Facultad de ciencias agrarias -Medicina veterinaria

Investigacin de inmunologa:
-Definicin y clasificacin de trasplante -Rechazo del injerto -Importancia de los grupos sanguneos Nombre: Alba Morales. Profesora: Dr. Gabriela Salgado.

Medicina Veterinaria II ao 07 de mayo del 2012

Introduccin:
El trasplante tiene una importancia crtica en los animales no solo por investigacin cientfica sino para contribuir al bienestar animal. El Sistema inmune tiene un papel fundamental en los injertos ya que depende de el la adaptacin o rechazo de este. Los animales tambin tienen la capacidad de para rechazar los injertos de tejidos extraos entonces esto ha llevado a una visin mucho mas amplia sobre el sistema inmune y no solo tomarlo por su capacidad de detectar y eliminar a microorganismos invasores.

Objetivos:
.Saber sobre los trasplantes, definicin, clasificacin, etc. .Reconocer como acta una respuesta inmunitaria ante los trasplantes. . Profundizar en los mecanismos de rechazo. .Aprender los grupos sanguneos en animales domsticos. .Conocer sobre las trasfusiones de sangre y enfermedades hemolticas en animales domsticos.

Terminologa Singnicos: Aquellos animales que son genticamente idnticos.

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Alognicos: Se dice a aquellos animales que son genticamente distintos pero pertenecientes a la misma especie. Xenognicos: Distinta especie -Las categoras en las que se puede dividir los distintos tipos de injertos en funcin a discrepancia gentica entre donante y receptor son las siguientes: Autoinjertos: Un injerto entre dos localizaciones del mismo animal, al no haber implantacin de tejido ajeno no causa rechazo. Isoinjertos: Injertos que se realizan en animales genticamente idnticos. Aloinjertos: En aquellos animales genticamente distintos pero de la misma especie. Xenoinjerto: Son aquellos que tienen lugar entre miembros de diferentes especies, suelen ser rechazados con mucha rapidez, ya sea por acs IgM del receptor o por una reaccin inmediata mediada por clulas. Reaccin de los aloinjertos Si se trasplanta un rin por medio de una operacin entre dos perros mestizos no emparentados, este rgano sobrevivir cerca de una semana. Al fin el injerto es rechazado como consecuencia de una alteracin de su flujo sanguneo, y una destruccin tisular que producir oliguria y al final anuria. Si al mismo receptor se le trasplanta otro rin; del mismo donador, el receptor lo rechazara mas rpido, en uno o dos das, sin permitirle su quiera funcionar. A este rechazo acelerado de un segundo trasplante se le llama reaccin de segunda vez y es una forma de R.I secundaria. Esta reaccin es especfica para un injerto procedente del donador original. Debido a que el proceso de rechazo se dirige contra los ags de histocompatibilidad del donador, no se restringen a un lugar en particular o a un rgano especifico, ya que los antgenos de histocompatibilidad existen en todas las clulas nucleadas.
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Leyes del rechazo de los trasplantes -Los injertos entre animales histocompatibles sern aceptados Ej: A - A -Los injertos entre animales incompatibles sern rechazados Ej: A - B -Los injertos que se le hagan a un animal de parte de uno de sus padres ser aceptado ya que tiene sus antgenos de histocompatibilidad Ej: A - AxB -Los injertos que se hagan a uno de los padres como donador su hijo, ser rechazado ya que dicho trasplante llevara antgenos de histocompatibilidad exgenos. Ej: AxB - B Mecanismo de rechazo de un aloinjerto El rechazo de los trasplantes puede ser de dos tipos. En las reacciones de primera vez, los trasplantes se rechazan en pocos das mientras que en las de segunda vez o en los xenoinjertos, el rechazo puede producirse en horas. Ambos se deben a lesiones en el endotelio vascular. La reaccin por primera vez puede dividirse en dos etapas: Primero, la informacin acerca de los ags de histocompatibilidad del trasplante debe llegar a las clulas sensibles a los ags del husped y segundo, las clulas efectoras de este ltimo deben invadir el injerto y participar en su destruccin. Papel de los linfocitos T en el rechazo El rechazo a injertos esta ausente en ausencia de timo o de maduracin tmica de los LT. Los LT son los principales responsables del rechazo de los injertos slidos y pueden llegar a hacerlos sin ayuda de los LB. Esto no significa que que no intervengan otros factores como los Ac, que provocan lesiones en los injertos y tambin es posible que los macrfagos intervengan en las reacciones inflamatorias que se producen en los tejidos del donante. Los Ac pueden
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acelerar el proceso de rechazo, sobre todo si el receptor est sensibilizado. Las clulas T colaboradoras tambin intervienen en el rechazo, en concreto en el rechazo agudo. Sensibilizacin del receptor La informacin acerca de los ags del trasplnate puede llegar a las clulas del receptor por dos caminos diferentes. 1. Liberan sus antgenos de histocompatibilidad en forma soluble 2. Los linfocitos T circulantes al pasar a travs de los vasos del injerto, pueden reconocer a los ags de histocompatibilidad exgenos sobre la superficie de las clulas endoteliales. Estos linfocitos T pasan entonces , desde el trasplante, a los linfticos o vasos sanguneos y por ltimo se ubican en uno de los ganglios linfticos que drenan la zona. Esta va es la ms importante. Es probable, por lo menos en los injertos de piel, que la va linftica sea la de mas importancia, ya que si se evita que el injerto desarrolle conexiones linfticas con el husped, el rechazo se retarda bastante. Las clulas que primero reconocen a los ags de histocompatibilidad extra;os del trasplante se dividen y evolucionan dentro del ganglio linftico de drenaje y dan linfocitos T citotxicos. Los distintos rganos varan con respecto a su sensibilidad al rechazo: Medula sea > piel > islotes de Langerhans > corazn > rin > hgado Esto se puede deber a dos factores: -La expresin de clulas de histocompatibilidad II vara en los diferentes tejidos y a menor expresin, mayores son las posibilidades de xito. -En algunos tejidos faltan CPA adecuadas, En medula sea y piel hay alto numero de CPA que son muy inmunogenicas. Efecto de los anticuerpos

Los anticuerpos intervienen sobre todo cuando el receptor esta sensibilizado a los ags del donante y los acs ya existen antes del trasplante o pueden aparecer con el desarrollo del rechazo mediado por clulas. Los efectos de los Ac se observan sobre todo en los injertos conectados directamente al sistema circulatorio del husped; como en rin, donde causan lesiones del endotelio vascular, hemorragias, trombosis, lesiones lticas. El rechazo hiperagudo es causado totalmente por Ac citotxicos dirigidos contra los grupos sanguneos A y B, y MHC-I. Esto se evita con: - Pruebas sanguneas de compatibilidad (investigar la presencia de Ac citotxicos). El RECHAZO HIPERAGUDO DE RIN ocurre en pacientes que ya posean Ac preformados contra el injerto. Tales Ac se inducen por transfusiones sanguneas, embarazos mltiples, rechazo a un trasplante anterior. Estos Ac fijan el complemento y lesionan el endotelio vascular, desencadenando el proceso de rechazo. En el trasplante de hgado no hay este rechazo hiperagudo porque los hepatocitos eliminan los Ac rpidamente, es ms grande y se regenera ms rpido. Hace falta una alta concentracin de Ac para que se de el rechazo hiperagudo. En el hgado es mas frecuente el rechazo tardo por Ac que pueden destruir el conducto biliar. Curso temporal del rechazo El ritmo de rechazo depende, en parte, de los mecanismos efectores subyacentes. Los clnicos clasifican las lesiones del injerto en los pacientes segn la rapidez con que se observa el rechazo.

Se observan 4 tipos de rechazo:

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-El rechazo hiperagudo, que se produce slo horas o incluso minutos despus de realizado el injerto. Se produce en pacientes que poseen previamente Ac frente al injerto (trasplantes anteriores, transfusiones de sangre, embarazos, etc). Estos Ac se fijan en el sistema del complemento, causando lesiones en el revestimiento de clulas endoteliales de los vasos sanguneos. -El rechazo acelerado que se manifiesta durante los primeros das postrasplante se producen, en la mayora de los casos, por la presencia de anticuerpos preexistentes en el suero del receptor. Si se lleva a cabo un trasplante que haya sido sensibilizado previamente frente a los antgenos del tejido injertado, se produce una reactivacin de los linfocitos T dando lugar a una respuesta mediada por clulas llamada rechazo acelerado. Se puede observar en los trasplantes de piel donde el injerto es rechazado antes de que cicatrice. -El rechazo agudo, es aquel que se produce en el primer mes postrasplante. No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce un rechazo agudo, pero los hallazgos histolgicos y la respuesta a la terapia inmunosupresora indican que en l intervienen tanto la inmunidad especfica (humoral y celular) como otros mecanismos no especficos (respuesta inflamatoria con estimulacin de polimorfonucleares, plaquetas y macrfagos, etc.). -El rechazo crnico, se produce meses o aos despus del trasplante y su etiologa no se conoce con exactitud. En este rechazo las paredes de los vasos sanguneos del injerto se engrosan y terminan obstruyndose. Este tipo de rechazo puede deberse a una reaccin de baja intensidad mediada por clulas o al depsito de Ac o inmunocomplejos en el tejido injertado. Esto puede activar a las clulas endoteliales del vaso. Las caractersticas de este tipo de rechazo son la obstruccin luminal y la fibrosis intersticial.

Estos tipos de rechazo y sus caractersticas se resumen en la tabla siguiente:

Tipo de rechazo
Rechazo hiperagudo

Tiempo

Causa

Ejemplo

Minutoshoras

Ac antidonante preformados y complemento

Rin y mdula sea

Rechazo acelerado

2-5 das

Reactivacin de LT sensibilizados

Piel

Rechazo agudo

7-21 das

Activacin primaria de LT

Isl. de Langerhans Corazn.

Rechazo crnico

3 mesesaos

Trastornos en la tolerancia Ac, IC, reaccin celular lenta, recidivas del proceso

Las reacciones de rechazo se pueden reducir al mnimo analizado la compatibilidad entre donante y receptor.

Destruccin del injerto Como consecuencia de los sucesos que se producen en el ganglio linftico que drena la zona, en su linfa eferente van linfocitos T citotxicos, que llegan al trasplante a travs del sistema vascular, cuando dichas clulas penetran al injerto, perciben a los ags de histocompatibilidad de las clulas endoteliales de los vasos sanguneos y los identifican como extraos. Entonces los atacan y destruyen los endotelios vasculares por citotoxicidad directa. Como resultado de esta lesin endotelial, se producen hemorragia, aglutinacin plaquetaria y trombosis y debido a esta grave limitacin en el suministro de sangre al injerto, se producen una isquemia y sus tejidos mueren. La intensidad del proceso de rechazo del trasplante puede estar relacionada con el nmero de linfocitos exgenos trasplantado en el interior del tejido que se injerto y se ha sugerido que alguna forma de la respuesta injerto contra husped puede contribuir al proceso de rechazo. Si El tejido injertado contiene gran cantidad de linfocitos y macrfagos, entonces el proceso de rechazo resulta muy grave. Si por otro lado, el injerto contiene pocos linfocitos, entonces aumenta su supervivencia. Los linfocitos T son las clulas ms importantes para destruir a los injertos exgenos, es claro que tambin los acs tienen su importancia en la destruccin del trasplante. La destruccin mediada por acs implica su participacin junto con el complemento y los neutrfilos o a travs de la actividad de las clulas citotxicas que dependen de los acs y es de especial importancia en las reacciones contra los xenoinjertos y contra los trasplantes de segunda vez.

Mecanismos de destruccin de un trasplante Mecanismo Citotoxicidad mediada por linfocitos T Citotoxicidad mediada por macrfagos ADCC Acs y complemento Via Citotoxicidad directa, linfotoxinas Citotoxicidad directa Varios tipos celulares, utilizando acs citolisis directa Importancia relativa +++ + ++ +++

Enfermedad de Injerto contra husped (GVH) Se trata de la reaccin de transferencia de linfocitos normales, en la cual los linfocitos de un potencial receptor de trasplantes se inyectaban en un animal potencialmente donador. Estos linfocitos as transferidos perciben que las clulas vecinas llevan diferentes antigenod de histocompatibilidad y las atacan y las atacan, lo cual produce una inflamacin local. Es una reaccin de transferencia de linfocitos normales, los resultados se esta enfermedad de trasplante contra husped no suelen ser graves, ya que este ultimo es capaz de destruir a los linfocitos exgenos y ah se termina el ataque. Sin embargo, si el animal receptor no puede destruir a los linfocitos trasplantados, pueden producir una incontrolada destruccin de los tejidos del husped y por ultimo, su muerte. Este tipo de enfermedad GVH puede aparecer cuando el animal receptor ha sufrido inmunosupresin o tiene una deficiencia inmunitaria. Los animales que sufren una GVH desarrollan una infiltracin con linfocitos del intestino, la piel y el hgado. Esta infiltracin produce destruccin de las mucosas y diarrea, dermatitis y estomatitis ulcerosas, necrosis heptica e ictericia. Hay detencin del crecimiento (retardo del mismo) y muerte.

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Grupos sanguneos, importancia, marcadores bioqumicos. Los eritrocitos tienen antgenos caractersticos en la superficie celular. Estos antgenos no estn ntimamente relacionados a la capacidad del animal para desarrollar una respuesta inmunitaria, si bien influyen en el rechazo de los trasplantes (los trasplantes incompatibles en los grupos sanguneos principales se rechazan con rapidez). Excepto en el caso de los ags M y C en los eritrocitos de la oveja que se vinculan con la bomba de potasio de la membrana y con el transporte de aminocidos, desafortunadamente se desconoce la funcin exacta de estos antgenos. La mayor parte de los antgenos de superficie eritrocitarios son hidratos de carbono o glucolipidos y son componentes integrales de la membrana celular. Como excepcin hay ags libres en el suero, saliva y otros lquidos corporales y se absorben pasivamente sobre la superficie sobre la superficie de los eritrocitos. Si se administran eritrocitos normales a un receptor alogenico, sus antgenos de superficie estimularan una respuesta inmunitaria. Esta tiene como consecuencia la rpida eliminacin de los eritrocitos transfundidos por una hemolisis intravascular, mediada por acs y complemento, por una destruccin extravascular que se debe a la opsonizacion y depuracin de las clulas por el sistema de los fagocitos mononucleares. Esta reaccin es la llamada hipersensibilidad II. Grupos sanguneos Los antgenos que se encuentran sobre la superficie de los eritrocitos reciben el nombre de antgenos de grupos sanguneos. Estos son productos secundarios de los genes. Los productos primarios son enzimas, que actan como transferasas de los azucares. Son estas enzimas las que determinan la estructura de los ags de los grupos sanguneos. En cada sistema de grupos sanguneos existe un nmero variables de alelos o fenogrupos alternativos (fenogrupo: conjunto de alelos que se heredan en grupos de dos o mas). Como consecuencia la complejidad de los grupos sanguneos de los eritrocitos puede variar mucho. Van desde los sistemas simples como el L de los bovinos, que
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consiste en dos alelos que controlan un sistema aloantigenico nico, hasta el sistema B, que es muy complejo ya que contiene varios cientos de alelos o fenogrupos que junto con otros grupos sanguneos del ganado vacuno, pueden dar millones de combinaciones de grupos sanguneos nicos. Adems de tener antgenos de grupos sanguneos en sus clulas, los animales pueden tener tambin anticuerpos sricos contra los factores de los grupos sanguneos exgenos. Hay aloanticuerpos naturales que se piensa que derivan no de un contacto previo con eritrocitos exgenos, sino que se deben a la exposicin a epitopos similares o idnticos que aparecen con frecuencia en la naturaleza. No todos los factores de grupos sanguneos se acompaan de la produccin de aloanticuerpos naturales para sus alelos alternativos. Transfusiones de sangre Los eritrocitos pueden transfundirse con facilidad de un animal a otro. Si los eritrocitos del donador tienen ags idnticos a los que se encuentran en los del receptor, no se producir respuesta inmunitaria. Sin embargo, si el receptor tiene aloanticuerpos naturales contra los antgenos de los eritrocitos del donador, estos sern atacados de inmediato. Los aloanticuerpos naturales suelen ser del isotipo IgM. Cuando estos se combinan con los ags de los eritrocitos exgenos, pueden producir aglutinacin, hemolisis inmunitaria, opsonizacion y fagocitosis de las clulas transfundidas. Cuando no hay acs que aparezcan naturalmente, los eritrocitos alogenicos estimulan una respuesta inmunitaria en el receptor. Las clulas transfundidas circulan por cierto periodo antes que tenga lugar la produccin de acs y se produzca su eliminacin inmunitaria. Una segunda transfusin con clulas alogenico idnticas produce se destruccin inmediata.
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La destruccin rpida de grandes nmeros de eritrocitos exgenos, que se produce despus de una transfusin incompatible, puede llevar al desarrollo de reacciones patolgicas graves. Los signos de este proceso destructivo tienen que ver con una hemolisis masiva. Entre ellos estn temblores, paresia, convulsiones, coagulacin intravascular diseminada, fiebre y hemoglobinuria. La aparicin de reacciones de transfusin puede evitarse si se hace una prueba del suero del receptor contra los eritrocitos del donador. Esta prueba de compatibilidad se llama prueba cruzada, se realiza mezclando el suero del receptor con los eritrocitos del donador. Grupos sanguneos en animales domsticos

En esta especie existen 11 sistemas de grupos sanguneos: A, B, C, F, J, L, M, S, T, Z y R, de los cuales dos (B y J) son de mayor importancia. El grupo B de los bovinos es uno de los sistemas ms complejos que se conoce; se estima que contiene ms de 60 antgenos diferentes. Estos tienden a heredarse juntos por bloques, como fenogrupos. Debido a la complejidad, en general es imposible obtener sangre bovina de un animal donador que sea absolutamente idntica a la del receptor. El antgeno J es un lpido que se encuentra libre en los lquidos corporales, y que se absorbe pasivamente sobre los eritrocitos. En este sentido no es antgeno eritrocitario verdadero. No se le cuenta en los eritrocitos de los terneros recin nacidos pero lo adquieren en los primeros seis meses de vida. Algunos poseen el antgeno J en concentracin alta y este puede detectarse tanto en sus eritrocitos como en suero. Otros animales J positivos tienen niveles bajos de esta ags lo cual solo se detecta en los glbulos rojos con gran dificultad.

Ganado vacuno

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Ovejas Los grupos sanguneos de la oveja se parecen a los de los bovinos. En esta especia existen siente grupos: A, B, C, D, M, R y X. El equivalente ovino al sistema B de los bovinos tambin se llama B12 que es relativamente un complejo y concierne por lo menos 52 alelos diferentes. Las ovejas tambin tienen un equivalente del sistema bovino J, que es el R. En este se encuentran dos antgenos de grupo sanguneo, el R y el Q, descodificados por alelos R y r. La produccin de sustancias R y O se controla po un gen I y su alelo recesivo i. Cerdos Se han identificado 15 sistemas de grupos sanguneos para los suidos, se identifican con letras que van desde la A hasta la O. De ellos es mas importante es el A. este sistema contiene dos factores A y O. Suexpresion se controla por un gen llamado S(secretor). En casos homocigotos recesivos(ss) este gen puede evitar la produccin de las sustancia A y O. por eso la cantidad de esos ags unidos a eritrocitos en dichos animales, disminuye hasta valores imposibles de detectar. A y O al igual que en los bovinos y ovejas, son ags solubles que se encuentran en suero y se absorben sobre los eritrocitos despus del nacimiento. En los cerdos A- pueden aparecer acs naturales anti-A; en una transfusin a un animal de ese tipo, si se usa sangre A+ puede producirse un colapso transitorio con hemoglobinuria. Caballos En esta especie existen siete sistemas de grupos sanguneos: A, C, D, K, P, Q y U. La mayor importancia clnica de los grupos sanguneos de los equinos se debe al hecho de que la enfermedad hemoltica en el potrillo recin nacido no es rara. En las mulas, cuyas diferencias antignica entre madre y padre son grandes, cerca de 8 al 10 % de los productos pueden estar afectados. En los pura sangre, la frecuencia de aparicin es considerablemente menos, y varia de 0.05% al 1% de los potrillos.
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La enfermedad hemoltica se diagnostica con facilidad por los signos clnicos. Los signos ms precoces son debilidad y depresin. Las mucosas de los potrillos afectados pueden estar plidas y al final mostrar una ictericia evidente y tambin puede existir hemoglobinuria. Perros Existen por lo menos 11 sistemas de grupos sanguneos: A, Tr, B, C, D, F, J, K, L, M y N. Solo el sistema A es suficientemente fuerte como para tener importancia clnica. Cerca del 60% de loa perros son A+, los restantes A-; la aparicin natural de acs contra A se ve en cerca d del 10 % de perros A- , pero suelen ser de ttulos bajos y no tener importancia clnica. Por esa razn una primera transfusin en el perro aunque no sea entre animales del mismo grupo suele ser segura. S in embargo si un perro A- se sensibiliza por la transfusin de un perro A+, pueden producirse altos ttulos de acs anti-A. Una transfusin subsiguiente de sangre A+ en un animal asi puede llevar a una reaccin grave. De modo similar, si una perra sensibiliza por transfusiones incompatibles, puede haber enfermedad hemoltica en sus cachorros si se aparea con un perro A+. Gatos En esta especie solo se ha publicado un grupo sanguneo de importancia, el sistema AB. Los gatos pueden ser A, B o AB. Cerca del 75% a 95% de los gatos son A+, entre 5 y 25% son B+ y menos del 1% son AB. Se han descrito reacciones transfusionales graves en gatos del grupo B que recibieron cantidades muy peque; as de sangre del grupo A, ya que la mayor parte de los gatos B tienes acs anti-A. As un gato del grupo B recibe una cantidad tan pequea como 1ml de sangre del grupo A, experimentara una hipotensin y un estado de choque, apnea en unos pocos minutos. En esta especie, en consecuencia, es esencial realizar la prueba cruzada.

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