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NEFROPATIA DIABTICA Maria Tereza Zanella Sandra Roberta G.

Ferreira Introduo A nefropatia diabtica vem adquirindo cada vez mais importncia como causa de insuficincia renal no mundo ocidental. Em alguns pases cerca de 30% dos pacientes que necessitam tratamento dialtico so portadores desta complicao que afeta uma grande proporo de indivduos tanto diabticos dependentes de insulina (IDDM) como no-dependentes de insulina (NIDDM). No Estado de So Paulo, a nefropatia diabtica situou-se como a terceira mais importante doena de base determinante de insuficincia renal crnica na Grande So Paulo. O diabete esteve presente em 9% dos indivduos renais crnicos, estando atrs da causa indeterminada (36%), da glomerulonefrite (26%) e da hipertenso arterial (17%). Dos indivduos que iniciaram dilise no ano de 1991, 11% eram diabticos e a incidncia anual foi calculada em 10,2 casos novos de insuficincia renal crnica por diabete por milho de habitantes. A nefropatia diabtica se desenvolve em 35 a 45% dos pacientes com IDDM e acomete uma proporo varivel em torno de 6 a 20% daqueles com NIDDM, podendo a prevalncia nestes ltimos atingir 50% na dependncia do grupo tnico. Alm de evoluir para insuficincia renal, a nefropatia diabtica nos pacientes com IDDM e particularmente naqueles com NIDDM, se associa a alta mortalidade por doena cardiovascular. At o momento, entretanto, no so totalmente conhecidos os motivos pelos quais uma parte desta populao desenvolve esta complicao e outra no. Fisiopatologia da Nefropatia Diabtica Estudos experimentais contriburam de forma marcante para implicar a hipertenso intraglomerular e a hiperfiltrao no processo de leso renal. Este aumento da taxa de filtrao glomerular tem sido interpretado como resultado de um fluxo plasmtico renal aumentado em decorrncia de uma reduo na resistncia da arterola aferente que no se acompanha de uma reduo proporcional na resistncia da arterola eferente, com consequente elevao no gradiente de presso hidrulica transcapilar glomerular. Vrios fatores tm sido implicados como causa desta dilatao preferencial da arterola aferente incluindo a hiperglicemia, o fator natriurtico atrial, a presena de neuropatia autonmica, o acmulo de prostaglandinas, o aumento na concentrao do peptdeo insulin-like growth factor I (IGFI) e a sntese aumentada de xido ntrico. Associado ao distrbio da filtrao glomerular de origem multifatorial, a incapacidade de auto-regulao dos capilares renais torna a vasculatura renal mais vulnervel s flutuaes da presso arterial sistmica. Uma vez instalada a hipertenso arterial que caracteristicamente acompanha a nefropatia diabtica, a transmisso de nveis tensionais elevados aos glomrulos perpetuaria o processo lesivo, conduzindo glomeruloesclerose, forma nodular ou difusa. Esta leso estrutural em geral precedida na sua evoluo pela hipertrofia glomerular, expanso mesangial e espessamento da membrana basal glomerular. Quadro Clnico Segundo Mogensen podemos reconhecer cinco estgios no desenvolvimento da nefropatia diabtica no IDDM. O primeiro estgio ocorre ao diagnstico do diabete, por ocasiao da descompensao metablica. Nesta fase a hiperfiltrao se acompanha de hipertrofia glomerular e aumento do volume renal. O controle dos nveis glicmicos resulta em reverso das alteraes estruturais e no estgio seguinte o paciente permanece assintomtico podendo apresentar ou no aumentos na taxa de filtrao glomerular. A persistncia da hiperfiltrao glomerular, que em geral se associa a um controle precrio dos nveis glicmicos, parecem predispor ao desenvolvimento da nefropatia diabtica. Nesta fase, como demonstrado pelo Diabetes Control and Complication Trial (DCCT), o controle rgido dos nveis glicmicos reduz o risco de desenvolvimento da nefropatia diabtica. Na fase III observa-se a ocorrncia de microalbuminria, definida como o aumento da excreo urinria de albumina que se mantm entre 20 e 200 g/min. Esta alterao quando persistente caracteriza a nefropatia diabtica incipiente. Nesta fase, como demonstrado no DCCT, o controle rgido dos nveis glicmicos pode prevenir ou pelo menos retardar a evoluo da nefropatia diabtica para seus estgios posteriores. Estudos longitudinais confirmam que a presso arterial no se eleva com o passar do tempo em pacientes normoalbuminricos mas aumenta naqueles que apresentam microalbuminria, Na fase microalbuminrica o aumento dos nveis pressricos no so to acentuados mas nota-se que em mdia, ainda que dentro da faixa da normalidade, a presso arterial dos pacientes com microalbuminria mais elevada do que aquela dos pacientes normoalbuminricos. O aumento da presso arterial se torna mais marcante na fase IV ou macroalbuminrica, quando os valores da excreo urinria de albumina so persistentemente maiores ou iguais a 200 g/min. Embora no se tenha estabelecido se a hipertenso causa ou consequncia da leso renal, no existem dvidas de que a elevao da presso arterial acelera a evoluo da nefropatia diabtica e

que o tratamento anti-hipertensivo efetivo reduz de forma marcante a velocidade de queda da filtrao glomerular. Uma vez iniciado, o processo de leso renal e elevao dos nveis pressricos tendem a se perpetuar e estima-se que sem tratamento anti-hipertensivo a presso arterial se eleva a uma taxa anual de 5 a 8 % e a filtrao glomerular se reduz a uma taxa de 10 ml/ano. Na fase em que a leso renal se manifesta pela macroproteinria, o tratamento da hipertenso arterial torna-se absolutamente necessrio no sentido de reduzir o declnio da funo renal. Os efeitos benficos do tratamento anti-hipertensivo so to evidentes na evoluo da doena renal no diabtico, que o tratamento agressivo da hipertenso arterial, tem indicao precisa nos pacientes diabticos com nefropatia. Tratamento da Hipertenso Arterial Enquanto no existem dvidas quanto aos efeitos benficos do tratamento da hipertenso arterial sobre a evoluo da nefropatia diabtica, at o momento no existem dados suficientes relativos eficincia da terapia anti-hipertensiva no sentido de diminuir a mortalidade por doena macrovascular que se associa nefropatia diabtica no NIDDM. Considerando-se entretanto que a progresso da doena vascular acelerada no NIDDM, com base nos estudos que demonstram um efeito benfico do tratamento anti-hipertensivo na populao com hipertenso essencial, at que se prove o contrrio de se supor que benefcios semelhantes possam ser obtidos com o controle da hipertenso arterial no NIDDM. No paciente diabtico a escolha do tratamento anti-hipertensivo deve levar em considerao seus efeitos sobre as alteraes fisiopatolgicas que estes indivduos apresentam. Assim o tratamento ideal para o NIDDM seria aquele que reduzisse o grau de resistncia insulina e a consequente hiperinsulinemia, provavelmente envolvida no processo acelerado de aterosclerose, bem como minimizasse as anormalidades metablicas e a reteno de sdio, alm de no agravar a hipotenso postural ou a impotncia, comuns em pacientes diabticos com neuropatia autonmica. Para os pacientes com IDDM, nos quais a hipertenso arterial provoca um declnio progressivo da funo glomerular, o tratamento anti-hipertensivo ideal seria aquele que, alm de reduzir os nveis da presso arterial, exercesse um efeito protetor adicional sobre o rim. Nos diabticos que dependem da insulinoterapia, a escolha da terapia anti-hipertensiva deve tambm levar em considerao seus efeitos sobre eventuais episdios de hipoglicemia. Diurticos Os agentes diurticos tm sido bastante utilizados no tratamento da hipertenso arterial no paciente diabtico uma vez que so eficientes quando utilizados como monoterapia, sendo tambm pouco dispendiosos. Podem entretanto acarretar diversos efeitos colaterais. Um dos mais freqentes a hipocalemia que predispe a arritimias cardacas em pacientes em uso de digitlicos. Em pacientes com NIDDM, os diurticos aumentam a resistncia insulina, o que pelo menos em parte parece depender da hipocalemia, e prejudicam a secreo de insulina, efeitos que dificultam o controle dos nveis glicmicos. Alm disso, os diurticos tiazdicos elevam os nveis sricos das lipoprotenas de baixa densidade (LDL-colesterol) e de muito baixa densidade (VLDLcolesterol), efeitos indesejveis quando se quer reduzir o processo de aterosclerose. Os diurticos tiazdicos atuam como anti-hipertensivos eficientes no IDDM e reduzem a excreo urinria de albumina, o que parece depender da reduo dos nveis pressricos. No estudo clssico de Parving, como parte de um esquema teraputico que inclua beta bloqueadores e hidralazina, os diurticos se mostraram capazes de reduzir a velocidade de progresso da nefropatia diabtica. Estudos recentes realizados por diferentes grupos, entretanto, fornecem algumas evidncias de que o emprego de diurticos poderia acelerar a progresso da nefropatia diabtica, contribuir para um aumento na taxa de mortalidade ou ainda para menor sobrevida em pacientes diabticos. As razes do encontro destes resultados no so claras, havendo a necessidade de outros estudos prospectivos, especialmente desenhados para a confirmao destes dados, antes que possamos aceit-los como reais. Beta bloqueadores Embora o uso de beta bloqueadores possa trazer benefcios para os pacientes portadores de doena coronariana e angina, alguns cuidados devem ser tomados quando nos propomos a utiliz-los em pacientes diabticos. O emprego destes agentes deve ser evitado na presena da insuficincia cardaca ou doena vascular perifrica. Impotncia est frequentemente associada ao uso de beta bloqueadores e como estas drogas causam vasoconstrico, podem ocorrer extremidades frias e claudicao. Assim como os diurticos, os beta bloqueadores podem agravar a condio de resistncia insulina e afetar de forma adversa o perfil lipdico do plasma, resultando em aumento dos nveis plasmticos de triglicrides e reduo nos nveis da lipoprotena de alta densidade (HDL-colesterol). Os efeitos destes agentes sobre a homeostase da glicose no so desprezveis uma vez que tem sido demonstrado um aumento acentuado na ocorrncia de NIDDM em pacientes hipertensos em uso de beta bloqueadores, que se torna ainda mais marcante quando estes anti-hipertensivos so empregados em associao com diurticos.

Em pacientes que se encontram em uso de insulina, o uso de beta bloqueadores pode tornar mais graves os episdios de hipoglicemia. Este efeito decorre do fato destes agentes inibirem os sintomas de hipoglicemia alm de impedirem a estimulao da glicogenlise pelas catecolaminas. Agonistas adrenrgicos de ao central O uso de agonistas centrais dos receptores alfa2, como drogas de primeira linha para o tratamento da hipertenso arterial em pacientes diabticos, deve ser desestimulado em virtude dos efeitos colaterais que provocam, tais como disfuno sexual, hipotenso ortosttica, sedao, depresso e sensao de boca seca. Por outro lado, entretanto, estes agonistas adrenrgicos alfa2, como a clonidina, no parecem alterar os metabolismo lipdico ou da glicose. Bloqueadores dos Receptores Perifricos Alfa Adrenrgicos Tem sido demonstrado que o prazosin, agente mais estudado pertencente a esta classe de anti-hipertensivos, aumenta a sensibilidade insulina, sendo capaz de melhorar o perfil lipdico do plasma. O uso desta droga raramente est associada impotncia mas pode produzir hipotenso postural. Por este efeito colateral e por ser de difcil manuseio no que diz respeito ao ajuste da dose para a obteno de uma resposta anti-hipertensiva adequada, esta classe de agentes no deve ser a de primeira escolha para o tratamento da hipertenso arterial em diabticos. Vasodilatadores O uso de vasodilatadores de ao direta raramente se associa a impotncia ou hipotenso postural, no afetam a homeostase da glicose e podem reduzir os nveis sricos de colesterol. Uma vez que causam reteno de sdio e aumentam o trabalho cardaco no devem ser utilizados isoladamente mas em associao com diurticos e beta bloqueadores. Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA) As caractersticas destes agentes anti-hipertensivos tem feito com que se tornem as drogas de preferncia no tratamento da hipertenso no paciente diabtico. No NIDDM estas drogas tm sido capazes de melhorar ou pelo menos de no alterar a resistncia insulina, de modo a no produzir alteraes indesejveis nas concentraes sanguneas de glicose ou nos nveis da hemoglobina glicosilada alm de no alterar o perfil lipdico do plasma. Os inibidores da ECA tm sido reconhecidos como os agentes anti-hipertensivos mais indicados no tratamento de pacientes diabticos portadores de nefropatia diabtica, uma vez que no s se mostram efetivos no controle da presso arterial mas tambm so dotados de propriedades antialbuminricas adicionais, que podem estar relacionadas a longo prazo a melhor preservao da funo renal. Estudos de Bjork et al demonstram claramente que, em relao ao metropolol, o enalapril dotado de uma capacidade de reduzir de forma mais efetiva a excreo urinria de albumina e de uma capacidade de preservao da funo renal evidentemente maior. Tambm o uso de uma associao de anti-hipertensivos que inclua o captopril em cerca de 200 pacientes com IDDM e nefropatia diabtica clinicamente manifesta, que apresentavam excreo urinria de albumina superior a 500 mg nas 24 horas, seguidos por um perodo de quatro anos, resultou em menor deteriorao da funo renal quando comparada quela observada em igual nmero de pacientes que obtiveram controle dos nveis pressricos, atravs do uso da medicao anti-hipertensiva que no inclua inibidores da enzima conversora. Estudo europeu ainda mais recente, envolvendo noventa e dois pacientes com IDDM, seguidos por um perodo de dois anos, mostram evidncias de que, mesmo em pacientes normotensos, portadores de microalbuminria persistente, a terapia com captopril previne o aumento da taxa de excreo urinria de albumina e retarda a progresso da nefropatia diabtica, justificando o uso de inibidores da ECA mesmo em pacientes normotensos microalbuminricos. Nossa experincia, como a de outros, tem demonstrado que o efeito antiproteinrico dos inibidores da ECA independe exclusivamente do efeito anti-hipertensivo. Estudos experimentais em ratos sugeriram inicialmente que este efeito antiproteinrico pudesse depender de alteraes da hemodinmica intra-renal. Atravs da inibio da formao da angiotensina II, os inibidores da ECA acarretariam uma vasodilatao preferencial a nvel da arterola eferente, que teria como consequncia uma diminuio da presso capilar intraglomerular e que resultaria em diminuio da albuminria. Embora este mecanismo possa estar operante em humanos, nossos resultados em pacientes com IDDM no comprovam uma alterao evidente da hemodinmica renal em pacientes tratados com captopril e, assim como os resultados de outros estudos, so compatveis com uma ao dos inibidores da ECA a nvel da membrana glomerular, aumentando a seletividade passagem de macromolculas. Hipotenso postural no ocorre com frequncia durante o uso de inibidores da ECA mas pode ser precipitada em pacientes diabticos portadores de neuropatia autonmica, durante perodos de mau controle dos nveis glicmicos ou em situaes de depleo de sdio, como ocorre durante o uso de diurticos. Hipercalemia

pode ocorrer tambm durante o uso de inibidores da ECA, em pacientes com algum grau de insuficincia renal, e os pacientes diabticos, em particular, parecem ser mais predispostos elevao dos nveis sricos de potssio. O uso de diurticos em associao com os inibidores da ECA, na maioria das vezes controla a hipercalemia em diabticos com insuficincia renal. Bloqueadores dos Canais de Clcio Estudos realizados com verapamil e diltiazem no alteram de forma evidente a sensibilidade insulina, embora resultados variveis tenham sido descritos com o uso de nifedipina. Tambm nossa experincia com a amilodipina em hipertensos essenciais tem demonstrado que esta droga no altera os nveis glicmicos ou o perfil lipdico do plasma, sendo portanto seu uso vantajoso para paciente diabtico. Outra vantagem a de que estes agentes raramente se associam impotncia ou hipotenso postural. Estes anti-hipertensivos provocam vasodilatao e reduo da resistncia perifrica, mas, provavelmente por serem dotados de propriedades natriurticas, causam menos reteno de fluidos do que outros vasodilatadores. Em pacientes com IDDM com nefropatia diabtica observamos durante o uso da nitrendipina uma reduo na excreo urinria de protenas, que se correlacionou com a reduo nos nveis pressricos. Outros estudos tambm demonstram um efeito antiproteinrico dos antagonistas dos canais de clcio e sugerem que o principal determinante deste efeito a queda da presso arterial sistmica. Tratamento do Paciente Diabtico com Insuficincia Renal Os diurticos de ala podem ser necessrios para substituir os diurticos tiazdicos quando os nveis de creatinina se elevam e se aproximam de 2 mg/dl. Na presena de insuficincia renal, que no paciente diabtico frequentemente coexiste com hipoaldosteronismo hiporreninmico, o uso de diurticos poupadores de potssio deve ser evitado. Como mencionado anteriormente os inibidores da ECA, como o captopril, reduzem a proteinria nos pacientes com nefropatia diabtica assim como a velocidade de progresso da doena renal, o que sugere que esta classe de agentes a mais indicada para o tratamento da hipertenso que se associa nefropatia diabtica. Na presena de insuficincia renal, entretanto, devem ser utilizados com cuidado, com monitorizao freqente dos nveis sricos de potssio e creatinina. Quando existe a necessidade de administrao de um bloqueador perifrico dos receptores adrenrgicos alfa1, como o prazosin, em pacientes com dficit de funo renal, as chances de ocorrerem episdios de hipotenso postural se tornam maiores, pela freqente associao entre neuropatia autonmica e nefropatia diabtica. Quando se decide pelo uso de um beta-bloqueador deve-se dar preferncia queles que no so excretados pelo rim como o propanolol, o metoprolol ou labetalol, ou ento deve-se reduzir a dosagem de outros beta bloqueadores medida que a doena renal progride.