin filter sampler: El aire es aspirado a travs de un filtro de fibras de gelatina. Por disolucin del filtro se liberan aquellos microorganismos que quedaron retenidos y se pueden contar.
La norma ISO 14698 proporciona orientacin sobre validacin de muestreadores activos de aire.
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Toma de muestras pasiva
Las placas de Petri de sedimentacin se colocan en puntos de riesgo. Es importante verificar que durante la exposicin no se secan. Los microorganismos caen simplemente sobre ellas.
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(b) Mtodos de muestreo: muestreo Microorganismos viables en superficies

Placas de contacto, conocidas como placas Rodac (Replicate Organism Detection and Counting) Mediante escobillones (swabbing), para superficies irregulares. El escobilln se eluye y se efecta un recuento. La superficie frotada suele ser de 24 a 30 cm2.
La norma ISO 14698 proporciona orientacin sobre determinacin de biocontaminacin en superficies.
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(b) Mtodos de muestreo: muestreo Microorganismos viables en vestimenta

Toma de muestras activa Toma diaria / relacionada con cada lote de muestras de la superficie de los guantes y de otras localizaciones estratgicas de los operadores.
[FDA Sterile Guidance].
Se utilizan placas de contacto o escobillones.

La norma ISO 14698 proporciona orientacin sobre determinacin de biocontaminacin en ropas.
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(c) Plan de muestreo (programa de control ambiental)

Los procedimientos normalizados de trabajo (PNTs) deben especificar: puntos de muestreo momento del muestreo duracin del muestreo tamao de la muestra procedimiento de muestreo frecuencia de muestreo niveles de alerta y de accin acciones en caso de desviaciones
[en funcin de las operaciones efectuadas]
Los niveles establecidos sern funcin de la necesidad de mantener un control microbiolgico adecuado de la unidad. En los procedimientos se indicar la frecuencia de revisin de los datos y de las acciones a efectuar. Los responsables de la unidad estarn informados regularmente de las tendencias y de los resultados investigaciones.
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La identificacin de los microorganismos aislados proporciona informacin valiosa, ya que permite, por ejemplo, detectar el paso de contaminacin desde el entorno a la zona crtica.
Recuento de Aerobios Hongos y levaduras Referencia USP 2006 <1116>
Incubacin (temperaturas y tiempos) 32,52,5C / 48 h 30-35C / 48-72 h 22,52,5C / 72 h 20-25C / 5-7 das
USP 2006 <1116>

Medios de cultivo ms comnmente usados

(Pueden usarse medios alternativos, siempre que se validen. Debe haber crecimiento al inocular con menos de 100 cfu de un organismo de prueba)
Para Aerobios Para Hongos y levaduras
Soybean-Casein Digest Agar / Trypticase Soy Agar (TSA) / Agar soja triptona Agar Sabouraud
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(c) Plan de muestreo

Clasificacin Frecuencia de muestreo
Clase 100 / Clase 10.000 Clase 100.000 / reas de contacto potencial con producto o con envases Otros casos
cada turno de trabajo dos veces a la semana una vez a la semana
USP/NF 2006 <1116> (Microbiological evaluation of clean rooms and other controlled environments)
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(c) Plan de muestreo (programa de control ambiental: prcticas de vestimenta)
Se verificar regularmente que el personal sigue adecuadamente las prcticas de vestimenta. Se recomienda utilizar muestreos microbiolgicos (guantes, mascarilla, antebrazos, pecho...) cualificacin inicial + recualificacin anual. El personal de control de calidad implicado en la unidad tambin est incluido.
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(c) Plan de muestreo (programa de control ambiental: prcticas de desinfeccin) Dentro del programa de control ambiental Deber demostrarse la eficacia de la desinfeccin.
los desinfectantes debern ser:
estriles manipularse estrilmente de tiempo de uso limitado
efectivos frente a la flora aislada incluir agentes esporicidas
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(c) Plan de muestreo (programa de control ambiental: prcticas de desinfeccin) Deber disponerse de PNTs de desinfeccin.
PNTs
desinfectantes preparacin procedimiento (modo de aplicacin y tiempo de contacto) programa de evaluacin rutinaria (prever la verificacin de su eficacia frente a los organismos aislados en los episodios de contaminacin) programa de uso del esporicida (peridico y cuando se sospeche presencia de esporulados)
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(c) Plan de muestreo (programa de control ambiental: presin diferencial)
Las presiones diferenciales deben ser monitorizadas continuamente en cada turno de trabajo y ser registradas frecuentemente.
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(d) Definicin de lmites:

Basados en informacin histrica o en experiencia de casos similares
Lmite de alerta
Lmite de alerta
Valores normales Valors normals

Lmite de accin Lmite de aceptacin Lmite de aceptacin Lmite de accin
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(d) Definicin de lmites: Muestreo activo de aire (resumen)

Clasificacin ambiental
Grado Anexo 1 (GMPs europeas) Clase ISO 14 644 Clase Fed. Std. 209 (obsoleto)
Lmites recomendados de contaminacin microbiana

(valores medios) (ufc/m)
Anexo 1 (GMPs europeas) FDA Sterile Guidance USP 2006 <1116>
A C D
5 7 8
100 10.000 100.000
<1 100 200
1 10 100
<3 < 20 < 100
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(d) Definicin de lmites: Placas de sedimentacin (resumen)


(valores medios) (ufc/m)
Anexo 1 (GMPs europeas)
90 mm (ufc/4 horas)

90 mm (ufc/4 horas)
USP 2006 <1116>
A C D
5 7 8
100 10.000 100.000
<1 50 100
1 5 50
-------
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(d) Definicin de lmites: Placas de contacto (resumen)


(valores medios) (ufc/placa)
90 mm (ufc/4 horas)
Anexo 1 (GMPs europea

55 mm (ufc/placa)
USP 2006 <1116>
A C D
5 7 8
100 10.000 100.000
<1 25 50
-----
(suelo incluido)
5 10
(suelo)
---
---
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(d) Definicin de lmites: Vestimenta (resumen)


(valores medios) (ufc/placa)
Anexo 1 (GMPs europea
Impresin de guantes 5 dedos (ufc/guante)
USP 2006 <1116> (ufc/placa de contacto) Guantes Ropa

5 20
A C D
5 7 8
100 10.000 100.000
<1 -----
-------
3 10
---
---
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Anexo 1 de las GMPs europeas
Lmites recomendados de contaminacin microbiana en funcionamiento (valores medios)

Grado
Muestra de aire (ufc/m) Placas de sedimentacin 90 mm (ufc/4 horas) Placas de contacto 55 mm (ufc/placa) Impresin de guantes 5 dedos (ufc/guante)
A B C D
<1 10 100 200
<1 5 50 100
<1 5 25 50
<1 5 -----
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Guidance FDA Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
Clasificacin del aire en funcionamiento

(en actividad / toma de muestras cerca del producto) Partculas de 0,5 m/pie3 Clase ISO Partculas 0,5 m/m3 Muestra de aire (ufc/m) Placas de sedimentacin 90 mm (ufc/4 horas)
100 1 000 10 000 100 000
5 6 7 8
3 520 35 200 352 000 3 520 000
1 7 10 100
1 3 5 50
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Muestras de aire (USP/NF 2003 <1116>) <1116>
Clasificacin ufc /m3 de aire
Clase 100 Clase 10.000 Clase 100.000
<3 < 20 < 100
Placas de contacto (USP/NF 2003 <1116>) <1116>

Clasificacin ufc /placa de contacto*
Clase 100 Clase 10.000
3 (suelo incluido) 5 / 10 (suelo)
* La superficie de las placas de contacto varia desde 24 a 30 cm2. Cuando las muestras se tomen con escobillones, el rea cubierta deber ser como mnimo de 24 cm2, pero inferior a 30 cm2.
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Vestimenta (USP/NF 2003 <1116>) <1116> Clasificacin Clase 100 Clase 10.000 ufc /placa de contacto* Guantes 3 10 Ropa 5 20
* La superficie de las placas de contacto varia desde 24 a 30 cm2. Cuando las muestras se tomen con escobillones, el rea cubierta deber ser como mnimo de 24 cm2, pero inferior a 30 cm2.
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El rea crtica es aquella en la que el producto o los materiales estn expuestos al ambiente. En ella el nivel de limpieza del aire se ha de controlar y mantener.
La toma de muestras se efectuar en puntos representativos situados a no ms de un pie (35 cm) del punto de trabajo, dentro del flujo de aire y en operacin
ISO 5
El aire se considera de calidad adecuada cuando no contiene ms de 3.520 partculas de tamao 0,5 m/m3
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(e) Plan de accin en caso de salida de lmites:

Investigacin: Revisin de la documentacin
Parmetros operacionales Temperatura y HR Formacin del personal
Monitorizacin microbiolgica
En caso de superarse los lmites
Acciones: Reforzar la formacin del personal Aumentar el muestreo Desinfeccin adicional Controles adicionales del producto Identificacin del contaminante y de su posible origen Considerar la posibilidad de cambiar los PNTs
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Cualificacin inicial Anlisis de riesgos
En resumen, se trata de desarrollar un proceso analtico lgico
Plan preliminar de ensayo
Anlisis/Evaluacin de resultados
Plan rutinario de monitorizacin
Recualificacin
Anlisis/Evaluacin de resultados
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3 Recualificacin
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II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de hoy 3 Recualificacin
La norma ISO 14644 relaciona la frecuencia de recualificacin con la monitorizacin. Una recualificacin ser pertinente despus de modificaciones, de reparaciones o de operaciones de mantenimiento que puedan afectar a la instalacin (por ejemplo, cambio de filtros). Aqu tambin ser aplicable el anlisis de riesgos.
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II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de hoy 3 Recualificacin
Periodicidad de los ensayos de recualificacin de una sala limpia (ISO 14644)

Ensayo
Contaje de partculas Velocidad / Caudal de aire Presin diferencial Filtros
Periodicidad
(tiempo mximo entre ensayos)*
Comentarios
Se efecta con la sala operacional o en reposo, segn se haya definido Se efecta con la sala operacional o en reposo, segn se haya definido. Los ensayos se determinarn por acuerdo entre el suministrador y el cliente, de entre estos.
Para clase ISO 5 cada 6 meses Para otras clases (ISO 7 e ISO 8) cada 12 meses
Para todas las clases ISO (5, 7 y 8) cada 12 meses
* Si la instalacin dispone de un sistema de monitorizacin con control continuo o frecuente de la concentracin de partculas en el aire y de la presin diferencial, el intervalo puede ser ampliado, siempre y cuando los resultados sean correctos
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La monitorizacin de un ambiente controlado puede abarcar:

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Paredes Cuantificacin de microorganismos

Mantener informados a los responsables

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La monitorizacin de los ambientes controlados se efecta aplicando un Programa de control ambiental

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