atorvastatina clcica

FORMA FARMACUTICA E APRESENTAES

Comprimidos revestidos de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg: embalagens com 30 comprimidos. - Para as concentraes de 10 mg e 20 mg: USO ADULTO E PEDITRICO ACIMA DE 10 ANOS DE IDADE - Para as concentraes de 40 mg e 80 mg: USO ADULTO USO ORAL

"TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANAS." "NO TOME REMDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SADE."

INFORMAES TCNICAS
Propriedades Farmacodinmicas Mecanismo de Ao A atorvastatina, um agente hipolipemiante, um inibidor seletivo e competitivo da 3 hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima limitante responsvel pela converso da HMG-CoA a mevalonato, um precursor dos esteris, inclusive do colesterol. Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigtica e heterozigtica, formas no-familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a atorvastatina reduz o colesterol total, LDL-colesterol (lipoprotena de baixa densidade) e apolipoprotena B. A atorvastatina tambm reduz o VLDL-colesterol (lipoprotenas de densidade muito baixa) e os triglicrides e produz aumentos variveis no HDL-colesterol (lipoprotenas de alta densidade). A atorvastatina diminui os nveis plasmticos de colesterol e lipoprotenas atravs da inibio da HMG-CoA redutase e da sntese de colesterol no fgado, e aumenta o nmero de receptores de LDL hepticos na superfcie da clula, aumentando a absoro e o catabolismo do LDL. A atorvastatina reduz a produo e o nmero de partculas de LDL. Produz um aumento marcante e prolongado na atividade do receptor de LDL, alm de promover uma alterao benca na qualidade das partculas de LDL circulantes. O frmaco ecaz na reduo de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigtica, uma populao que no responde normalmente medicao de reduo lipdica. A atorvastatina e alguns de seus metablitos so farmacologicamente ativos em humanos. O principal stio de ao da atorvastatina o fgado, que o principal local de sntese de colesterol e clearance de LDL. A reduo no LDL-colesterol est mais relacionada dose do medicamento do que concentrao sistmica do frmaco. A individualizao da dose do medicamento deve ser baseada na resposta teraputica (vide Posologia). Em um estudo dose-resposta, a atorvastatina (10 80 mg) demonstrou reduzir as concentraes de colesterol total (30% 46%), LDL-colesterol (41% 61%), apolipoprotena B (34% 50%) e triglicrides (14% 33%). Estes resultados so compatveis em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigtica, formas no-familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes com diabetes melito no insulino-dependentes. Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a atorvastatina reduz o colesterol total, o LDL-colesterol, o VLDL-colesterol, a apolipoprotena B, triglicrides (TG) e no-HDL-colesterol, e aumenta o HDL-colesterol. Em pacientes com disbetalipoproteinemia, reduz a lipoprotena de densidade intermediria-colesterol (IDL-colesterol). Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, reunidos em 24 estudos controlados, o aumento percentual mdio a partir do valor basal no HDL-colesterol para atorvastatina (10 80 mg) foi de 5,1 8,7% de maneira no relacionada dose. Alm disso, a anlise destes dados demonstrou uma reduo signicativa relacionada dose nas propores de colesterol-total/HDL-colesterol e LDLcolesterol/HDL-colesterol, variando de -29 para -44% e -37 para -55%, respectivamente. Aterosclerose No estudo de Reverso da Aterosclerose com Terapia Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da atorvastatina 80 mg e da pravastatina 40 mg na aterosclerose coronria foi avaliado pelo ultra-som intravascular (USIV), durante a angiograa, em pacientes com doena arterial coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicntrico, controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no perodo basal e aps 18 meses. No grupo tratado com a atorvastatina (n=253), a mudana mdia percentual observada no volume total do ateroma (critrio principal do estudo), quando comparado ao perodo basal, foi -0,4% (p=0,98) e +2,7% (p=0,001) no grupo da pravastatina (n = 249). Quando comparados aos da pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente signicativos (p=0,02). No grupo da atorvastatina, o LDL-colesterol foi reduzido para uma mdia de 78,9 mg/dL 30 quando comparado ao perodo basal (cujo valor foi de 150 mg/dL 28), e no grupo da pravastatina o LDLcolesterol foi reduzido para uma mdia de 110 mg/dL 26 quando comparado ao perodo basal (cujo valor foi de 150 mg/dL 26, p < 0,0001). A atorvastatina tambm reduziu signicativamente o colesterol total mdio em 34,1% (pravastatina: -18,4%, p < 0,0001), os triglicrides mdios em 20% (pravastatina: -6,8%, p < 0,0009) e a apolipoprotena mdia em 39,1% (pravastatina: -22,0%, p < 0,0001). A atorvastatina aumentou o HDL-colesterol mdio em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS). Ocorreu uma reduo mdia de 36,4% no PCR no grupo da atorvastatina, comparada a uma reduo de 5,2% no grupo tratado com pravastatina (p < 0,0001). O perl de segurana e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foram comparveis. AVC recorrente No estudo de Preveno do AVC pela Reduo Agressiva nos Nveis de Colesterol (SPARCL Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), os efeitos da atorvastatina 80 mg dirios ou placebo sobre o AVC foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque isqumico transitrio (AIT) dentro do perodo de 6 meses e sem histrico de doena cardaca coronria (DCC). 02

COMPOSIO

Cada comprimido revestido contm, atorvastatina clcica 10,3575 mg, 20,715 mg, 41,430 mg e 82,860 mg equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg de atorvastatina base, respectivamente (lactose monoidratada, trolamina, poloxmer, amidoglicolato de sdio, docusato de sdio, benzoato de sdio, estearil fumarato de sdio, hipromelose, dixido de titnio, macrogol e polissorbato 80). Este medicamento indicado como adjunto dieta para o tratamento de pacientes com nveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoprotena B e triglicrides, para aumentar os nveis de HDLcolesterol em pacientes com hipercolesterolemia primria (hipercolesterolemia heterozigtica familiar e no familiar), hiperlipidemia combinada (mista) (Fredrickson tipos IIa e IIb), nveis elevados de triglicrides sricos (Fredrickson tipo IV) e para pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) que no respondem de forma adequada dieta. Tambm indicado para a reduo do colesterol total e do LDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigtica, quando a resposta dieta e outras medidas no-farmacolgicas forem inadequadas. indicado na preveno secundria (preveno de recorrncia de eventos cardiovasculares) aps sndrome coronria aguda (infarto do miocrdio no-transmural sem onda Q e angina instvel). Este medicamento tambm indicado na preveno de complicaes cardiovasculares em pacientes sem evidncia clnica de doena cardiovascular e com ou sem dislipidemia, mas que possuam mltiplos fatores de risco associados, como tabagismo, hipertenso, diabetes, HDL-colesterol baixo ou histria familiar de doena cardaca precoce. Tambm indicado como um adjuvante dieta de reduo dos nveis de colesterol total, LDL-colesterol e apolipoprotena B em meninas ps-menarca e meninos com idade variando entre 10 e 17 anos, com hipercolesterolemia familiar heterozigtica (diagnosticada conforme alteraes nos nveis de colesterol total e/ou LDL e presena de histria de dislipidemia em familiares de primeiro grau). Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30 C), protegido da luz e umidade. O prazo de validade deste medicamento de 24 meses a partir da data de fabricao, impressa na embalagem externa do produto. No use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua sade. Informe ao seu mdico a ocorrncia de gravidez durante ou aps o tratamento com atorvastatina clcica. Informe ao seu mdico se estiver amamentando. Este medicamento pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Siga a orientao do seu mdico respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. muito importante informar ao seu mdico caso esteja utilizando outros medicamentos antes do incio ou durante o tratamento com atorvastatina clcica. Informe ao seu mdico o aparecimento de qualquer reao desagradvel durante o tratamento com atorvastatina clcica, tais como: constipao, gases (atulncia), indigesto gstrica (dispepsia), dor abdominal, dor de cabea, nuseas, dor muscular (mialgia), fraqueza (astenia), diarreia e insnia (vide Reaes Adversas). Informe imediatamente ao seu mdico a ocorrncia inexplicvel de dor muscular, alteraes da sensibilidade ou fraqueza muscular de origem indeterminada, principalmente se acompanhadas de mal-estar ou febre. Pacientes com derrame hemorrgico prvio parecem apresentar um risco maior para ter este evento novamente. Informe imediatamente seu mdico se voc j apresentou derrame hemorrgico antes ou durante o tratamento com atorvastatina clcica (vide Advertncias e Precaues). Este medicamento deve ser utilizado com precauo, seguindo as determinaes do mdico, em pacientes que consomem quantidades substanciais de lcool e/ou apresentam histrico de doena heptica. Este medicamento contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer componente da frmula; doena heptica ativa ou elevaes persistentes inexplicadas de determinadas enzimas hepticas (transaminases), excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade. Tambm contraindicado durante a gravidez ou lactao, a adolescentes e a mulheres em idade frtil que no estejam utilizando medidas contraceptivas ecazes. 01

INFORMAES AO PACIENTE

Os pacientes eram 60% homens, 21-92 anos de idade (idade mdia de 63 anos), e uma mdia de LDL basal de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). O LDL-colesterol mdio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento mdio foi de 4,9 anos. A atorvastatina 80 mg reduziu o risco de endpoint primrio de AVC fatal e no-fatal em 15% (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC 95%; 0,71-0,99; p=0,03 aps ajuste para fatores basais) comparado com o placebo. A atorvastatina 80 mg reduziu signicativamente o risco de eventos coronarianos principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), qualquer evento de DCC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p<0,001), e procedimentos de revascularizao (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; p<0,001). Em uma anlise post-hoc , a atorvastatina 80 mg reduziu a incidncia de AVC isqumico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) e aumentou a incidncia de AVC hemorrgico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparado ao placebo. A incidncia de AVC hemorrgico fatal foi similar entre os grupos (17 de atorvastatina vs. 18 de placebo). A reduo do risco de eventos cardiovasculares com atorvastatina 80 mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes que entraram no estudo com AVC hemorrgico e apresentaram AVC hemorrgico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo), onde o nmero de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefcio. Em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de atorvastatina vs. 311 de placebo) e poucos eventos de DCC (123 de atorvastatina vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de tratamento (216 de atorvastatina vs. 211 de placebo). A incidncia total de eventos adversos e eventos adversos srios foram similares entre os grupos de tratamento. Hipercolesterolemia Familiar Heterozigtica em Pacientes Peditricos Em um estudo clnico duplo-cego, placebo-controlado, seguido de uma fase aberta, com 187 meninas ps-menarca e meninos, com idades variando entre 10 e 17 anos (mdia de idade de 14,1 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigtica ou hipercolesterolemia grave, foram randomizados para atorvastatina (n=140) ou placebo (n=47) durante 26 semanas. Aps esse perodo todos receberam atorvastatina durante 26 semanas. Os critrios para incluso no estudo foram: 1. um valor basal de LDL-colesterol 190 mg/dL ou 2. um valor basal de LDL-colesterol 160 mg/dL e histrico familiar positivo de hipercolesterolemia familiar heterozigtica ou doena cardiovascular prematura documentada em parentes de primeiro ou segundo grau. O valor basal mdio de LDL-colesterol foi de 218,6 mg/dL (variando entre 138,5 e 385,0 mg/dL) no grupo de atorvastatina comparado com 230,0 mg/dL (variando entre 160,0 e 324,5 mg/dL) no grupo placebo. A dose de atorvastatina (uma vez ao dia) foi de 10 mg nas primeiras 4 semanas. Essa dose era aumentada para 20 mg se o nvel de LDL-colesterol fosse superior a 130 mg/dL. Durante a fase duplo-cega do estudo, 80 pacientes (57,1%) tratados com atorvastatina necessitaram de uma dose de 20 mg aps a semana 4. A atorvastatina diminuiu signicantemente os nveis plasmticos de colesterol total, LDL-colesterol, triglicrides e apolipoprotena B durante as 26 semanas da fase duplo-cega (vide tabela 1). Tabela 1 - Efeitos da atorvastatina na reduo de lpides em meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigtica ou hipercolesterolemia grave (mudana percentual mdia desde o valor basal ao endpoint na populao com inteno de tratamento). Dose placebo atorvastatina N 47 140 Colesterol LDLHDLtotal colesterol colesterol Triglicrides -1,5 -0,4 -1,9 1,0 -31,4 -39,6 2,8 -12,0 Apolipoprotena B 0,7 -34,0

peditricos foram limitados a pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigtica. Em dois estudos multicntricos, placebo-controlados, dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina foi administrada uma vez ao dia por 6 semanas, reduzindo signicativamente o colesterol total, LDL-colesterol, apolipoprotena B e triglicrides (vide tabela 2). Tabela 2 - Dose-resposta em pacientes com hipercolesterolemia primria (alterao percentual mdia a partir do valor basal)a Dose Placebo 10 20 40 80
a

N 21 22 20 21 23

Colesterol LDLTotal colesterol 4 -29 -33 -37 -45 4 -39 -43 -50 -60

Apolipoprotena B 3 -32 -35 -42 -50

No-HDLcolesterol/ HDLTriglicrides HDLcolesterol colesterol 10 -3 7 -19 6 -34 -26 9 -41 -29 6 -45 -37 5 -53

valor positivo favorece a atorvastatina. Se o intervalo no incluir zero, isto signica uma diferena estatisticamente signicativa. Signicativamente diferente da lovastatina, ANCOVA p 0,05 b Signicativamente diferente da pravastatina, ANCOVA p 0,05 c Signicativamente diferente da sinvastatina, ANCOVA p 0,05 Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV) A resposta utilizao de atorvastatina em 64 pacientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em vrios estudos clnicos est na tabela 4. Para os pacientes tratados com atorvastatina, o valor basal mdio (mn.; mx.) de triglicrides foi de 565 (variando entre 267 e 1502). Tabela 4 - Pacientes com nveis elevados de triglicrides; alteraes percentuais mdias (mn., mx.) a partir do valor basal
a

sem onda Q) como em pacientes com angina instvel, em homens e em mulheres e em pacientes com idade 65 anos e > 65 anos.

Eventos Principais eventos cardiovasculares [IAM fatal e no-fatal, IM silencioso, morte por doena coronria cardaca aguda, angina instvel, CRM, ACTP, revascularizao, AVC] IM (fatal e no-fatal, IM silencioso ) AVC (fatal e no-fatal)

N eventos Risco relativo Valor-p de reduo (%) (atorvastatina vs. placebo) 37% 83 vs. 127 0,0010

42% 48%

38 vs. 64 21 vs. 39

0,0070 0,0163

Os resultados foram agrupados a partir de 2 estudos dose-resposta. Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, agrupados a partir de 24 estudos clnicos controlados, as mudanas percentuais mdias (25 e 75 percentil) do valor basal de HDL-colesterol para atorvastatina 10, 20, 40 e 80 mg foram 6,4 (variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0 e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e 15), respectivamente. Adicionalmente, as anlises dos dados demonstraram um decrscimo consistente e signicante no colesterol total, LDL-colesterol, triglicrides, razo colesterol total/HDL-colesterol e LDL-colesterol/ HDL-colesterol. Em trs estudos multicntricos, duplo-cegos, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina foi comparada com outros inibidores da HMG-CoA redutase. Aps a randomizao, os pacientes receberam doses dirias de 10 mg de atorvastatina, durante 16 semanas ou doses xas do agente comparativo (vide tabela 3).

Triglicrides Colesterol total LDL-colesterol HDL-colesterol VLDL-colesterol No-HDLcolesterol

atorvastatina atorvastatina atorvastatina 10 mg (N=37) 20 mg (N=13) 80 mg (N=14) -12,4 (-36,6; 82,7) -41,0 (-76,2; 49,4) -38,7 (-62,7; 29,5) -51,8 (-82,8; 41,3) -2,3 (-15,5; 24,4) -28,2 (-44,9; -6,8) -34,9 (-49,6; -15,2) -44,4 (-63,5; -3,8) 3,6 (-31,3; 31,6) -26,5 (-57,7; 9,8) -30,4 (-53,9; 0,3) -40,5 (-60,6; -13,8) 3,8 (-18,6; 13,4) 13,8 (-9,7; 61,5) 11,0 (-3,2; 25,2) 7,5 (-10,8; 37,2) -1,0 (-31,9; 53,2) -48,8 (-85,8; 57,3) -44,6 (-62,2; -10,8) -62,0 (-88,2; 37,6) Placebo (N=12) -2,8 (-17,6; 30,0) -33,0 (-52,1; -13,3) -42,7 (-53,7; -17,4) -51,5 (-72,9; -4,3)

Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) Os resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pacientes (gentipos 14 apo E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) so mostrados na tabela 5: Tabela 5 - Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) Alterao Mdia em % (mn., mx.) atorvastatina atorvastatina 10 mg 80 mg -37 (-85; 17) -58 (-90; -31) -39 (-92; -8) -53 (-95; -30) -32 (-76; 9) -43 (-87; -19) -63 (-90; -8) -64 (-92; -36)

Tabela 3 - Mudana percentual mdia do valor basal at o endpoint (estudo duplocego, randomizado, comparativo) Tratamento (dose diria) Estudo I atorvastatina 10 mg lovastatina 20 mg 95% IC para Dif. 1 Estudo II atorvastatina 10 mg pravastatina 20 mg 95% IC para Dif. 1 Estudo III atorvastatina 10 mg sinvastatina 10 mg 95% IC para Dif. 1
1

ApolipoColesterol LDLHDLtotal colesterol protena Triglicrides colesterol B

Razo entre no-HDLcolesterol e HDLcolesterol -37a -28 -11,1; -7,1

Colesterol Total Triglicrides IDL-colesterol + VLDL-colesterol No-HDL-colesterol

Mdia (mn., mx.) Basal (mg/dL) 442 (225; 1320) 678 (273; 5990) 215 (111; 613) 411 (218; 1272)

Figura 1. Tempo at o primeiro evento isqumico ou morte. Preveno de Complicaes Cardiovasculares No estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), o efeito da atorvastatina na doena coronria fatal e no-fatal foi avaliada em 10305 pacientes hipertensos de 40 a 80 anos de idade (mdia de 63 anos), sem histrico de infarto do miocrdio e com nveis de triglicrides < 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Alm disso, apresentavam pelo menos 3 dos seguintes fatores de risco cardiovasculares: sexo masculino, idade > 55 anos, tabagismo, diabetes, histria de DAC em parentes de primeiro grau, colesterol total/HDL > 6, doena vascular perifrica, hipertroa ventricular esquerda, histrico de evento cerebrovascular, anormalidade especca ao eletrocardiograma e proteinria/ albuminria. Neste estudo duplo-cego, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com medicao anti-hipertensiva (meta de PA < 140/90 mmHg para no diabticos e < 130/80 mmHg para diabticos) e alocados para receber atorvastatina 10 mg/dia (n = 5168) ou placebo (n = 5137). Considerando que o resultado do tratamento com a atorvastatina em comparao ao placebo excedeu o limiar de signicncia, em uma anlise interina dos dados, o brao de reduo lipdica foi encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao invs de 5 anos, como originalmente planejado. Alm disso, a presso arterial foi bem controlada e foi semelhante em pacientes tratados com atorvastatina e com placebo. Estas alteraes persistiram durante todo o perodo de tratamento. A atorvastatina reduziu signicativamente os ndices relacionados aos seguintes eventos: Evento Eventos coronrios (doena coronria fatal + infarto do miocrdio no-fatal) Total de eventos cardiovasculares e procedimentos de revascularizao Total de eventos coronrios Acidente vascular cerebral fatal e no-fatal Reduo do risco (%) 36% 20% 29% 26% N de eventos (atorvastatina vs. placebo) 100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs. 247 89 vs. 119 Valor-p 0,0005 0,0008 0,0006 0,0332

707 191

-27a -19 -9,2; -6,5

-36a -27 -10,7; -7,1 -35b -23 -14,5; -8,2 -37c -30 -10,1; -2,6

-28a -20 -10,0; -6,5 -27b -17 -13,4; -7,4 -34c -30

-17a -6 -15,2; -7,1

+7 +7 -1,7; 2,0

O valor mdio de LDL-colesterol alcanado foi de 130,7 mg/dL (variando entre 70,0 e 242,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina em comparao a 228,5 mg/dL (variando entre 152,0 e 385,0 mg/dL no grupo placebo durante as 26 semanas da fase duplo-cega). Nesse estudo controlado limitado no foi observado qualquer efeito no crescimento ou maturao sexual em meninos ou alterao na durao no ciclo menstrual em meninas. A atorvastatina no foi avaliada em estudos clnicos controlados envolvendo pacientes pr-pberes ou pacientes menores de 10 anos de idade. A segurana e eccia das doses superiores a 20 mg no foram avaliadas em estudos controlados realizados com crianas. A eccia de longo prazo da terapia com atorvastatina durante a infncia para a reduo da morbidade e mortalidade na idade adulta no foi estabelecida. Hipercolesterolemia (familiar heterozigtica e no-familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e IIb) A atorvastatina reduz o colesterol total, LDL-colesterol, VLDL-colesterol, apolipoprotena B, triglicrides e aumenta o HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta teraputica observada dentro de duas semanas, e a resposta mxima ocorre normalmente em quatro semanas, mantendo-se durante a terapia. A atorvastatina ecaz em uma grande variedade de pacientes com hipercolesterolemia, em pacientes com ou sem hipertrigliceridemia, em pessoas de ambos os sexos e idosos. Os estudos em pacientes 03

222 77

-25b -17 -10,8; -6,1

-17b -9 -14,1; -0,7

+6 +8 -4,9; 1,6

-36b -28 -11,5; -4,1

132 45

-29c -24 -8,7; -2,7

-23c -15

+7 +7 -4,3; 3,9

-39c -33 -9,6; -1,9

-8,0; -1,1 -15,1; -0,7

O valor negativo para o intervalo de conana (IC) de 95% pela diferena entre os tratamentos favorece a atorvastatina em todos os itens, com exceo do valor de HDL-colesterol, para qual o 04

Hipercolesterolemia Familiar Homozigtica Em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar homozigtica receberam doses dirias de 20 a 80 mg de atorvastatina. A mdia de reduo do LDL-colesterol no estudo foi de 18%. Vinte e cinco pacientes apresentaram uma reduo mdia de LDL-colesterol de 20% (variando entre 7 e 53%, mdia de 24%); os quatro pacientes restantes tiveram aumentos de 7% a 24% no LDL-colesterol. Cinco dos 29 pacientes apresentaram ausncia de funo nos receptores de LDL-colesterol. Destes, dois apresentavam uma cirurgia de shunt portocava e no apresentaram reduo no LDL-colesterol. Os trs pacientes restantes que no possuam funo dos receptores tiveram uma reduo mdia de 22%. Uso em Sndrome Isqumica Aguda No estudo clnico Reduo da Isquemia Miocrdica atravs da Reduo Intensiva dos Nveis de Colesterol, mais conhecido como estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia com atorvastatina em eventos isqumicos e sobre a mortalidade total. Nesse estudo multicntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3086 pacientes com sndromes coronrias agudas, angina instvel ou infarto do miocrdio no-transmural (infarto sem onda Q). Os pacientes foram tratados com procedimentos convencionais, incluindo dieta alimentar mais atorvastatina 80 mg ou placebo, administrado diariamente, por um perodo mdio de tratamento de 16 semanas. Os nveis nais de LDL-colesterol, colesterol total, HDL-colesterol e triglicrides foram 72, 147, 48 e 139 mg/dL, respectivamente, no grupo tratado com atorvastatina, e 135, 217, 46 e 187 mg/dL, respectivamente, no grupo utilizando placebo. A atorvastatina reduziu signicantemente o risco de morte e eventos isqumicos (Figura 1) em 16%. O risco de re-hospitalizao para angina do peito com evidncias documentadas de isquemia miocrdica foi reduzido signicantemente em 26%. A atorvastatina reduziu o risco de morte e eventos isqumicos de forma igual e consistente em todos os valores de LDL-colesterol basais. Alm disso, reduziu o risco de morte e eventos isqumicos tanto em pacientes com infarto do miocrdio no-transmural (infarto 05

A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular no foram reduzidas de forma signicativa, apesar de ter sido observada uma tendncia favorvel. No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito da atorvastatina na doena cardiovascular fatal ou no-fatal foi avaliada em 2838 pacientes com diabetes tipo 2, com idade entre 40 e 75 anos, sem histria prvia de doena cardiovascular e com LDL 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e triglicrides 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Alm disso, todos os pacientes tinham pelo menos 1 dos seguintes fatores de risco: hipertenso, fumar atualmente, retinopatia, microalbuminria ou macroalbuminria. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicntrico, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com atorvastatina 10 mg uma vez ao dia (n = 1428) ou com placebo (n = 1410) e acompanhados, em mdia, por 3,9 anos. Uma vez que o efeito do tratamento com atorvastatina sobre o endpoint primrio preencheu as regras pr-denidas de eccia para a interrupo do estudo, o CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado. O efeito da atorvastatina na reduo dos riscos absoluto e relativo foi o seguinte: 06

IAM = infarto agudo do miocrdio; CRM = cirurgia de revascularizao do miocrdio; DCC = doena cardaca coronria; IM = infarto do miocrdio; ACTP = angioplastia coronria transluminal percutnea. No houve evidncia de diferenas efetivas no tratamento dos pacientes em relao ao sexo, idade ou nvel de LDL-colesterol no perodo basal. Uma reduo no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mortes no brao tratado) foi observada com uma signicncia estatstica limtrofe (p = 0,0592). A incidncia geral dos eventos adversos ou eventos adversos srios foi similar entre os grupos sob tratamento. Propriedades Farmacocinticas Farmacocintica e Metabolismo Absoro: a atorvastatina rapidamente absorvida aps administrao oral e concentraes plasmticas mximas so atingidas dentro de 1 a 2 horas. A extenso da absoro e as concentraes plasmticas aumentam em proporo sua dose. A atorvastatina em comprimidos apresenta biodisponibilidade entre 95% e 99% em comparao soluo. A biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistmica da atividade inibitria sobre a HMG-CoA redutase de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistmica atribuda ao clearance pr-sistmico na mucosa gastrintestinal e/ou ao metabolismo heptico de primeira passagem. Embora o alimento diminua a taxa e a extenso da absoro do frmaco em aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como observado atravs da Cmx e da AUC, a reduo no LDL-colesterol semelhante se a atorvastatina for administrada com ou sem alimentos. As concentraes plasmticas de atorvastatina so mais baixas (aproximadamente 30% para Cmx e AUC) aps a administrao do medicamento noite, quando comparada administrao pela manh. Entretanto, a reduo no LDL-colesterol a mesma independente da hora em que o frmaco administrado (vide Posologia). Distribuio: o volume mdio de distribuio da atorvastatina de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina apresenta uma taxa de ligao s protenas plasmticas igual ou superior a 98%. Uma proporo glbulo vermelho do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 indica baixa penetrao do frmaco nos glbulos vermelhos do sangue (eritrcitos). Metabolismo: a atorvastatina amplamente metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vrios produtos de beta-oxidao. A inibio da HMG-CoA redutase pelos metablitos orto e parahidroxilados in vitro equivalente quela observada com a atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitria circulante sobre a HMG-CoA redutase atribuda aos metablitos ativos. Estudos in vitro sugerem a importncia do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo heptico P450 3A4, de acordo com a ocorrncia de elevadas concentraes plasmticas de atorvastatina em humanos aps coadministrao com eritromicina, um inibidor conhecido desta isoenzima. Estudos in vitro tambm indicaram que a atorvastatina um inibidor fraco do citocromo P450 3A4. A coadministrao de atorvastatina e terfenadina no produziu um efeito clinicamente signicante nas concentraes plasmticas da terfenadina, um composto predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, improvvel que a atorvastatina altere signicantemente a farmacocintica de outros substratos do citocromo P450 3A4 (vide Interaes Medicamentosas). Em animais, o metablito orto-hidroxilado sofre posteriormente glicuronidao. Excreo: a atorvastatina e seus metablitos so eliminados principalmente na bile aps metabolismo heptico e/ou extra-heptico; entretanto, o frmaco parece no sofrer recirculao entero-heptica. A meia-vida de eliminao plasmtica mdia em humanos de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitria para a HMG-CoA redutase de 20 a 30 horas, devido contribuio dos metablitos ativos. Menos de 2% de uma dose de atorvastatina recuperada na urina aps administrao oral. Populaes Especiais Idosos: as concentraes plasmticas da atorvastatina se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40% para Cmx e 30% para AUC) em indivduos idosos sadios (65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo ACCESS avaliou especicamente pacientes idosos com relao ao alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol dos EUA (NCEP National Cholesterol Education Program). O estudo incluiu 1087 pacientes com menos de 65 anos, 815 pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de 75 anos de idade. 07

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No foram observadas diferenas entre pacientes idosos e a populao em geral com relao segurana, eccia ou alcance do objetivo do tratamento de lpides. Crianas: estudos de farmacocintica em crianas no esto disponveis. Sexo: as concentraes plasmticas de atorvastatina em mulheres so diferentes das observadas nos homens (aproximadamente 20% mais altas para Cmx e 10% mais baixas para AUC). Entretanto, no houve diferenas clinicamente signicativas do efeito nos lpides entre homens e mulheres. Insucincia renal: disfuno renal no apresenta inuncia nas concentraes plasmticas ou no efeito da atorvastatina como hipolipemiante. Portanto, no necessrio o ajuste de dose em pacientes com disfuno renal (vide Posologia). Hemodilise: apesar de no terem sido realizados estudos em pacientes com insucincia renal em estgio terminal, no se espera que a hemodilise aumente signicativamente o clearance da atorvastatina, uma vez que este frmaco se liga amplamente s protenas plasmticas. Insucincia heptica: as concentraes plasmticas de atorvastatina aumentam acentuadamente (aproximadamente 16 vezes na Cmx e 11 vezes na AUC) em pacientes com hepatopatia alcolica crnica (classe B de Child-Pugh) (vide Contraindicaes). Dados de Segurana Pr-Clnicos Carcinognese, Mutagnese e Distrbios da Fertilidade A atorvastatina no se mostrou carcinognica em ratos. A dose mxima utilizada foi 63 vezes maior, em mg/kg de peso corpreo, do que a dose mxima recomendada para humanos (80 mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de AUC (0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com camundongos, as incidncias de adenomas hepatocelulares em machos e de carcinomas hepatocelulares em fmeas se mostraram aumentadas na dose mxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em mg/kg de peso corpreo, do que a dose mxima recomendada para humanos. A exposio sistmica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na AUC (0-24). Todos os outros frmacos quimicamente semelhantes desta classe induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125 vezes superiores dose clnica mxima recomendada, baseada em mg/kg de peso corpreo. A atorvastatina no demonstrou potencial mutagnico ou clastognico em 4 testes in vitro, com ou sem ativao metablica, nem em 1 estudo in vivo. Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli e no ensaio in vitro de HGPRT forward mutation em clulas pulmonares de hamster chins. No produziu aumentos signicantes em aberraes cromossmicas no ensaio in vitro com clulas pulmonares de hamster chins e se apresentou negativa no teste in vivo de mouse micronucleus. No foi observado efeito adverso na fertilidade ou reproduo em ratos machos que receberam doses de atorvastatina de at 175 mg/kg/dia ou em fmeas que receberam doses de at 225 mg/kg/dia. Estas doses so de 100 a 140 vezes superiores, em mg/kg de peso corpreo, dose mxima recomendada para humanos. A atorvastatina no causou efeito adverso nos parmetros de esperma ou smem, ou na histopatologia do rgo reprodutivo em ces que receberam doses de 10, 40 ou 120 mg/kg por 2 anos.

grau) se, aps a realizao de um teste adequado de terapia diettica, os nveis de LDL-colesterol continuarem: 190 mg/dL ou 160 mg/dL e houver um histrico familiar positivo para doena cardiovascular prematura, ou presena de 2 ou mais fatores de risco cardiovascular no paciente peditrico.

Efeitos

CONTRAINDICAES Este medicamento contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer componente da frmula; doena heptica ativa ou elevaes persistentes inesperadas das transaminases sricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade; durante a gravidez ou lactao ou a mulheres em idade frtil que no estejam utilizando medidas contraceptivas ecazes. Este medicamento deve ser administrado a adolescentes e mulheres em idade frtil somente quando a gravidez se vericar altamente improvvel e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto. ADVERTNCIAS E PRECAUES Em indivduos em fase de crescimento ou pr-pberes, a teraputica de escolha inicial para a hipercolesterolemia familiar heterozigtica constituda por frmacos no absorvidos, como a colestiramina ou o colestipol. A associao desses agentes com atorvastatina clcica pode ser utilizada para que doses mais elevadas de atorvastatina no sejam necessrias para atingir as metas de tratamento. Foram conduzidos estudos de eccia e segurana em pacientes peditricos com hipercolesterolemia familiar por um perodo mximo de 52 semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitorao desses pacientes quando o perodo de administrao deste medicamento for superior a 1 ano. Efeitos Hepticos Assim como ocorre com outros agentes redutores de lpides da mesma classe, elevaes moderadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade) das transaminases sricas foram relatadas aps tratamento com atorvastatina. A funo heptica foi monitorada tanto durante estudos clnicos de atorvastatina pr-comercializao quanto em estudos ps-comercializao, administrando-se as doses de 10, 20, 40 e 80 mg. Aumentos persistentes nas transaminases sricas (> 3 vezes o limite superior da normalidade em duas ou mais ocasies) ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina nestes estudos clnicos. As incidncias dessas anormalidades foram de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10, 20, 40 e 80 mg, respectivamente. Em geral, os aumentos no estavam associados ictercia ou a outros sinais e sintomas clnicos. Quando a dose de atorvastatina foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os nveis de transaminases retornaram aos nveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina sem sequelas. Testes de funo heptica devem ser realizados antes do incio e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que desenvolverem qualquer sinal ou sintoma sugestivo de danos hepticos devem realizar testes de funo heptica. Os que desenvolverem nveis de transaminases elevados devem ser monitorados at que a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um aumento de AST e ALT (TGO e TGP) maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a reduo da dose ou a descontinuao do tratamento com atorvastatina clcica. A atorvastatina pode causar elevao dos nveis de transaminases (vide Reaes Adversas). A atorvastatina deve ser utilizada com precauo em pacientes que consomem quantidades apreciveis de lcool e/ou apresentam histrico de doena heptica. Doena heptica ativa ou elevaes persistentes e inesperadas das transaminases so contraindicaes ao uso de atorvastatina (vide Contraindicaes).
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INDICAES

Este medicamento indicado como um adjunto dieta para o tratamento de pacientes com nveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoprotena B e triglicrides, para aumentar os nveis de HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primria (hipercolesterolemia heterozigtica familiar e no familiar), hiperlipidemia combinada (mista) (Fredrickson tipos IIa e IIb), nveis elevados de triglicrides sricos (Fredrickson tipo IV) e para pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) que no respondem de forma adequada dieta. Tambm indicado para a reduo do colesterol total e do LDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigtica, quando a resposta dieta e outras medidas nofarmacolgicas forem inadequadas. Em pacientes com doena cardiovascular e/ou dislipidemia, atorvatatina clcica est indicada na sndrome coronria aguda (angina instvel e infarto do miocrdio no-transmural sem onda Q) para a preveno secundria do risco combinado de morte, infarto do miocrdio no-fatal, parada cardaca e re-hospitalizao de pacientes com angina do peito. Preveno de Complicaes Cardiovasculares Em pacientes sem evidncia clnica de doena cardiovascular e com ou sem dislipidemia, porm com mltiplos fatores de risco para doena coronariana como tabagismo, hipertenso, diabetes, baixo nvel de HDL-colesterol ou histria familiar de doena coronariana precoce, atorvastatina clcica est indicada para reduo do risco de: - doena coronariana fatal e infarto do miocrdio no-fatal, - acidente vascular cerebral, - procedimentos de revascularizao e angina do peito. Pacientes Peditricos (10 a 17 anos) Este medicamento tambm indicado como um adjuvante dieta de reduo dos nveis de colesterol total, LDL-colesterol e apolipoprotena B em meninas ps-menarca e meninos, com idade variando entre 10 e 17 anos, com hipercolesterolemia familiar heterozigtica (diagnosticada conforme alteraes nos nveis de colesterol total e/ou LDL e presena de histria de dislipidemia em familiares de primeiro 08

na Musculatura Esqueltica Mialgia foi relatada em pacientes tratados com atorvastatina (vide Reaes Adversas). Miopatia, denida como dor ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, alteraes da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevaes considerveis de CPK. Os pacientes devem ser informados a relatar imediatamente a ocorrncia inesperada de dor muscular, alteraes da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre. O tratamento com atorvastatina clcica deve ser descontinuado no caso de ocorrncia de nveis consideravelmente elevados de CPK ou de diagnose ou suspeita de miopatia. O risco de miopatia durante o tratamento com frmacos desta classe aumentado com a administrao concomitante de ciclosporina, bratos, eritromicina, niacina ou antifngicos azlicos. Muitos destes frmacos inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 e/ou o transporte do frmaco. A CYP3A4 a principal isoenzima heptica conhecida por estar envolvida na biotransformao da atorvastatina. Os mdicos que considerarem o tratamento concomitante de atorvastatina e bratos, eritromicina, medicamentos imunossupressores, antifngicos azlicos ou niacina sob dosagem hipolipemiante, devem avaliar cuidadosamente os potenciais benefcios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alteraes da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer perodo de aumento de dose de um dos medicamentos. Determinaes peridicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser consideradas em tais situaes, mas no h qualquer garantia de que tal monitorao ir prevenir a ocorrncia de miopatia grave (vide Interaes Medicamentosas). A atorvastatina pode causar elevao dos nveis de creatina fosfoquinase (vide Reaes Adversas). Assim como ocorre com outros frmacos dessa classe, foram relatados raros casos de rabdomilise acompanhada de insucincia renal aguda decorrente de mioglobinria. O tratamento com este medicamento deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma condio grave e aguda sugestiva de miopatia ou que apresente um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insucincia renal decorrente de rabdomilise (por exemplo, infeco aguda grave, hipotenso, cirurgia de grande porte, politraumatismos, distrbios metablicos, endcrinos e eletrolticos graves e convulses no controladas). AVC Hemorrgico Uma anlise post-hoc de um estudo clnico com 4731 pacientes sem DCC que tiveram AVC ou AIT no perodo de 6 meses e foram iniciados com atorvastatina 80 mg, apresentaram uma incidncia maior de AVC hemorrgico no grupo com atorvastatina 80 mg comparado ao grupo com placebo (55 da atorvastatina vs. 33 do placebo). Pacientes com AVC hemorrgico prvio parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrgico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg ocorreram poucos eventos de AVC de qualquer tipo (265 vs. 311) e poucos eventos de DCC (123 vs. 204) (vide Propriedades Farmacodinmicas AVC recorrente). Uso durante a Gravidez e a Lactao Este medicamento contraindicado durante a gravidez. Mulheres em idade frtil devem utilizar medidas contraceptivas ecazes. A atorvastatina clcica deve ser administrada a mulheres em idade frtil somente quando a gravidez se vericar altamente improvvel e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.
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Tambm contraindicado durante a lactao. No se sabe se a atorvastatina excretada no leite materno. Devido ao potencial de ocorrncia de reaes adversas em lactentes, mulheres utilizando atorvastatina clcica no devem amamentar. Uso em Crianas A segurana e eccia em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigtica foram avaliadas em um estudo clnico controlado de 6 meses de durao em meninas ps-menarca e meninos, com idade variando entre 10 e 17 anos. Os pacientes tratados com este medicamento apresentaram um perl de eventos adversos similar queles observados em indivduos do grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente observados nos 2 grupos, independente da avaliao de causalidade, foram as infeces. No foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta populao de pacientes. Neste estudo controlado limitado no houve efeito detectvel no crescimento ou maturao sexual em rapazes ou no prolongamento do ciclo menstrual das adolescentes. As adolescentes devem ser aconselhadas sobre os mtodos contraceptivos apropriados enquanto estiverem submetidas terapia com atorvastatina clcica (vide Contraindicaes e Advertncias e Precaues). Este medicamento no foi avaliado em estudos clnicos controlados envolvendo pacientes pr-adolescentes ou pacientes com idade inferior a 10 anos de idade. A eccia clnica foi avaliada com doses de at 80 mg/dia durante 1 ano em um estudo no controlado em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigtica, incluindo 8 pacientes peditricos. Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Mquinas No h evidncias de que atorvastatina clcica possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar mquinas. INTERAES MEDICAMENTOSAS O risco de miopatia durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase se apresenta aumentado com a administrao concomitante de ciclosporina, bratos, niacina ou inibidores do citocromo P450 3A4 (por exemplo, eritromicina (vide a seguir) e antifngicos azlicos) (vide Advertncias e Precaues Efeitos na Musculatura Esqueltica). inibidores do citocromo P450 3A4: a atorvastatina metabolizada pelo citocromo P450 3A4. Administrao concomitante de atorvastatina com inibidores do citocromo P450 3A4 pode levar a aumentos na concentrao plasmtica de atorvastatina. A extenso da interao e potencializao dos efeitos dependem da variabilidade dos efeitos sobre o citocromo P450 3A4. eritromicina/claritromicina: a coadministrao de atorvastatina e eritromicina (500 mg, a cada 6 horas) ou claritromicina (500 mg, a cada 12 horas), inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada a concentraes plasmticas mais elevadas da atorvastatina (vide Advertncias e Precaues Efeitos na Musculatura Esqueltica). inibidores da protease: a coadministrao de atorvastatina e inibidores da protease, inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada ao aumento nas concentraes plasmticas de atorvastatina. cloridrato de diltiazem: a coadministrao de atorvastatina (40 mg) com diltiazem (240 mg) foi associado com concentraes plasmticas maiores de atorvastatina. cimetidina: um estudo de interao de atorvastatina com cimetidina foi realizado e no foi observada interao clinicamente signicativa. Suco de grapefruit: contm 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode aumentar as concentraes plasmticas de atorvastatina, especialmente com consumo excessivo de suco de grapefruit (> 1,2 litros por dia).
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indutores do citocromo P450 3A4: a administrao concomitante de atorvastatina com indutores do citocromo P450 3A4 (por ex., efavirenz, rifampicina) pode levar a redues variveis nas concentraes plasmticas de atorvastatina. Devido ao mecanismo de interao dupla de rifampicina, (induo e inibio do citocromo P450 3A4 de hepatcito transportador de captao OATP1B1), no recomendada a coadministrao de atorvastatina com rifampicina, porque a administrao de atorvastatina aps administrao de rifampicina foi associada com uma reduo signicativa das concentraes plasmticas de atorvastatina. anticidos: a coadministrao de atorvastatina com um anticido na forma de suspenso oral contendo hidrxido de magnsio e de alumnio provocou uma diminuio nas concentraes plasmticas de atorvastatina de aproximadamente 35%; entretanto, a reduo no LDL-colesterol no apresentou alteraes. antipirina: uma vez que a atorvastatina no afeta a farmacocintica da antipirina, no so esperadas interaes com outros frmacos metabolizados atravs das mesmas isoenzimas. colestipol: as concentraes plasmticas de atorvastatina foram menores (aproximadamente 25%) quando o colestipol foi administrado com atorvastatina. Entretanto, os efeitos nos lpides foram maiores quando a atorvastatina e colestipol foram coadministrados em comparao administrao isolada de qualquer dos frmacos. digoxina: quando foram coadministradas doses mltiplas de digoxina e atorvastatina 10 mg, as concentraes plasmticas no estado de equilbrio no foram afetadas. Entretanto, as concentraes de digoxina aumentaram em aproximadamente 20% aps a administrao diria de digoxina com atorvastatina 80 mg. Pacientes utilizando digoxina devem ser monitorados adequadamente. azitromicina: a coadministrao de atorvastatina (10 mg, 1 vez ao dia) e azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia) no alterou as concentraes plasmticas da atorvastatina. contraceptivos orais: a coadministrao com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol aumentou os valores de AUC da noretindrona e do etinilestradiol em aproximadamente 30% e 20%. Estas elevaes devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em mulheres utilizando atorvastatina. varfarina: foi realizado um estudo de interao de atorvastatina com varfarina e no foi observada qualquer interao clinicamente signicante. anlodipino: a farmacocintica da atorvastatina no foi alterada pela coadministrao de atorvastatina 80 mg e anlodipino 10 mg, no estado de equilbrio. outros tratamentos concomitantes: em estudos clnicos, a atorvastatina foi utilizada concomitantemente com agentes anti-hipertensivos e terapia de reposio de estrgenos sem evidncias de interaes adversas clinicamente signicantes. Estudos de interao com agentes especcos no foram realizados. REAES ADVERSAS Este medicamento geralmente bem tolerado. As reaes adversas foram geralmente de natureza leve e transitria. Menos de 2% dos pacientes foram descontinuados dos estudos clnicos devido a efeitos colaterais atribudos atorvastatina. Os efeitos adversos mais frequentes (1% ou mais) associados ao tratamento com atorvastatina, em pacientes participando de estudos clnicos controlados, foram: - Distrbios psiquitricos: insnia. - Sistema nervoso: cefaleia. - Sistema gastrintestinal: nusea, diarreia, dor abdominal, dispepsia, constipao e atulncia. - Sistema msculo-esqueltico e tecido conjuntivo: mialgia.

- Geral: astenia. Os seguintes efeitos adversos adicionais foram relatados em estudos clnicos com atorvastatina: - Metabolismo e nutrio: hipoglicemia, hiperglicemia e anorexia. - Sistema nervoso: neuropatia perifrica e parestesia. - Sistema gastrintestinal: pancreatite e vmito. - Distrbios hepatobiliares: hepatite e ictercia colesttica. - Pele e tecidos subcutneos: alopecia, prurido e rash. - Sistema msculo-esqueltico e tecido conjuntivo: miosite, miopatia e cimbra muscular. - Sistema reprodutor: impotncia. Nem todos os efeitos listados anteriormente tiveram, necessariamente, uma relao de causalidade associada ao tratamento com atorvastatina. Pacientes Peditricos (idade entre 10 e 17 anos) Em um estudo clnico controlado de 26 semanas, com meninas ps-menarca e meninos (n=140), o perl de segurana e tolerabilidade de atorvastatina clcica de 10 a 20 mg/dia foi, de modo geral, semelhante ao do placebo (vide Advertncias e Precaues Uso em Crianas). Os eventos adversos mais comuns observados nos 2 grupos, independente da avaliao de causalidade, foram as infeces. Experincia Ps-Comercializao No perodo ps-comercializao deste medicamento, os seguintes efeitos indesejveis adicionais foram relatados: - Sistema hematolgico e linftico: trombocitopenia. - Sistema imunolgico: reaes alrgicas (incluindo analaxia). - Leso, envenenamento e complicaes do procedimento: ruptura do tendo. - Metabolismo e nutrio: aumento de peso. - Sistema nervoso: hipoestesia, amnsia, tontura e disgeusia. - Distrbios no ouvido e labirinto: zumbido. - Pele e tecidos subcutneos: sndrome de Stevens-Johnson, necrlise epidrmica txica, eritema multiforme, erupo cutnea bolhosa e urticria. - Sistema msculo-esqueltico e tecido conjuntivo: rabdomilise, artralgia e dor nas costas. - Geral: dor no peito, edema perifrico, mal-estar e fadiga. POSOLOGIA

As doses devem ser individualizadas de acordo com a meta recomendada para a terapia (vide Indicaes e Propriedades Farmacodinmicas). Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais. Uso em Pacientes com Insucincia Heptica Vide Contraindicaes e Advertncias e Precaues. Uso em Pacientes com Insucincia Renal A insucincia renal no apresenta inuncia nas concentraes plasmticas da atorvastatina ou na reduo de LDL-colesterol com atorvastatina. Portanto, o ajuste de dose no necessrio. Uso em Idosos No foram observadas diferenas entre pacientes idosos e a populao em geral com relao segurana, eficcia ou alcance do objetivo do tratamento de lpides (vide Propriedades Farmacocinticas Populaes Especiais).

SUPERDOSAGEM

No h tratamento especco para superdosagem com atorvastatina. No caso de superdosagem, o paciente deve receber tratamento sintomtico e devem ser institudas medidas de suporte, conforme a necessidade. Devido alta ligao s protenas plasmticas, a hemodilise no deve aumentar o clearance da atorvastatina signicativamente.

VENDA SOB PRESCRIO MDICA.

Data de fabricao, prazo de validade e n do lote: vide cartucho. Farm. Resp.: Dra. Miriam Onoda Fujisawa - CRF-SP n 10.640 MS - 1.0181.0607

Medley Indstria Farmacutica Ltda. Rua Macedo Costa, 55 - Campinas - SP CNPJ 50.929.710/0001-79 - Indstria Brasileira

Antes de ser instituda a terapia com atorvastatina clcica, deve ser realizada uma tentativa de controlar a hipercolesterolemia com dieta apropriada, exerccios e reduo de peso em pacientes obesos, e tratar outros problemas mdicos subjacentes. O paciente deve continuar com a dieta padro para reduo do colesterol durante o tratamento com este medicamento. A dose pode variar de 10 a 80 mg, em dose nica diria. As doses podem ser administradas a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. As doses inicial e de manuteno devem ser individualizadas de acordo com os nveis basais de LDL-colesterol, a meta do tratamento e a resposta do paciente. Aps o incio do tratamento e/ou durante o ajuste de dose de atorvastatina, os nveis lipdicos devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose deve ser ajustada adequadamente. Uso em Pacientes com Hipercolesterolemia Primria e Hiperlipidemia Combinada (Mista) A maioria dos pacientes controlada com 10 mg de atorvastatina em dose nica diria. A resposta teraputica evidente dentro de 2 semanas, e a resposta mxima geralmente atingida em 4 semanas. A resposta mantida durante tratamento crnico. Uso em Pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigtica Adultos: em um estudo de uso por compaixo em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigtica, a maioria dos pacientes respondeu a 80 mg de atorvastatina com uma reduo maior que 15% no LDL-colesterol (18% 45%). Uso em Crianas (idade entre 10 e 17 anos) com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigtica A dose inicial recomendada de atorvastatina clcica de 10 mg/dia; a dose mxima recomendada de 20 mg/dia (no foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta populao de pacientes). 13

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