Revista

Revista Alergia Mxico 2012;59(1):41-45

Mxico

Caso clnico

Sndrome de Wiskott Aldrich asociado con vasculitis: un desafo teraputico

Aid Tamara Staines-Boone,* Luis Alfredo Domnguez-Sansores,** Luz Mara Snchez-Snchez,** Mario Amaya-Guerra,*** Diana Gonzlez-Cabello,*** Silvia Danielian****

RESUMEN
El sndrome de Wiskott Aldrich es una inmunodeficiencia primaria ligada al cromosoma X, asociada con mutacin en el gen WASP, que causa anormalidades inmunolgicas severas y alteraciones en la funcin plaquetaria. Se comunica el caso de un paciente masculino de siete aos de edad, con diagnstico de sndrome de Wiskott Aldrich. A los seis aos tuvo un cuadro agudo de dolor abdominal, flogosis y fiebre, se trat como artritis sptica. Evolucion de forma trpida con melena y choque hipovolmico, recibi antibiticos de amplio espectro y gammaglobulina, sin respuesta. A las 72 horas tuvo dermatosis palpable diseminada en las extremidades superiores e inferiores, con diagnstico clnico e histopatolgico de prpura de Henoch-Schnlein con vasculitis abdominal. Se aplicaron pulsos de metilprednisolona, con mejora total a las 24 horas. El paciente experiment una respuesta inflamatoria severa de tipo autoinmunitario y se le diagnostic prpura de Henoch-Schnlein. Incluso 20% de las pacientes con sndrome de Wiskott Aldrich tienen manifestaciones de autoinmunidad de tipo vasculticas, lo que confirma que el diagnstico y tratamiento tempranos son decisivos para que la evolucin sea favorable. Palabras clave: sndrome de Wiskott Aldrich, inmunodeficiencia primaria, funcin plaquetaria, vasculitis abdominal.

ABSTRACT
Wiskott Aldrich syndrome (WAS) is an X-linked primary immunodeficiency, associated with WASP gene mutation that causes severe immunological abnormalities and alterations in platelet function. A seven year old male patient with WASP, began with acute abdominal pain, fever and knee swelling. The diagnosis of septic arthritis was made, and he was treated with broad-spectrum antibiotics and human gammaglobulin. During treatment he presented digestive tract bleeding with hypovolemic shock; after 72 hours palpable purpura in upper and lower extremities appeared. Then Henoch-Schnlein purpura with abdominal vasculitis was suspected, and later confirmed by histopathology. Methylprednisolone pulses were initiated, showing improvement within 24 hours. The patient had a severe inflammatory reaction, caused by a serious infectious disease, but the clinical evo- lution suggested an autoimmune disease such as Henoch-Schnlein purpura. Up to 20% of patients with WAS have autoimmune manifestations of vasculitis. An early diagnosis of autoimmunity in WAS is important for a favorable clinical outcome. Key words: Wiskott Aldrich syndrome, primary immunodeficiency, platelet function, abdominal vasculitis.

Servicio de Alergia e Inmunologa Clnica, Hospital de Especialidades, Unidad Mdica de Alta Especialidad 25, IMSS. Monterrey, NL, Mxico. ** Servicio de Pediatra, Hospital de Especialidades, Unidad Mdica de Alta Especialidad 25, IMSS, Monterrey, NL, Mxico. *** Servicio de Dermatologa y Patologa, Hospital de Especiali dades, Unidad Mdica de Alta Especialidad 25, IMSS, Monterrey, NL, Mxico. **** rea de Biologa Molecular, Hospital de Pediatra Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina. Correspondencia: Dra. Aid Tamara Staines Boone. Departamento de Educacin Mdica e Investigacin, Unidad Mdica de

Alta Especialidad 25, IMSS. Avenida Lincoln y Fidel Velzquez, colonia Nuevo Morelos,Monterrey 64180, NL. Mxico. Correo electrnico: tamarastaines@gmail.com Recibido: 5 de junio 2011. Aceptado: 16 de noviembre 2011. Este artculo debe citarse como: Staines-Boone AT, Domnguez-Sansores LA, Snchez-Snchez LM, Amaya-Guerra M, Gonzlez-Cabello D, Danielia S. Sndrome de Wiskott Aldrich asociado con vasculitis: un desafo teraputico. Rev Alerg Mex 2012;59(1):41-45. www.nietoeditores.com.mx

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l sndrome de Wiskott Aldrich es una inmunodeficiencia primaria ligada al cromosoma X relativamente rara, con una incidencia de 1 en 250 mil recin nacidos vivos. Se han descrito asociaciones con autoinmunidad y procesos oncologicos.1 En 1937 Alfred Wiskott describi tres hermanos con hematoquecia, otitis recurrentes, trombocitopenia y eccema, que fallecieron a edad temprana. Despus de 17 aos Aldrich report una familia con mltiples varones con afecciones similares, lo que demostr la herencia ligada a X y estableci la definicin del sndrome.2,3 Este sndrome se debe a una mutacin en el gen WASP, localizada en el cromosoma Xp11.22. Esta protena se expresa en todas las clulas hematopoyticas, incluido CD34, plaquetas, neutrfilos y linfocitos, donde tiene una funcin vital en la organizacin de la actina del citoesqueleto y la sealizacin intracelular, que incluso se identifica como una de las mayores fosfoprotenas asociadas con BTK (tirosin cinasa de Bruton). Su mutacin causa anormalidades inmunolgicas graves y en la funcin plaquetaria.4,5 El tratamiento definitivo del sndrome de Wiskott Aldrich es el trasplante de clulas madre provenientes de un donador HLA compatible.6,7,8
Presentacin del caso

trombocitopenia 30,000/mm3, con volumen plaquetario disminuido y linfocitos T disminuidos en nmero. Evolucion con sinusitis crnica y otitis media recurrentes, tratadas con antibiticos de amplio espectro en episodios agudos y crnicamente con profilaxis antimicrobiana contra polisacridos y gammaglobulina humana antes del trasplante. En octubre de 2009, a los seis aos de edad, tuvo dolor abdominal, flogosis de la rodilla derecha (Figura 1), fiebre de 38C, que se diagnostic como artritis sptica y se trat con ceftazidima y clindamicina.

Se comunica el caso de un paciente masculino de siete aos de edad, con diagnstico de sndrome de Wiskott Aldrich. El paciente tiene antecedentes de to materno con trombocitopenias, hemorragias, neumonas re currentes y que falleci por hemorragia del sistema nervioso central, secundaria a traumatismo craneoenceflico. El paciente motivo de este reporte, desde el primer mes de vida tuvo dermatitis atpica grave y, a partir del ao de edad, curs con otitis purulentas recurrentes, sinusitis maxilar, gingivorragia y cuadros enterales con hematoquecia franca. El diagnstico de sndrome de Wiskott Aldrich se estableci a los dos aos de edad y se confirm por biologa molecular, mediante la mutacin R86H en el exn 2 del gen WAS. Los exmenes de laboratorio iniciales mostraron alteraciones en las inmunoglobulinas (IgM 23 mg/dL, IgG 809 mg/dL, IgA 182mg/dL, IgE 371 U/mL,

Figura 1. Lesin dermatolgica inicial en la rodilla derecha.

La evolucin del paciente fue trpida, y 36 horas despus de su ingreso tuvo melena abundante que le caus choque hipovolemico. Se le dio soporte hemodinamico, se cambiaron los antimicrobianos por vancomicina, meropenem y fluconazol, y se le infundi gammaglobulina humana a dosis inmunomoduladora. En las siguientes 72 horas continu con fiebre de 40C, el dolor abdominal se increment y se agregaron manchas purpricas en los miembros superiores, inferiores y glteos, con predominio en los muslos. Las lesiones no eran pruriginosas, tenan morfologa anular o circinada y no desaparecan a la digitopresin. Con los datos previos se estableci el diagnstico clnico de prpura de Henoch Schnlein grave con vasculitis abdominal. Una biopsia de las lesiones confirm el diagnstico histolgico de vasculitis leucocitoclastica con depsitos de IgA (Figuras 2,3,4). Se aplic un pulso de metil-

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Figura 2. HyE, (4.5X) panormica de corte de piel delgada, que muestra infiltrado inflamatorio agudo en la pared vascular y formando manguillos.

Figura 4. 40X Tincin de inmunohistoqumica para IgA, positiva en la pared vascular

Figura 3. HyE (10X), pared vascular desdoblada e infiltrada por clulas inflamatorias agudas (vasculitis leucocitoclstica).

prednisolona, 30 mg/kg, esteroide de mantenimiento y gammaglobulina intravenosa a razn de 2 g/kg. La evolucin del paciente fue favorable, a las 24 horas desaparecieron la fiebre y la melena y disminuy casi totalmente el dolor abdominal. Las lesiones vasculticas remitieron en forma gradual. (Figura 5) En el ao 2010 se le realiz reconstitucin inmunolgica con xito, en la actualidad el quimerismo es del 100%. DISCUSIN El sndrome de Wiskott Aldrich es una inmunodeficiencia primaria liga a X caracterizada por eccema,

Figura 5. Desaparicin de lesiones luego del pulso de metilprednisolona.

trombocitopenia con plaquetas pequeas e infecciones recurrentes; con alto riesgo de autoinmunidad y malignidad. Aparece en uno por cada milln de recin nacidos vivos. Sus caractersticas clnicas se describieron inicialmente en 1937 por Alfred Wiskott y, hasta 1994, se identific la protena del gen SWA, y posteriormente las mutaciones en esta protena. En la actualidad se conocen ms de cien tipos distintos de mutaciones.

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El caso que aqu se reporta corresponde a un paciente con sndrome de Wiskott Aldrich, quien fue diagnosticado por la asociacin clnica de infecciones recurrentes, trombocitopenia con microplaquetas y eccema. El diagnstico se confirm por la identificacin molecular de la mutacin R86H en el exn 2 del gen WAS. Cuatro aos despus del diagnostico de sndrome de Wiskott Aldrich el paciente tuvo una respuesta inflamatoria grave de tipo autoinmunitario, caracterizada por fiebre, dolor abdominal, melena y lesiones cutneas vasculticas. La biopsia de las lesiones report vasculitis leucocitoclstica y confirm el diagnstico de prpura de Henoch-Schnlein. Los fenmenos de autoinmunidad en pacientes con sndrome de Wiskott Aldrich se han descrito con una prevalencia incluso de 70% en estudios de cohorte retrospectivos. El primer reporte de asociacin de Wiskott Aldrich con proceso autoinmunitario fue en 1966 en un caso asociado con sndrome nefrtico.9,10 Desde entonces se han descrito casos de sndrome de Wiskott Aldrich asociado con dos o ms manifestaciones de autoinmunidad, de ellas la anemia hemoltica ha sido la ms frecuente, incluso en 30%. Sin embargo, tambin se han documentado artritis, vasculitis en 20%, uvetis, glomerulonefritis y un caso de prpura de Henoch-Schnlein asociada con sndrome de Wiskott Aldrich.10,11,12 La prpura de Henoch-Schnlein, tambin conocida como prpura anafilactoide, es una vasculitis generalizada caracterizada por prpura no trombocitopnica, artralgias, signos y sntomas gastrointestinales y glomerulonefritis. El patrn histopatolgico es un infiltrado leucocitoclstico en vasos de pequeo calibre, con formacin de complejos inmunes de IgA que, a veces, se asocia con dao renal por el depsito de complejos inmunitarios en el mesangio. Entre los mecanismos fisiopatolgicos conocidos estn: la activacin del complemento, reclutamiento de polimorfonucleares y deplecin del factor XIII, lo que conduce a sangrado y depsito de fibrina.13,14 Las inmunodeficiencias primarias pueden predisponer a este tipo de asociaciones debido a la interrupcin de mecanismos de autorregulacin. Por ejemplo, en el sndrome de Omenn, una inmunodeficiencia combina-

da grave, hay una asociacin estrecha con fenmenos autoinmunitarios graves, caracterizados por linfadenopatas, esplenomegalia, eritrodermia y disfuncin heptica. Esta respuesta anormal ocurre por un proceso de proliferacin homeosttica y se debe a una proliferacin excesiva de linfocitos T y B, que son altamente reactivos a autoantgenos y sintetizan mayor cantidad de autoanticuerpos.15,16,17 Las inmunodeficiencias humorales tambin se han asociado con autoinmunidad. En el sndrome de hiperIgM, cuyo defecto gentico estriba en la va de CD40 ligando y la recombinacin de inmunoglobulinas, puede haber alguna enfermedad autoinmunitaria, como la neutropenia o artritis seronegativas, incluso en 45% de los pacientes. La inmunodeficiencia comn variable, con defectos en la sntesis de anticuerpos y clulas T, se asocia frecuentemente con citopenias autoinmunitarias, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis idioptica juvenil y lupus eritematoso sistmico.15,16,18 La causa de la autoinmunidad en los pacientes con sndrome de Wiskott Aldrich sigue sin fundamentarse debidamente. Se ha descrito que la autoinmunidad se relaciona con alteraciones en las clulas T reguladoras (Tregs), en las que la expresin de WASP es decisiva para su correcto desarrollo y actividad. 21 Las clulas T con defecto en WASP son deficientes en la produccin de IL-2 e IL-10, que son indispensables en la supervivencia de clulas Tregs, que participan en el control de la autoinmunidad mediada por las clulas T.11,15,19,20 Adems de la funcin alterada de las Tregs se han implicado defectos en la produccin del Fas ligando, un miembro de la familia TNF, que participa en la autotolerancia a travs de la induccin de apoptosis mediante su receptor (Fas/CD95). La eliminacin defectuosa de las clulas apoptsicas contribuira a las manifestaciones de autoinmunidad.15-17,19 Debido al alto riesgo de cursar con infecciones, en los pacientes con inmunodeficiencia primaria es obligatorio hacer una bsqueda exhaustiva de infecciones coincidentes, o como causa probable de las complicaciones autoinmunitarias antes de iniciar un tratamiento especifico para este tipo de complicaciones. En virtud de la rareza de estas enfermedades, la mayor parte de las terapias para este tipo de complicaciones son

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empricas. Es importante considerar la gravedad de la enfermedad autoinmunitaria y el tipo de inmunodeficiencia de cada paciente. El tratamiento suele ser bien tolerado; sin embargo, es preferible iniciar con terapias no inmunosupresoras, como la gammaglobulina intravenosa. Los anticuerpos monoclonales, como el rituximab, de utilidad en enfermedades mediadas por linfocitos B, o anticuerpos anti TNF-alfa para enfermedades inflamatorias articulares e intestinales, se han utilizado como primera lnea de tratamiento antes que los inmunsupresores tipo glucocorticoides.20,21 Con los avances moleculares recientes en inmunodeficiencias primarias y el conocimiento de los mecanismos responsables de las complicaciones autoinmunitarias en estos pacientes, cada da surgen nuevas opciones teraputicas.15,18, 20-22 En el caso presentado nos enfrentamos a la disyuntiva del tratamiento de un paciente inmunodeficiente con autoinmunidad asociada, y hemos confirmado que la oportunidad del diagnstico y el tratamiento es decisiva para la buena evolucin del paciente.
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