REVISTA PACEA DE MEDICINA FAMILIAR

TERAPEUTICA EN AP

Actualizacin en farmacologa clnica: MACROLIDOS

* Dr. Javier Caballero Rendon
* Medico familiar Policlnica 9 de Abril; Docente de Farmacologa UNIFRANZ

INTRODUCCIN Con el descubrimiento en el ao 1952 de la eritromicina se incorpora al arsenal de los antimicrobianos una nueva familia: la de los macrlidos. Este compuesto fue aislado por Mc Guire y colaboradores en los productos metablicos de una cepa de Streptomyces eruthraeus obtenida en una muestra de suelo recogida en el archipilago filipino. Ms de 3 dcadas despus, y a pesar de no tener un efecto tan amplio como los betalactmicos, las quinolonas o los aminoglucsidos, la incorporacin de nuevos compuestos a la familia, hace que se consideren de eleccin contra algunos microorganismos y como primera opcin frente a otros. (1). ESTRUCTURA QUMICA Los macrlidos se caracterizan por tener un anillo macrocclico lactnico unido mediante enlaces glucosdicos a uno o dos azcares. La sustitucin del azcar neutro (cladinosa) en posicin 3 de los macrlidos con anillo de 14 tomos, por un grupo cetnico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos denominados cetlidos, cuyo nico representante es la telitromicina (1).

Frmula qumica de la azitromicina (A); claritromicina (B) y eritromicina (C).

entrica para protegerlos de la accin de los cidos a nivel del estmago (3). CLASIFICACIN Por su estructura qumica, los macrlidos se los divide en cuatro grupos principales: macrlidos de 14 tomos, de 15 tomos (azlidos), de 16 tomos y los estlidos (2).

Entre otras propiedades qumicas presentan: poca solubilidad en agua, tienen aspecto cristalino blanco, son bases dbiles que se inactivan en medio cido, de ah que se presenten en forma de sales o steres que son ms resistentes a los cidos, as como que en sus presentaciones orales tengan una cubierta

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CLASIFICACI micina, GRUPO 14 ATOMOS

diritro micina y roxitro micina (2). MECA NISMO DE ACCI N Los macrli dos son antibit icos bacteri osttic os que inhiben la sntesi s proteic a ligndo se de forma reversi ble al domini o V del ARN ribos mico 23S. La unin se realiza median te la formaci n de puente s de hidrg eno entre diferen tes radical es hidroxil o del macrli do y

15 ATOMOS 16 ATOMOS

CETLIDOS

En la actuali dad, se consid eran ser macrli dos de segund a genera cin a los que tienen un origen semisi nttico, con un espectr o de accin ms amplio, menos efectos secund arios y mejore s caracte rsticas farmac ocinti cas y farmac odinm icas como: la azitrom icina, los cetlid os, la claritro

determinadas bases del ARNr 50S, en tanto que los macrlidos de 16 tomos actan en la fase del ensamblaje de los aminocidos, previa a la accin de los de 14 tomos. Son bactericidas segn el microorganismo, la fase de crecimiento, el inculo, el pH del medio y la concentracin del antibitico. Se plantea la posibilidad de que la eritromicina no inhibe la formacin de la cadena polipeptdica as como interfiere la accin del cloranfenicol, ya que acta en el mismo sitio. La afinidad de la telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de la eritromicina y seis veces superior a la de la claritromicina. Tanto los macrlidos como los cetlidos bloquean el orificio de entrada al canal por donde sale la protena del ribosoma(3)(7). Debido a su mecanismo de accin e inhibicin de la sntesis proteica, los macrlidos tienen efecto inmunomodulad or ya que impiden la produccin de

toxinas bacterianas as como la formacin del biofilm por parte de las pseudomonas(9) .

ESPE CTRO DE ACCI N En lneas genera les, los macrli dos y los cetlid os son activos frente a distinto s microo rganis mos y protoz oos. 1. Microo rganis mos gramp ositivo s tanto cocos (except o estafilo cocos resiste ntes a meticili na y entero coccus spp.) como bacilos (Clostri dium perfrin gens, Propio nibacte rium acnes, Coryne bacteri um diphter iae, Bacillu s anthra cis,

Listeria , Rhodo coccus equii, Lactob acillus, Leuco nostoc y Pedioc occus). 2. Alguno s microo rganis mos gramn egativo s (Morax ella spp., Bordet ella pertus sis, Campy lobact er jejuni, Neisse ria spp., Haem ophilus ducrey i, Gardn erella vaginal is). 3. Microo rganis mos de crecimi ento intracel ular o yuxtac elular (Myco plasma pneum oniae, Chlam ydia spp., Legion ella

spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii). 4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmodium). La mayora de bacilos gramnegativos (BGN), incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. Y Fusobacterium spp.), son resistentes, entre otros motivos por impermeabilidad de la pared bacteriana a la difusin del macrlido. En cambio, otros BGN anaerobios como Porphyromonas y Prevotella y las formas L de Proteus mirabilis (carentes de pared) son sensibles (3)(8). Claritromicina es el macrlido ms activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae, M. leprae y Helicobacter pylori. Frente a la mayora de cocos grampositivos es algo ms activa

que la eritromicina. Un metabolito de claritromicina (14-hidroxiclaritromicina) es ms activo que el producto original frente a H. influenzae y M. catarrhalis(3) (8). Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Inhibe a muchas de cepas de M. tuberculosis a concentraciones de 4 mg/l. Es tan activa o ms que espiramicina frente a Toxoplasma (3) (8). Azitromicina es algo menos activa que eritromicina frente a microorganismo s grampositivos, pero es varias veces ms activa frente a microorganismo s gramnegativos incluyendo Vibrio cholerae, Campylobacter spp., Neisseria spp., Moraxella spp., H. influenzae, Brucella spp., Pasteurella spp., Eikenella y algunas enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia spp. Y Shigella spp.).

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Azitro micina es bacter icida frente a Legio nella spp. Con indep enden cia de su activid ad intrns eca, la eficaci a in vivo de azitro micina puede ser superi or a la del resto de macr lidos en infecci ones produ cidas por micro organi smos de creci mient o intrac elular (3)(8). Espira micina tiene una activid ad antiba cteria na

sensib lemen te inferio r a la de eritro micina , pero es activa frente a protoz oos como Toxop lasma y Crypt ospori dium. Josa micina y mioca micina , deriva do diaceti lado de la midec amicin a, son entre 2 y 4 veces meno s activa s que eritro micina frente a cocos gramp ositivo s y algo ms activa s frente a M. homin is y Ureap

lasma urealyticum. A pesar de la menor actividad intrnseca de los tres macrlidos de anillo de 16 tomos frente a cocos grampositivos, en Espaa el porcentaje de cepas de S. pyogenes sensibles es superior al de eritromicina, dado que en un elevado porcentaje de casos la resistencia es debida a la presencia de una bomba de expulsin activa que no afecta a los macrlidos de 16 tomos (3) (8). Telitromicina es de 2 a 8 veces ms activa que eritromicina frente a microorganism os grampositivos y tan activa como azitromicina frente a gram negativos. Es menos activa que claritromicina frente a micobacterias. Los neumococos y la mayora de estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrlidos son sensibles a telitromicina (3) (8). FARMACOCIN

TICA Con excepcin de azitromicina, todos se metabolizan en el hgado y sufren un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilida d. Telitromicina y los macrlidos con anillo de 14 tomos, pero no los de 15 y 16 tomos, emplean la va metablica del sistema enzimtico del citocromo P450, cuya actividad inhiben en mayor o menor grado. La vida media y el pico srico tienden a incrementarse si se administran dosis altas o mltiples, probablemente por saturacin del metabolismo heptico. Difunden a travs de la membrana debido a su carcter lipoflico y probablemente por la existencia de un transporte activo dependiente del calcio. La concentracin en el citoplasma celular es varias veces superior a la srica. La

mayor parte del antibi tico se acum ula en los fagolis osom as debid o al carct er cido de estas organ elas (2)(7) (11). En medio cido el macr lido se ioniza (proto naci n), la forma ioniza da no difund ea

travs de la memb rana lipdic a y queda atrapa da en el fagolis osom a. La conce ntraci n intrac elular de azitro micina es partic ularm ente eleva da y persis tente, en parte debid o a que posee dos grupo s bsico s en lugar de uno como ocurre con el resto de macr lidos. Adem s, a difere ncia de otros macr lidos en los que la conce ntraci n

intracelular vara prcticamente de inmediato en relacin con las variaciones de concentracin extracelular, azitromicina mantiene concentracione s intracelulares elevadas durante ms de 7 das despus de la ltima dosis, con una concentracin srica simultnea indetectable. Telitromicina, por su carcter dibsico, tiende a comportarse como azitromicina (2) (9). Los macrlidos difunden escasamente a travs de las meninges (concentracin en el lquido cefalorraqudeo [LCR] < 10% de la srica). En general pasan a la saliva, a las secreciones bronquiales y a la leche materna, donde alcanzan concentracione s superiores al 50% de la srica, pero no difunden a los tejidos fetales (3)(10). Se eliminan por va biliar en forma de metabolitos y de producto activo. La concentracin biliar es

superior a la srica. La eliminacin urinaria de telitromicina, y todos los macrlidos (excepto claritromicina), es inferior al 10%. No es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia renal o heptica, pero debe evitarse la administracin de dosis elevadas. Claritromicina se elimina con la orina en cerca del 30%. La dosis debe reducirse a la mitad a partir de valores de depuracin de creatinina inferiores a 30 ml/min, pero no es necesario modificarla en caso de insuficiencia heptica si la funcin renal es normal. Se eliminan escasamente con la hemodilisis y con la dilisis peritoneal (2) (3). MECANISMOS DE RESISTENCIA Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrlidos:

cual el macr lido no atravi esa la memb rana bacter iana debid o a un efecto de perme abilida d.

2. Mo

difica cin del ARN Ribos omal. Se halla media do por plsmi dos o transp

osone s que codific an una metila sa que modifi ca el ARN riboso mal, altera ndo la afinid ad por el antibi tico. Este meca nismo de resist encia puede ser induci ble o constit utivo.

R e

1. Resistencia

Intrnseca. Es un mecanismo natural de las enterobacterias mediante el

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3. Bo

mba de eflujo. Se desarr olla a travs de una bomba que expuls a activa mente al antibit ico del interior bacteri ano. Este mecani smo es especf ico en contra de los macrli dos de 14 y 15 tomos .

los macrli dos (1) (8). INDIC ACION ES TERA PUTI CAS Como se habr visto con el espectr o antimic robian o, los macrli dos en su conjunt o tienen una amplia cobert ura de indicac iones terap uticas que incluye n a mucha s infecci ones del entorn o tropical y de transmi sin sexual, siendo la azitrom icina un antibit ico a tomar muy en

4. Mo

dificac in enzim tica. Se ha plantea do que las entero bacteri as produc en una estear asa que modific a, por hidrlis is, la estruct ura qumic a de

cuenta en este tipo de patologas (11). Los macrlidos estn indicados en pautas de tratamiento emprico de infecciones respiratorias. Infecciones de vas espiratoria superiores e inferiores (neumona comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismo s intracelulares, se recomiendan todos los macrlidos con preferencia la eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina (3) (6). Infecciones de piel y tejidos blandos. Se recomiendan eritromicina, claritromicina y azitromicina (3) (10). Infecciones por micobacterias atpicas. Se recomiendan azitromicina y claritromicina. En la lepra se recomienda la claritromicina. Infecciones de transmisin sexual. Como gonorrea, uretritis no gonoccica, chancroide, enfermedad plvica inflamatoria, clamidiasis y

sfilis, se recomienda la azitromicina o eritromicina. Azitromicina en dosis nica de 1 g ha resultado eficaz en el tratamiento de la uretritis y cervicitis por C. trachomatis y en el tratamiento del chancroide y del tracoma (2) (3). En la toxoplasmosis se halla indicado la roxitromicina o la espiramicina en embarazadas. Otras indicaciones de tratamiento con un macrlido son la difteria, la tosferina, la enfermedad de Lyme, la angiomatosis bacilar en pacientes con sida y la panbronquiolitis difusa. La profilaxis de la endocarditis infecciosa y la prevencin de la tos ferina en personas expuestas no inmunizadas y de la difteria en portadores farngeos asintomticos puede hacerse tambin con un macrlido. Eritromicina se ha empleado en el tratamiento del acn vulgar, el eritrasma (infeccin por Corynebacteriu m minutisimum), en pautas de

preven cin de la fiebre reumt ica y como medida de preven cin de la infecci n en ciruga colorre ctal (1) (3). La eritrom icina es un excele nte frmac o para la barton ellosis, actino micosis , amibia sis, borrelli osis, fiebre Q, enteriti s por campyl obacter , infecci ones por rhodoc occus. La claritro micina asocia da a un inhibid or de la bomba de proton es y

amoxic ilina o metron idazol son la terapia de elecci n para infecci ones por H. pylori (10). DOSIS Y VAS DE ADMIN ISTRA CIN Todos los macrli dos se comerc ializan en presen tacione s orales. Solo claritro micina, azitrom icina y eritrom icina tienen presen tacione s parent erales. La azitrom icina por sus caracte rsticas farmac ocinti cas se puede admini strar en varias indicac iones en

dosis nica o en cursos cortos

Antimicrobiano Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Telitromicina

( tres a cinco das).

Dosis 250 - 500 mg 30250 - 500 mg 150 - 300 mg 250 - 500 mg 1 -2 g 50100mg/kg/da 800mg 30mg/kg/d Intervalo c/8-6 hr c/8c/12 hr c/12-24 hr c/12 hr c/24 hr c/12 hr c/24 hr c/12-24 Via VO IV VO VO IV VO V O VO IV VO V O V O

Grupo etareo Adulto s Adulto s Adulto s Adulto s Adulto s Adulto s

R e

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REAC CION ES ADVE RSAS Los efecto s secun darios ms frecue ntes de los macr lidos y especi almen te de eritro micina son las moles tias gastro intesti nales (dolor abdo minal, nuse as y vmit os) debid as a la activid ad procin tica de la mism a eritro micina y en especi al de sus metab olitos forma dos en el medio cido del

estm ago (3)(9). Debe mos seal ar que las reacci ones ms temid as son las de hepat otoxici dad, pero en realid ad son poco frecue ntes, apare cen despu s de 10 a 20 das de tratam iento, comie nzan con nuse as, vmit os y dolore s abdo minal es y poster iorme nte icterici a con altera cin de las prueb as que

exploran la funcin heptica. Se produce una hepatitis colesttica caracterizada histolgicament e por estasis biliar, infiltracin periportal y necrosis heptica. De forma general todas las manifestacione s desaparecen despus de suprimir el frmaco.1,2 Las reacciones ototxicas estn en relacin con el uso

endovenoso, las dosis elevadas o con el uso de macrlidos en pacientes con insuficiencia heptica o renal. Los macrlidos y telitromicina se incluyen en la categora B de frmacos empleables durante el embarazo. INTERACCION ES MEDICAMENT OSAS Las interacciones medicamentosa s se producen fundamentalme nte con los siguientes frmacos: - Warfarina: aumenta su efecto anticoagulante por mecanismo desconocido. Carbamazepin a, metilprednisolo na y ciclosporina: inhiben el metabolismo heptico de los macrlidos, por lo que deben disminuirse las dosis cuando se combine su uso con estos medicamentos. * Digoxina: mejora la absorcin al inhibir las bacterias que la

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por lo que deben utilizar se dosis inferio res.

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