07.

ANTIMICOBILE MIDDELEN AANGRIJPEND OP DE DNA SYNTHESE

Onderscheid in middelen die: A. aangrijpen op structuren die direct betrokken zijn bij de DNA synthese, bijv. DNA polymerase en DNA gyrase B. aangrijpen op structuren die van belang zijn voor de DNA synthese, maar daarbij niet direct betrokken zijn, bijv. de folinezuur biosynthese

A. Middelen die direct aangrijpen op de DNA synthese A.1. Rifamycinen Lead compound: rifamycine, geproduceerd door Streptomyces mediterranei (rode kleur) Slechts in gebruik: rifampicine (capsules voor orale inname) Werkingsmechanisme: remming van bacterile DNA-afhankelijke RNA polymerasen, waardoor de bacterin geen eiwitten meer kunnen synthetiseren Eliminatie: desacetylering in de lever (dus voorzichtig bij leverafwijkingen) Toepassingen: in combinatie met andere middelen (isoniazide, pyrazinamide tegen tuberculose; in combinatie met andere middelen (dapson, clofazimine) tegen lepra NB: Resistentieontwikkeling treedt gemakkelijk op als gevolg van het voorkomen van mutanten Nevenwerkingen: rode verkleuring van huid en slijmvliezen, donkere kleur van de urine, stijging bilirubinegehalte in het bloed (dus voorzichtig bij leverafwijkingen) NB: Versnelt metabolisme van vele andere middelen (bijv. glucocorticosteroiden, orale contraceptiva, orale anticoagulantia) door inductie van leverenzymen

A.2. Griseofulvine Geproduceerd door Penicillium griseofulvum Was het eerste antimycoticum dat oraal kon worden toegediend en werkzaam bleek te zijn tegen oppervlakkige schimmelinfecties Werkingsmechanisme: mogelijk remming van RNA synthese (alsmede binding aan bepaalde lipiden en remming van celdeling door interferentie met microtubuli) Eliminatie: volledige afbraak in de lever Beperkt werkingsspectrum; toepassing tegen schimmelinfecties van huid, hoofdhuid, handen, voeten, en nagels (concentreert zich vnl. in keratine, dus in nagels, haren en huid); moet langdurig worden gebruikt (tot 12 maanden) omdat het geen invloed heeft op reeds genfecteerde cellen; capsules en tabletten Nevenwerkingen: hoofdpijn, maagdarmstoornissen, milde allergische reacties, reversibele leukopenie NB: Gebruik tijdens zwangerschap vergroot de kans op abortus en aangeboren afwijkingen

A.3. Chinolonen Synthetische antibacterile middelen met als lead compound nalidixinezuur (1962); smal spectrum en snelle inductie van resistentie; niet meer op de markt Vanaf 1985 kwamen nieuwe analogen beschikbaar waaronder de fluorochinolonen ciprofloxacine en norfloxacine; bezitten een zeer breed spectrum en zijn de belangrijkste vertegenwoordigers van de chinolonen Werkingsmechanisme: remming van DNA gyrase, de bacterile homoloog van humaan topoisomerase II (maar zowat geen affiniteit voor topoisomerase II) 2

Deze middelen worden voor het grootste deel in onveranderde vorm uitgescheiden in de urine; dit impliceert: - dat ze goed bruikbaar zijn tegen urineweginfecties (naast bacterile prostatitis, ernstige luchtweginfecties, osteomyelitis, en weke deleninfecties veroorzaakt door Gram-negatieven) - voorzichtigheid betracht moet worden bij patinten met ernstige nierfunctiestoornissen (naast patinten met leverfunctiestoornissen en epilepsie) Nevenwerkingen: gastrointestinale stoornissen, neurologische klachten (waaronder

visusstoornissen) en allergische huidreacties NB: - De absorptie van chinolonen wordt sterk verminderd door gelijktijdig gebruik van middelen die divalente kationen bevatten omdat ze, net als tetracyclinen, deze kunnen cheleren - Veroorzaakten bij jonge proefdieren kraakbeenafwijkingen in de gewrichten en zijn daarom gecontrandiceerd bij kinderen en zwangeren

A.4. Isoniazide Isoniazide is het meest gebruikte en n der beste primaire middelen tegen tuberculose, (altijd in combinatie met rifampine plus tenminste nog n effectief middel, meestal met nog twee effectieve middelen), ook ter behandeling van tuberculeuze meningitis (bezit een goede CZS penetratie) Ook gebruikt als profylaxis tegen tuberculose Werkingsmechanisme: verstoring van de biosynthese van mycolinezuur, een unieke component van de celwand van Mycobacterium Goede gastrointestinale absorptie, dus toediening per os Nevenwerkingen: perifere neuropathie (wordt voorkomen door formulering tezamen met pyridoxine), hepatotoxiciteit (vooral bij oudere patinten en alcoholisten), en huiduitslag 3

B. Middelen die indirect aangrijpen op de DNA synthese

Deze zijn over het algemeen antifolaten, i.e. middelen die interfereren met de biosynthese van folinezuur, een essentile co-factor voor de biosynthese van thymidine en dus van DNA. De interferentie kan plaatsvinden op twee niveaus: - middels remming van dihydro-pteroaat synthetase (DHPS) - middels remming van dihydro-folaat reductase (DHFR) Selectiviteit wordt verkregen doordat humane cellen folinezuur niet synthetiseren maar opnemen als essentiel vitamine, terwijl bacterin folinezuur zelf moeten maken uit para-aminobenzozuur (PABA) omdat het folinezuur molecuul voor hen te groot is om te kunnen worden opgenomen

B.1. Sulfonamiden Deze waren de eerste groep (synthetische) middelen voor systemisch gebruik waarmee bacterile infecties konden worden genezen of voorkomen Lead compound: sulfanilamide; dit werd reeds in 1908 gesynthetiseerd, maar het duurde ongeveer 30 jaar voordat men de betekenis van deze stof als antibacteriel middel ontdekte Enkele afgeleiden: sulfamethizol (kortwerkend) en sulfadoxine (langwerkend) Werkingsmechanisme: competitie met PABA, en interferentie met de folinezuur biosynthese middels remming van DHPS Toepassingen: als monotherapie in druppels tegen bacterile conjunctivitis; in combinatie tegen ondermeer urineweginfecties, toxoplasmose en malaria NB: Sulfonamiden worden tegenwoordig zelden alleen gebruikt vanwege de beschikbaarheid van betere antibiotica en de grote mate van bacterile resistentie die tegen deze middelen is ontstaan

Sulfonamiden zijn gecontrandiceerd in neonaten vanwege het risico op bilirubinemie; verder behoren sulfonamiden waarschijnlijk tot de meest allergene antibiotica, wat zich manifesteert als etterende, jeukende puisten over het gehele lichaam

B.2. Sulfonen Deze zijn (synthetische) afgeleiden van sulfonamiden Het werkingsmechanisme is hetzelfde als dat voor de sulfonamiden, dus competitie met PABA om DHPS leidend tot verstoring van de folinzuurbiosynthese Het enige commerciel beschikbare sulfon is dapson (diaminodiphenyl sulfone, DDS); het wordt vnl. gebruikt als component van een multidrug combinatie tegen lepra

B.3. Cotrimoxazol Dit is de combinatie van trimethoprim en sulfamethoxazol en is ook bekend als Bactrimel; de synergistische eigenschappen van de twee bestanddelen leiden tot een zeer werkzaam breedspectrum antibacteriel geneesmiddel waartegen niet zo snel resistentie optreedt Werkingsmechanisme: trimethoprim remt DHFR, sulfamethoxazol remt DHPS Kan worden gebruikt tegen urineweginfecties, inclusief die waarbij sulfonamiden niet (meer) van toepassing zijn Nevenwerkingen: alles onder sulfonamiden; bij hoge doses wordt de folinezuurstofwisseling van de gastheer geremd, waardoor een megaloblastaire anemie kan ontstaan; daarom dient men vooral bij zuigelingen tot zes maanden uiterst voorzichtig met dit middel te zijn Toepassingen: m.n. urineweginfecties (eerste lijn), pneumonie veroorzaakt door P. carinii, bronchitis door H. influenzae, alsmede vele streptococcen en staphylococcen 5