La tuberculosis es una enfermedad infecciosa y transmisible de distribucin universal, con una historia de progresiva agresin a la especie humana.

Primero, hay una exposicin al bacilo, seguida de infeccin, que puede progresar a enfermedad y que termina en algunos casos con la muerte. En esta lucha entre el organismo humano y el microorganismo invasor, son mltiples las circunstancias que pueden condicionar el mayor o menor riesgo de infectarse, de enfermar o de morir. CADENA DE TRANSMISIN DE LA TUBERCULOSIS En la tuberculosis, la cadena patognica y epidemiolgica de transmisin de la infeccin consta de cuatro eslabones: Agente causal. Caractersticas del Mycobacterium tuberculosis La tuberculosis puede deberse a cualesquiera de los seis microorganismos que integran el complejo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. canetti, M. microti, M. pinnipedi y M. caprae). La enfermedad causada por M. tuberculosis es la ms importante desde el punto de vista sanitario y la causa de la gran mayora de los cuadros patolgicos de esta enfermedad en humanos. La producida por M. bovis es menos frecuente en los pases industrializados debido al control de los animales y a la pasteurizacin de la leche, aunque sigue siendo un problema importante en pases con escasos o medios recursos econmicos, donde no se ha luchado adecuadamente contra el reservorio animal. Por su parte, el M. africanumes responsable de un menor nmero de casos de tuberculosis en frica, debido a su menor virulencia. La infeccin por M. microti, agente causal de tuberculosis en roedores, ha sido descrita recientemente tambin en enfermos inmunodeprimidos. Lo mismo puede decirse de M. pinnipedi, que ocasiona enfermedad en focas, aunque a veces puede producir enfermedad en humanos. Tambin es controversial si M. capraedebera incluirse dentro del complejo M. tuberculosis, pero hay acuerdo en que es una subespecie de M. bovis. Principales caractersticas biolgicas de M. tuberculosis. latencia anida Multiplicacin lenta, factor que favorece su tendencia a la cronicidad Parsito estricto, con transmisin de persona a persona No tiene toxinas conocidas, por lo que puede persistir en estado de

Aerobio, con crecimiento dependiente de la pO2 del rgano en que

 patognicas

Virulencia variable, lo que explica algunas de sus caractersticas

Posee numerosos antgenos, capaces de despertar gran variedad derespuestas inmunolgicas en el husped.

Fuentes de infeccin y reservorio. El reservorio ms importante de M. tuberculosis y uno de los condicionantes fundamentales de la endemia, es el hombre sano infectado, que no tiene sntomas ni signos anormales que permitan identificarlo. Esta poblacin sana, pero infectada, suele ser portadora de bacilos vivos en fase latente en el interior de su organismo, los cuales en cualquier momento de su vida, al ser afectados por alguna baja en su inmunidad, pueden reactivarse y desencadenar la enfermedad. ste es el reservorio potencial ms importante, aunque el ms peligroso depende de los enfermos no diagnosticados y de los casos crnicos resistentes, que son las fuentes de infeccin reales. Segn la mayor o menor eficiencia de un programa nacional de control de la tuberculosis (PNT), este colectivo puede constituir la principal dinmica de la endemia. En el ganado bovino el reservorio principal est constituido fundamentalmente por M. bovis. En la prctica, casi todos los mamferos, incluyendo monos, perros, gatos y animales salvajes, pueden ser contagiados tambin por los distintos miembros del M. tuberculosis complex, incluyendo M. bovis. Sin embargo, la gran mayora de estos animales, sobre todo los domsticos, aunque pueden padecer la enfermedad y por lo tanto ser transmisores de la misma, tienen muy poca capacidad de contagiar, debido a que por su escaso volumen son portadores de poblaciones bacilares reducidas. El hombre sano infectado slo se convierte en fuente de infeccin cuando se enferma, lo que depende de la localizacin y de lo avanzado del proceso patolgico. La localizacin ms contagiosa es la pulmonar, puesto que elimina ms bacilos al exterior y, dentro de sta, infectan ms las formas en las que hay ms carga bacilar, es decir, las cavilaras y, ms especficamente, las que tienen una poblacin infectante tan numerosa, que es capaz de dar positiva la baciloscopia de la expectoracin.

Mecanismos de transmisin de la infeccin. El mecanismo de transmisin ms importante y el que causa casi la totalidad de los contagios, es la va aergena. El hombre enfermo, al hablar, cantar, rer, estornudar y, sobre todo, al toser, elimina pequeas microgotas en forma de aerosoles, cargadas de micobacterias. Aunque las partculas ms grandes llevan ms bacilos, debido a su peso sedimentan o impactan en la va area superior y, por lo tanto, no son

infecciosas. Otro grupo de microgotas aerosolizadas, las llamadas gotitas de Pflger, con un tamao de 5 a 10 m, alcanzan las vas areas ms proximales, sin que aqu encuentre el bacilo las condiciones adecuadas para su multiplicacin. Adems de la va de transmisin aergena, existen otras formas de contagio mucho menos frecuentes como los que se mencionan a continuacin. En los lugares donde no se pasteuriza la leche de vaca, la puerta de entrada orodigestiva para M. bovis puede ser significativa. Cuando la leche contiene gran cantidad de bacilos, stos pueden penetrar al organismo a travs del tejido linftico de la orofaringe o de la mucosa intestinal, determinando un complejo primario extrapulmonar, va que tambin adquiere un papel primordial en la infeccin por M. avium complex en los pacientes con SIDA Otras vas son la urogenital, a travs de la orina o por transmisin sexual y la cutneo-mucosa. Tambin se puede transmitir por inoculacin directa, especialmente durante las autopsias y por va transparentara, sobre todo en casos de tuberculosis miliar de la madre, determinando una tuberculosis congnita. El potencial de infectividad de un enfermo depende de los siguientes factores. Grado de extensin de la enfermedad: Los ms contagiosos son los enfermos con baciloscopias positivas y los portadores de tuberculosis pulmonares cavitarias. Severidad y frecuencia de la tos: Son ms contagiosos los pacientes ms tosedores, capaces de generar mayor cantidad de microgotas. Quimioterapia antituberculosa: Son cincuenta veces menos infectantes los casos en tratamiento. Se suele aceptar que el enfermo deja de contagiar a las dos semanas de iniciada la quimioterapia, aunque este es un tema controvertido, sobre todo despus de las epidemias de transmisin nosocomial de tuberculosis documentadas en las ltimas cadas. Por eso, en pacientes hospitalizados, slo se debe levantar su aislamiento cuando se haya negativizado la baciloscopia. Caractersticas de la exposicin: Dependen de varios factores, como de la concentracin de bacilos en la atmsfera, que es de mximo riesgo las habitaciones pequeas y cerradas, de si el enfermo pasa muchas horas con baciloscopia positiva, de la ventilacin de la habitacin, y del grado de cercana y tiempo de contacto con el enfermo, existiendo mayor riesgo en contactos ntimos y prolongados. Husped susceptible de enfermar. Patogenia El ltimo eslabn de la cadena de transmisin depende de que M. tuberculosis se encuentre con un husped susceptible de enfermar. En el caso ms favorable, puede ocurrir que ni siquiera produzca la infeccin y, en el ms desfavorable, que

desencadene la enfermedad y la muerte. El anlisis de estas posibilidades se conoce como patogenia de la tuberculosis. El primer encuentro con el bacilo de Koch es el hecho ms importante en la historia natural de la tuberculosis en un individuo. Se sabe ahora que en algunos casos el microorganismo es destruido por las defensas naturales innatas que todos poseen, que no le dan muchas oportunidades de multiplicarse. De este modo, no todas las personas que reciben la visita del bacilo contraen la infeccin. As, cuando los grmenes inhalados son escasos y se encuentran con macrfagos con algn grado de activacin, podran ser destruidos en forma inespecfica antes de que tengan tiempo de producir alguna lesin y de despertar la respuesta inmune. Se discute la importancia de los mecanismos defensivos innatos. Las altas cifras de individuos reactores a la tuberculina, cercanas al cien por ciento, que se encontraron en un momento determinado en los esquimales de Canad y Alaska y en varias poblaciones europeas, en un pasado no muy lejano, hacen pensar que la gran mayora de los que inhalan M. tuberculosis se infectan. Por otra parte, un estudio practicado en los EE.UU. demostr que los contactos adultos de raza negra, a igualdad de condiciones economicosociales, se infectan el doble que los de raza blanca, como si adems de tener una mayor susceptibilidad de progresar a enfermedad, tuvieran tambin una mayor predisposicin racial a contraer la infeccin. Sometidos a las mismas condiciones de exposicin, las defensas innatas de los individuos de raza blanca seran ms capaces de destruir a los bacilos, sin darles la oportunidad de producir una infeccin clnica. Tal como se ver, esta aparente mejor respuesta de las defensas innatas parece tener que ver con los siglos de endemia que llevan padeciendo la enfermedad las diferentes razas y con la seleccin de los sujetos ms resistentes a lo largo del tiempo. Sea como fuere, en la especie humana la resistencia a la tuberculosis depende frecuentemente de una inmunidad muy especial, de tipo retardado, llamada de tipo tuberculnico, mediada por clulas, que por su importancia y por ser una de las materias que ha concitado mayores investigaciones en el campo de la tuberculosis.

INFECCIN Y ENFERMEDAD La primera vez que M. tuberculosis llega a un pulmn virgen de infeccin tuberculosa es arrastrado por la corriente area hasta las zonas perifricas del parnquima, alcanzando generalmente las regiones subpleurales. La primera infeccin se produce en cualquier segmento, al azar, y afecta con mayor frecuencia los tercios medios e inferiores de los pulmones, que son los que tienen mayor ventilacin. La llegada del bacilo de Koch a los alvolos produce una inflamacin inespecfica, inicialmente de grado mnimo, caracterizada por hiperemia, edema e infiltracin a base de polinucleares neutrfilos. A las 48 horas aparece la respuesta monocitaria, dependiente de las clulas dendrticas y de los macrfagos residentes del pulmn. Los macrfagos alveolares fagocitan al germen como si fuera una partcula inerte de carbn o de polvo y, eventualmente, lo transportan a los ganglios linfticos hiliares. Por carecer de toxicidad primaria, las micobacterias se multiplican libremente dentro de los macrfagos, pudiendo llegar a destruirlos, con lo cual se liberan en el medio extracelular. Algunos bacilos son transportados por la circulacin linftica, por los macrfagos y por las clulas dendrticas presentadoras de antgenos, a los ganglios hiliares y mediastnicos, desde donde se vacan a la sangre venosa y se diseminan por todo el organismo, produciendo las llamadas siembras orgnicas posprimarias de la tuberculosis. Actualmente se acepta que durante la primera infeccin se produce siempre una bacteremia silenciosa, mediante la cual el M. tuberculosis se siembra con diversa fortuna por todo el cuerpo, asentando de preferencia donde encuentra un sistema reticuloendotelial abundante, actualmente llamado sistema fagoctico-mononuclear. La posibilidad de que prospere en uno u otro rgano depende, en gran medida, de la tensin parcial de oxgeno. As se explicara el desarrollo de tuberculosis en las serosas, en las meninges, en las metfisis de los huesos en la etapa de crecimiento, en los rganos genitales durante la pubertad y en la corteza del rin. El rgano que tiene la tensin parcial de oxgeno ms alta del organismo es el pulmn; es por ello que las regiones apicales y dorsales son las ms afectadas. En efecto, en posicin erecta las partes altas de ambos pulmones casi no tienen perfusin sangunea y, aunque tambin tienen menor ventilacin, la relacin ventilacin/circulacin es ms elevada. Esto se asocia a una abundante irrigacin bronquial, portadora de sangre bien oxigenada, todo lo cual determina tensiones parciales de oxgeno que pueden llegar, en las zonas apicales, a los 130 mmHg a nivel del mar. Adems, un menor flujo de sangre implica menor paso de linfocitos y de otras defensas antimicobacterianas circulantes, lo que facilita el crecimiento del M. tuberculosis. Esto explica que la forma de tuberculosis posprimaria ms frecuente en

clnica, sea la que asienta en las llamadas zonas vulnerables, que son las partes altas y posteriores de los pulmones. Paso de infeccin a enfermedad Una vez producida la primera infeccin, en la gran mayora de los casos el bacilo queda encapsulado en pequeos focos quiescentes, que no progresan ni determinan enfermedad; slo se sabe que el sujeto ha sido infectado, es decir, que tiene bacilos vivos, en estado latente, en alguna parte de su organismo, porque reacciona a la tuberculina. Se sabe que slo una minora de las personas que son infectadas con el bacilo de Koch progresan a enfermedad, la mitad de las veces tempranamente, en los meses o aos siguientes a la primera infeccin, en las llamadas tuberculosis posprimarias, y en la otra mitad de los casos lo hacen ms tardamente, muchos aos despus de haber sido infectados por primera vez, en las tuberculosis de reactivacin endgena. Los bacilos tuberculosos fagocitados por los macrfagos pueden ser destruidos inespecficamente, pueden progresar en el rgano afectado y diseminarse precozmente o pueden despertar los mecanismos de la inmunidad celular e hipersensibilidad retardada. Esto puede determinar el control y erradicacin de la infeccin, su progresin temprana o tarda a enfermedad, o bien permanecer como un depsito de bacilos latentes, con capacidad de reactivarse, en cualquier momento de la vida. El riesgo de pasar de infeccin a enfermedad depende de una serie de factores, entre los cuales destaca la historia previa de exposicin al M. tuberculosis que haya tenido cada comunidad, con su efecto seleccionador de individuos ms resistentes, capaces de montar una respuesta inmune ms rpida y efectiva. Se estima que el riesgo vara entre el 5% y el 10% en los pases desarrollados y entre el 10% y el 20% o ms en los pases en desarrollo. Sin embargo, en condiciones especiales puede ser desmesuradamente alto. Por ejemplo, en un momento alcanz el 40% en los esquimales infectados del norte de Alaska y Canad. Actualmente se estima que es del orden del 50% para los coinfectados con el bacilo de Koch y el virus del SIDA, cuando no estn protegidos por los modernos tratamientos antirretrovirales. Factores dependientes del bacilo. Hasta hace poco se crea que el bacilo de Koch tena una virulencia fija. Sin embargo, ahora se sabe que la virulencia de las diferentes especies de micobacterias es variable y que puede ser modificada en el laboratorio, como lo atestigua la vacuna BCG, o con los tratamientos, como es el caso de los bacilos resistentes a la isoniacida, algunos de los cuales son menos virulentos para el cobayo y en variable medida tambin para el hombre. En el otro extremo se sita un nmero creciente de nuevas cepas de M. tuberculosis, algunas de las cuales

tienen mayor virulencia y mayor capacidad de producir enfermedad, entre las que se destaca por su importancia epidemiolgica actual, la cepa Beijing. Factores dependientes del ambiente: Habitualmente la infeccin se produce con slo uno a tres bacilos, que son los que caben en el ncleo que queda despus de la evaporacin de una gotita de Pflger. Sin embargo, estudios efectuados en contactos demostraron que los pacientes bacilferos, es decir, los que eliminan grandes cantidades de microorganismos por la expectoracin, de modo que tienen baciloscopias positivas al examen directo del esputo, no slo infectan ms frecuentemente a sus contactos, sino que adems determinan infecciones ms peligrosas, que progresan con mayor frecuencia a enfermedad, como si hubieran transmitido mayores dosis de bacilos. Entre los factores del ambiente, los ms crticos son la distancia boca a boca, es decir, el grado de hacinamiento, que determina la intensidad de la exposicin y, en segundo lugar, su duracin. Por eso la transmisin de la infeccin es mayor en los contactos cercanos del enfermo bacilfero, especialmente entre sus familiares y en los que conviven con l. Factores dependientes del husped: Son los que han sido ms extensamente estudiados. En gran parte dependen del bagaje gentico del sujeto, difcil de evaluar en clnica, aunque a veces puede inferirse de su historia familiar de exposicin al bacilo de Koch. Se sabe que la especie humana ha sido seleccionada por la tuberculosis en el pasado, especialmente al inicio de la era industrial, al concentrarse las poblaciones en ciudades particularmente insalubres. Pero tambin se ha planteado que el hombre, a su vez, a lo largo de la evolucin, fue seleccionando las cepas de M. tuberculosismenos virulentas, que al determinar una infeccin ms crnica, aseguraran su propia sobrevivencia. Durante mucho tiempo la temida plaga blanca diezm a las sociedades humanas, permitiendo que sobrevivieran y se propagaran slo los que demostraron tener mayor resistencia natural a la enfermedad. As, se ha podido constatar que los individuos con ancestro europeo tienen mayores probabilidades de enfrentar exitosamente una infeccin tuberculosa, debido a los siglos que han estado sufriendo la endemia. Poco a poco se han ido precisando los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de pasar de infeccin a enfermedad y, por ende, de hacer ms grave la tuberculosis. Entre ellos est la desnutricin, especialmente la proteica; el alcoholismo; el tabaquismo; las enfermedades debilitantes; las infecciones virales, sobre todo el SIDA; la silicosis; la diabetes; las resecciones gastrointestinales; las enfermedades malignas, especialmente de los rganos linfticos; la insuficiencia renal; los

tratamientos prolongados con corticoesteroides o drogas inmunosupresoras y en general todos las condiciones que determinan una depresin transitoria o permanente de la inmunidad celular Las formas de tuberculosis varan segn la edad. Es sabido que la primoinfeccin en el lactante tiende a las diseminaciones hematgenas y es ms grave. En cambio, la edad escolar es el momento menos peligroso para infectarse y enfermar, ya que entre los 7 a 12 aos, la tendencia a la progresin o a las diseminaciones se presenta en un porcentaje muy inferior. Con la llegada de la pubertad, la tuberculosis es de peor pronstico. En algunas comunidades, el adolescente o adulto joven que se infecta por primera vez tiene una mayor probabilidad de progresar a enfermedad. Se conoce poco sobre la evolucin de la primera infeccin en el adulto o en el anciano; slo se sabe que a mayor edad la tuberculosis es ms grave y que actualmente la mortalidad tiende a concentrarse en los viejos. Por otra parte, estudios efectuados en hogares de ancianos de los EE.UU. sugieren que una proporcin significativa de las tuberculosis de la gente de edad avanzada puede ser causada por reinfecciones exgenas recientes, afectando a una poblacin que pudo haber sido infectada anteriormente, pero que con el tiempo ha perdido la memoria inmunolgica de tan crucial evento. Adems de todos estos factores, en la evolucin de la tuberculosis, tal como ocurre en otras enfermedades y en la vida misma, interviene el azar en una medida no despreciable. Una infeccin que estaba siguiendo un curso benigno, puede diseminarse o matar, simplemente porque un pequeo foco caseoso irrumpi en un vaso sanguneo,provocando una hemoptisis, o se vaci en una venita, desencadenando una tuberculosis miliar. Otras veces, la primoinfeccin ms corriente de un nio bien nutrido, por fistulizacin inesperada de un ganglio a un bronquio, producir una siembra broncgena conducente a neumona o bronconeumona caseosa, con las graves complicaciones bronquiales de la mal llamada epituberculosis.

TUBERCULOSIS PULMONAR DE TIPO ADULTO Es conveniente distinguir entre la primoinfeccin, que ocurre de preferencia en la infancia, con su caracterstica evolucin y tendencia a las diseminaciones linfohemticas en los lactantes, de la tuberculosis de tipo adulto, que aunque aparece ms tardamente, puede presentarse en todas las edades, incluyendo la adolescencia y an la niez. La tuberculosis pulmonar de tipo adulto es la ms frecuente e importante y es a ella a la que se hace referencia cuando se habla simplemente de tuberculosis. Puede aparecer en tres circunstancias diferentes. En primer lugar, estn las tuberculosis posprimarias tempranas, definidas como aquellas que se presentan en los primeros 2 a 5 aos luego de la primera infeccin. Es ms probable hacer una enfermedad progresiva dentro de los primeros meses o aos del primer encuentro con el bacilo de Koch. El riesgo es mayor durante el primer y segundo ao y va decreciendo hasta el quinto, estimndose que despus de cinco aos de la primera infeccin, la probabilidad de que progrese a enfermedad es pequea, aunque constante durante toda la vida. As, en los pases con alta prevalencia de tuberculosis, la mayora de las formas de esta enfermedad proviene, en primer lugar, de las siembras posprimarias tempranas pulmonares o extrapulmonares, que se presentan dentro de los primeros aos del primer contacto con el bacilo tuberculoso y, enseguida, de reinfecciones exgenas, que ocurren en individuos previamente infectados. En cambio, en los pases en que la tuberculosis est siendo controlada y por lo tanto es muy reducido el nmero de enfermos contagiosos, se estima que la mayora de los casos nuevos proviene de reactivaciones endgenas a partir de focos latentes, derivados de siembras posprimarias ocurridas muchos aos antes. Estudios epidemiolgicos con las nuevas tcnicas de biologa molecular, han relativizado estos postulados de la epidemiologa convencional, al demostrar que an en los pases desarrollados, hasta el 30% al 50% o ms de los casos nuevos de tuberculosis, pueden derivar de infecciones o reinfecciones recientes. Es controvertido el papel de las llamadas reinfecciones exgenas, que son nuevas infecciones que se presentan en sujetos infectados anteriormente. Durante muchos aos predomin la idea de que eran prcticamente inexistentes, y se pensaba que un individuo que se enfrentaba con xito la primera vez al bacilo de Koch quedara vacunado. Al decir de los franceses, On me peut pas semer dans un rochet, e s decir, no se puede sembrar sobre una roca. Pero, as como la vacuna BCG no ofrece una proteccin completa frente a la tuberculosis, tampoco lo hace la infeccin natural. Incluso se ha postulado que, en determinadas condiciones, los tuberculosos que han

curado son ms vulnerables a una nueva reinfeccin.Canetti fue uno de los que ms defendi la importancia de la reinfeccin exgena. Posteriormente, los anlisis estadsticos de Sutherland, as como estudios hechos con fagos y, ms recientemente, la medicin de los fragmentos de restriccin de longitud polimorfa (RFLP), han demostrado que en los pases donde existen muchos casos bacilferos en el ambiente, los sujetos previamente infectados estn expuestos a ser contagiados nuevamente, en numerosas ocasiones, pudiendo desarrollar tambin, en cualquier momento de sus vidas, una tuberculosis de reinfeccin exgena. Esto tambin puede ocurrir en enclaves epidemiolgicos especiales de los pases desarrollados Sutherland y Svandova calcularon el riesgo de enfermar de cuatro poblaciones: Recin infectados: incidencia anual 3,7% de tuberculosis, todas las formas, en los primeros 2-5 aos de la primera infeccin (muy elevada). Infectado antiguo: incidencia de tuberculosis del 0,010% al 0,015% anual (muy bajo, pero presente durante toda la vida). Infectado antiguo, con reinfeccin reciente: incidencia de tuberculosis del 0,60% al 1,38% anual (intermedio entre los dos anteriores). No infectado, obviamente de riesgo inexistente.

INMUNOLOGA DE LA TUBERCULOSIS Durante los primeros das despus de la infeccin con el bacilo de Koch, cuando ha fallado la primera lnea de defensa representada por las defensas innatas, el organismo afectado aparece como inerme. De hecho, varias especies animales fallecen a raz de las diseminaciones posprimarias de la tuberculosis. Sin embargo, en el hombre pronto se ponen en marcha mecanismos de defensa ms especficos, que despiertan un tipo de inmunidad especial de tipo retardado y mediada por clulas, caracterizada por su especificidad y memoria, que defiende de las infecciones intracelulares. Esquema inmunolgico clsico El bacilo tuberculoso, que ha sido fagocitado por los macrfagos alveolares residentes del pulmn y se ha puesto en contacto con las clulas dendrticas presentadoras de antgenos (Ags) del epitelio respiratorio, es transportado por los linfticos hacia los ganglios hiliares y al tejido asociado a linfticos (MALT) de la mucosa bronquial, donde se encuentra con unas clulas especializadas, los linfocitos T CD4, a los cuales les presenta alguno de sus numerosos Ags. Los linfocitos T CD4 ayudadores, facilitadores o helper, poseen numerosos receptores en su membrana, que pueden reconocer y corresponderse con la configuracin molecular de algn Ag de M. tuberculosis. Al unirse los receptores del linfocito con algn Ag del bacilo de Koch, y la molcula CD4 con el complejo mayor de histocompatibilidad tipo II (MHC II), el linfocito CD4 es activado, diferencindose en tres subpoblaciones principales: linfocitos T helper 1 (Th1), T helper 2 (Th2) y linfocitos de memoria. Los linfocitos Th1 liberan interleuquinas y citoquinas propias de la inmunidad celular, en tanto que los linfocitos Th2 producen mediadores relacionados con la inmunidad humoral. La desviacin hacia una u otra subpoblacin depende del mediador queest actuando. En el caso de la diferenciacin hacia linfocitos Th1, se requiere de la IL-12, producida por clulas dendrticas presentadoras de Ags, macrfagos y monocitos que han migrado desde la circulacin sangunea. Los linfocitos Th1 actan a travs de una serie de productos de potente actividad biolgica denominados quimioquinas y citoquinas. Las quimioquinas ejercen su accin quimiotctica atrayendo nuevas clulas mononucleares, en tanto que las citoquinas, la principal de las cuales es el interfern gamma (IF ), son mediadores qumicos que actan a travs de otras clulas; para el caso de la tuberculosis, esta accin la ejercen preferentemente sobre los mismos macrfagos alveolares. Las linfoquinas atraen, activan y aglutinan a los macrfagos, hacindolos experimentar una explosin metablica que los transforma en agentes con gran

capacidad fagoctica y destructiva frente al bacilo tuberculoso. Los macrfagos activados aumentan de tamao y se llenan de grandes retculos endoplsmicos, mitocondrias y vacuolas, con enzimas oxidativas, nitrogenadas y lisosomales. Disponen ahora de una potente maquinaria para sintetizar enzimas proteolticas, radicales txicos del oxgeno, intermediarios nitrogenados, como el xido ntrico (NO) e hidrolasas lisosomales, que degradan y matan a las micobacterias. As, los macrfagos son, por una parte inductores de la respuesta inmune, contribuyendo junto con las clulas dendrticas a la presentacin de Ags micobacterianos a los linfocitos T CD4 y, al mismo tiempo, efectores de la inmunidad retardada, al ser estimulados por las linfoquinas liberadas por estos mismos linfocitos activados. El proceso es retroalimentado por la interleuquina 2 (IL2) liberada por los linfocitos Th1, que determina una explosiva multiplicacin monoclonal de linfocitos activados, capaces de reconocer el mismo Ag, y por los macrfagos activados, que liberan interleuquina 1 (IL1), que es uno de los mediadores que activa a los linfocitos, hacindoles expresar receptores para la IL2. Una importante subpoblacin de linfocitos T que tambin es activada por los Ags del bacilo tuberculoso, est constituida por los linfocitos de memoria, de vida media ms larga, capaces de circular por el torrente sanguneo por largos perodos y de proliferar ante nuevas invasiones micobacterianas, montando una respuesta inmune ms acelerada. Estos mismos linfocitos explican la reaccin a la tuberculina frente a la inyeccin de Ags del bacilo de Koch, en forma de PPD, por va intradrmica. La respuesta inmune frente a la infeccin tuberculosa es muy variable; depende principalmente del bagaje gentico del individuo, de su edad, de sus condiciones nutritivas y del ambiente epidemiolgico que lo rodea. Hasta hace poco se crea que lo esencial era la rapidez de respuesta del sistema inmune. Si se considera que dependiendo de las condiciones ambientales, el M. tuberculosis se multiplica cada 12 a 24 horas, diez das despus de ocurrida la infeccin se habr alcanzado una poblacin de alrededor de 4.000 bacilos, que slo son capaces de formar un pequeo ndulo, fcilmente controlable por unos pocos linfocitos T y macrfagos activados. Pero, basta que un individuo demore catorce das en montar la respuesta inmune, para que la poblacin bacilar alcance a ms de 100.000 bacilos. Cuando se llega a este nmero, el equilibrio tiende a volcarse en contra del husped.

Mecanismos reguladores de la respuesta inmune Son mltiples los productos proinflamatorios liberados por los linfocitos Th1 sensibilizados y otros mediadores que pueden actuar sobre los macrfagos regulando la respuesta inmune.

El fundamental es el IF , principal activador del macrfago en el hombre; pero adems juegan un papel otras clulas T (Th17 y CD1-restricted) y las IL 4, IL 12, IL 18, el receptor de la IL 6 (IL 6R) y el FNT-a, que seran esenciales para el diseo de nuevas vacunas y de inmunofrmacos contra la tuberculosis. Tambin existen una serie de mecanismos reguladores antiinflamatorios que tienden a frenar o suprimir la respuesta inmune celular, que cuando no es controlada a tiempo puede ser bastante destructiva. Por otra parte, en presencia de un exceso de antgenos debido a grandes cargas bacilares, la respuesta Th2, con liberacin de IL-4 e IL-10, puede determinar una evolucin desfavorable de la tuberculosis. Otras subpoblaciones de clulas CD4 reguladoras (TCD4+ reg), que suprimen la respuesta inmune a travs de la liberacin de algunas citoquinas (IL-10 y TGF-b) y algunas subpoblaciones de linfocitos CD8, tambin son importantes fuentes de citoquinas antiinflamatorias, capaces de frenar la respuesta inmune y favorecer la multiplicacin bacilar. Los macrfagos espumosos, repletos de vacuolas citoplasmticas y de micobacterias, ubicados en la periferia de los tubrculos en las tuberculosis avanzadas, tambin liberan factores supresores de la respuesta Th1, como el factor transformador de crecimiento beta (TGF-b), una potente citoquina antiinflamatoria y fibrognica. Numerosos otros factores parecen intervenir en esta verdadera red reguladora de la respuesta inmune, entre ellos corticoesteroides generados en situaciones de estrs y altas concentraciones de prostaglandina E. Los mecanismos reguladores que seleccionan a las subpoblaciones de linfocitos T que se movilizarn frente a un determinado antgeno micobacteriano, modificando el delicado balance entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias, son de vida o muerte en tuberculosis. Mecanismos protectores de M. tuberculosis. A lo largo de la evolucin, el bacilo de Koch tambin ha ido seleccionando mecanismos que lo protegen de las defensas del husped. Posee sulftidos y micobacterinas que impiden la fusin de los fagosomas con los lisosomas, favoreciendo su sobrevida dentro de los macrfagos. Varios componentes de su pared lipdica, sin ser antignicos, actan como modificadores de la respuesta inmune celular y de las reacciones de hipersensibilidad retardada. Entre ellos estn el muramildipptido, los cidos miclicos, las ceras, el lipoarabinomanano, algunas glicoprotenas y otras molculas de potente accin biolgica. Una protena que ha despertado inters por sus propiedades supresoras de la respuesta linfocitaria protectora, es el arabinogalactan, otro importante componente de la pared micobacteriana.

Parte de la mayor virulencia de algunas cepas de M. tuberculosis depende de su capacidad de inhibir la produccin de INF- y FNT-a por parte del husped. Otras pueden secretar un factor corda que produce acmulos cordonales de bacilos, dificultando su fagocitosis por parte de los macrfagos. Pero, el mecanismo protector ms eficaz del bacilo tuberculoso, es su capacidad de entrar en estado de latencia y permanecer inactivo por largos perodos, en estado de metabolismo mnimo, para reactivarse aos o dcadas despus, ante cualquier menoscabo inmunitario del husped. Se conocen ya algunos de los genes que participan en la latencia micobacteriana y algunas enzimas que son capaces de bloquear el metabolismo del microorganismo frente a cualquier estrs ambiental, hacindolo invisible a la accin de los macrfagos activados, y se estn descubriendo frmacos capaces de destruir a los bacilos persistentes en estado latente.

TCNICAS DE DETECCIN RPIDA PARA M. TUBERCULOSIS Desde hace algunos aos se viene investigando la utilidad para el diagnstico de la tuberculosis de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), y otras tcnicas relacionadas, como la reaccin en cadena de la ligasa (LCR). En los estudios publicados, la tcnica ha demostrado excelente especificidad con una sensibilidad variable que ha oscilado del 50 por ciento al 100 por cien. No parece que la PCR aporte mayor sensibilidad a la que tiene el cultivo en muestras respiratorias, aunque aportara como ventaja la mayor rapidez en el diagnstico. Algunos de los inconvenientes asociados a la tcnica, incluido el coste, argumentan en contra de su incorporacin a la rutina de trabajo e imposibilitan la sustitucin de los mtodos convencionales. La FDA ha aprobado dos tcnicas de amplificacin de cidos nucleicos para el uso en la identificacin rpida de M. tuberculosis en muestras respiratorias con una baciloscopia positiva. Estas pruebas proporcionan un resultado entre 5 y 7 horas tras el procesamiento del esputo. Son: Gen-Probe MTD; y Amplicor Mycobacterium tuberculosis test. La sensibilidad de estas pruebas para tuberculosis, comparada con el cultivo, es aproximadamente del 95 por ciento en pacientes con baciloscopia positiva, pero slo del 50 por ciento si la baciloscopia es negativa. La especificidad es mayor del 95 por ciento tanto en baciloscopias positivas como negativas. Aunque actualmente su utilizacin est slo aprobada para muestras respiratorias con baciloscopia positiva, podra ser til en otras situaciones. La utilizacin conjunta de baciloscopia y estas tcnicas pueden proporcionar una conclusin clara en las distintas situaciones. Por ejemplo, en los casos en que la sospecha clnica es alta, y la baciloscopia es negativa (no olvidemos que la baciloscopia tiene una sensibilidad entre el 50 y el 70 por ciento). En este caso, si es positiva, apoya el inicio del tratamiento y el aislamiento del enfermo. Un resultado negativo en esta situacin en cambio no excluye tuberculosis, y sera necesario seguir investigando: fibrobroncoscopia etc. En cualquier caso, estas tcnicas de deteccin rpida, aunque prometedoras, no son el estndar asistencial en el momento actual. Otros mtodos Al diagnstico de tuberculosis pueden contribuir otras tcnicas como la anatoma patolgica, fundamentalmente en las tuberculosis extrapulmonares. El estudio histolgico revela la presencia de granulomas, generalmente caseificados, que son altamente sugestivos de la enfermedad.

En la tuberculosis miliar, la biopsia heptica tiene el mayor rendimiento, superior a la biopsia de mdula sea y a la biopsia transbronquial. No obstante, las manifestaciones clnicas y de laboratorio especficas de cada rgano aumentan el rendimiento de la biopsia, y son las que deben guiar en que rgano ser realizada. La biopsia de ganglios linfticos y de serosas tiene tambin un alto rendimiento. Los hallazgos histolgicos, inespecficos, deben confirmarse en cualquier caso con la tincin y el cultivo para alcanzar el diagnstico de certeza. Como hemos comentado, la determinacin de la actividad de la enzima adenosina deaminasa (ADA) en lquido pleural, lquido peritoneal y lquido cefalorraqudeo, puede ayudar al diagnstico de la tuberculosis que afecta a pleura, peritoneo y meninges respectivamente. El ADA en lquido pleural con cifras mayores de 40 UI presenta una sensibilidad y especificidad muy altas, mejoradas an ms cuando el cociente ADA1/ADA total es menor de 0,42, ya que es el ADA2 el que aumenta en el derrame tuberculoso. La determinacin de la actividad de la adenosina desaminasa en el lquido asctico presenta una sensibilidad del 86 por ciento y una especificidad del 100 por cien. Los niveles de ADA en LCR se encuentran elevados en la meningitis tuberculosa, hecho que no se observa en la meningitis viral y bacteriana aguda. Sin embargo, la especificidad no es perfecta, ya que en patologas como la neurosarcoidosis y la afectacin menngea del linfoma pueden estar tambin elevados. Deteccin y diagnstico de casos de enfermedad tuberculosa: importancia de la bsqueda activa Aparte del diagnstico de los casos en las personas que acuden a la consulta con la sintomatologa expuesta, es muy importante la bsqueda activa de casos de infeccin entre los grupos con mayor riesgo de desarrollar enfermedad y que se podran beneficiar de una terapia preventiva, al igual que los casos de enfermedad establecida para iniciar su tratamiento, cortando as la cadena epidemiolgica de transmisin. En general, los grupos en los que se debera realizar esta bsqueda activa son: - Personas infectadas por el virus del VIH. - Contactos estrechos de una persona con tuberculosis. - Adictos a drogas por va parenteral. - Indigentes y otras personas con dficit socioeconmicos. - Inmigrantes de zonas con alta prevalencia de enfermedad.

- Residentes en instituciones cerradas: prisiones, asilos, psiqitricos, cuarteles, etc. - Personas con determinadas condiciones mdicas, ya expuestas en la patogenia, que favorecen el desarrollo de la enfermedad. Los trabajadores sanitarios deberan ser incluidos en un programa de bsqueda activa y prevencin. Se les debera realiza una prueba del Mantoux al principio de la actividad laboral, y en caso de ser negativa, repetirla anualmente. Esta bsqueda debe hacerse por dos razones: 1. Supondra un riesgo importante para un nmero significativo de personas susceptibles si desarrollasen la enfermedad. 2. En los ltimos aos se han descrito numerosas microepidemias en centros sanitarios, tanto por cepas sensibles como resistentes, que afectaron tanto a personas inmunocompetentes como a enfermos y personal sanitario con inmunodeficiencias. Igualmente al personal de centros de enseanza se le debera realizar un PPD en el inicio de su actividad laboral, descartar tuberculosis en los positivos, y en los negativos repetirlo bianualmente si se expone a contagio. Esta bsqueda activa de casos de infeccin y enfermedad debe realizarse con el PPD. Si ste es positivo, se debe descartar la existencia de enfermedad mediante la clnica y la realizacin de una radiografa de trax. En los pacientes infectados en los que se descarte enfermedad se debe plantear profilaxis como veremos ms adelante. Prueba de tuberculina La prueba de tuberculina se realiza mediante la tcnica de Mantoux. Aunque en la prctica el trmino Mantoux se utiliza indistintamente con el de prueba de la tuberculina o PPD, en sentido estricto Mantoux es una tcnica de administracin. Esta prueba se lleva a cabo con la inyeccin intradrmica de 0,1 ml del derivado purificado del antgeno proteico tuberculnico (PPD) que contiene dos unidades internacionales (UI) de PPD RT 23 con Tween-80 (o un bioequivalente contrastado). Se debe realizar con una jeringa desechable tipo insulina, con aguja de acero de calibre 27 con el bisel corto. Se har en la cara ventral del antebrazo, en la unin del tercio superior y medio en una zona de piel sin lesiones y lejos de venas superficiales. Con el bisel hacia arriba, inyectando de abajo arriba, se debe producir un pequeo habn. La lectura del resultado se realizar a las 72 horas de la inoculacin, aunque tambin puede ser aceptable entre las 24 y las 96 horas. Se mide el dimetro de la induracin (no del eritema) transversal al eje mayor del brazo. Para ello se puede utilizar una regla transparente. Es muy importante registrar siempre el resultado en

milmetros, no como positivo o negativo. As, si no se encuentra induracin, el resultado ser "0 mm". La realizacin y lectura por personal experto son muy importantes, pues sta es la causa ms frecuente de falsos negativos.

ANATOMA PATOLGICA DE LA TUBERCULOSIS La llegada del bacilo de Koch a un pulmn que cuenta ya con una sensibilizacin a sus antgenos bacterianos determina una reaccin inflamatoria que tiende a la localizacin del proceso. Esto puede llevar a la existencia de reas de bronconeumona y de necrosis, con tendencia a la formacin de cavidades. Las micobacterias que llegan a un tejido determinado son rodeadas rpidamente por linfocitos T sensibilizados y por las ms variadas citoquinas que ellos liberan. Algunos de estos potentes mediadores atraen, activan y retienen a los monocitos y los transforman en macrfagos, que ahora s tienen la capacidad de fagocitar y destruir bacilos. De esta manera, se constituye el clsico tubrculo de Kester, que le da un sello caracterstico al diagnstico histolgico de la tuberculosis. Tubrculo de Kester El tubrculo tpico consta de un centro, generalmente con algn grado de necrosis caseosa y de un acmulo de clulas mononucleares a su alrededor, que son macrfagos activados que se disponen en ntimo contacto entre s, adoptando una configuracin que recuerda a un epitelio, razn por la cual se han denominado clulas epitelioideas. Algunas, por accin de una citoquina que determina la fusin de varias de ellas, aparecen como grandes clulas multinucleadas; se trata de las clulas gigantes de Langhans, de 40 a 50 micrones de dimetro, con abundante citoplasma eosinoflico y una gran cantidad de ncleos, entre 20 y 40, clsicamente dispuestos alrededor de la periferia, dando frecuentemente una imagen en herradura. Las clulas de Langhans no son especficas de la tuberculosis, pero orientan hacia ese diagnstico. Rodeando a las clulas epitelioideas se dispone una corona de linfocitos sensibilizados, que en presencia de bacilos intracelulares persistentes, siguen liberando sus linfoquinas, para continuar atrayendo y activando macrfagos. Algunos de ellos, denominados macrfagos espumosos, parecen tener ciertas propiedades inmunosupresoras. Con tinciones especiales pueden visualizarse en unos pocos casos, las micobacterias, cuya disposicin es predominantemente extracelular, ms hacia la periferia del tubrculo. Desde sus inicios migran hacia esta estructura otras clulas, especialmente fibroblastos, que ayudan a la organizacin y encapsulacin del proceso. El conjunto de tubrculos produce los llamados granulomas, que miden entre 1 y 2 mm de dimetro, es decir, son visibles a simple vista y tienden a confluir, pudiendo determinar grandes conglomerados lesionales.

Tarde o temprano los tubrculos se reblandecen en su centro; las clulas van perdiendo paulatinamente todos sus detalles morfolgicos, hasta rematar en una masa necrtica, amorfa o granular, ligeramente eosinoflica, que se conoce con el nombre de caseum. As se constituyen los clsicos granulomas tuberculoideos caseificantes, caractersticos, aunque no especficos de tuberculosis. El tubrculo es una estructura defensiva muy eficaz, como lo atestigua el hecho de que por lo menos en la especie humana, sea suficiente para limitar la infeccin y destruir a todos o casi todos los bacilos en la mayora de los casos. Cumplido su papel defensivo, este acmulo de clulas inflamatorias puede reabsorberse completamente; ms frecuentemente se organiza, dejando cicatrices fibrosas que pueden contener desde material caseoso denso y cretceo, hasta francas calcificaciones. Estudios en nios que sufrieron infecciones casi experimentales, demuestran que aunque entre los 2 a 6 meses de instalado el bacilo de Koch, ya pueden empezar a aparecer depsitos de calcio en el seno del material caseoso, las calcificaciones slo se hacen visibles a rayos despus del ao. Con el tiempo, la lesin necrtica cicatrizada y calcificada, puede incluso osificarse Caseificacin y formacin de cavidades Cada vez que se acumula una cantidad suficiente de agentes infectantes en conjunto con sus antgenos, la concentracin de clulas defensivas y de las enzimas que liberan puede daar los tejidos. Se produce as una forma especial de necrosis, que por su parecido con algunos quesos ha sido llamada caseosa, y que originalmente tiende a localizar la infeccin.

A pesar de que el caseum es un medio con poca circulacin, con poco oxgeno y alta concentracin de enzimas, es decir, adverso para el crecimiento del M. tuberculosis, su aparicin es el primer hecho significativo en el paso de infeccin a

enfermedad. El organismo humano tiende a desembarazarse de los tejidos muertos y enva a polinucleares y macrfagos, los que a travs de sus enzimas proteolticas licuan el caseum. Luego, ese material necrtico, que cuando era slido no representaba mayor peligro, al hacerse lquido se abre paso al exterior y pasa a ser uno de los factores ms delet-reos en la patogenia de la tuberculosis: la formacin de cavidades con la entrada del oxgeno del aire, que favorece la multiplicacin logartmica de los bacilos. La licuefaccin del caseum y su eliminacin al exterior por un complejo sistema de conductos y ramificaciones bronquiales, explica las siembras broncgenas o intracanaliculares de la tuberculosis a otras partes de los pulmones y tambin el contagio de la enfermedad a travs de la expectoracin. La eliminacin del caseum en forma de expectoracin purulenta a travs de los bronquios es el origen de las diseminaciones broncgenas a otras partes del pulmn, determina el contagio de la enfermedad a travs del esputo y, adems, deja cavidades, que son la principal fuente de progresin y cronicidad. La entrada de oxgeno a un foco caseoso que se excava, vuelca el equilibrio en favor del bacilo, estimulando su crecimiento. En un ndulo de 2 cm, donde slo haba unos pocos cientos o miles de microorganismos, existirn ahora, al transformarse en una cavidad de igual tamao, ms de cien millones. La mayora de los individuos dispone de mecanismos inmunitarios capaces de hacer frente a unos pocos miles de micobacterias; pocos podrn ser igualmente eficientes cuando su nmero alcanza millones. La caverna tuberculosa es la mxima expresin del mal pronstico de la tuberculosis. Su evolucin, antes del advenimiento de la quimioterapia, marcaba el camino hacia la curacin o hacia la cronicidad y la muerte. Al comienzo, las cavidades tuberculosas no son ms que reblandecimientos de paredes irregulares, como hoyos que aparecen en el seno de una masa caseosa. Pronto se rodean de una pared fibrosa y, por efecto de las fuerzas elsticas del pulmn, adoptan su clsica forma esfrica o ligeramente ovalada. Casi siempre estn bien comunicadas con uno o ms bronquios, de modo que aunque su contenido es caseoso, generalmente sus paredes, donde pululan los bacilos de Koch, son ms bien delgadas y limpias, sin niveles hidroareos significativos. Al igual que el caseum, las cavernas son avasculares y las arteriolas y venas que las rodean aparecen trombosadas. Ya sea espontneamente o por efecto del tratamiento, los bronquios de drenaje pueden estrecharse, determinando un mecanismo de vlvula, en cuyo caso las cavernas se insuflan, tomando el aspecto de cavidades qusticas o bullosas. Otras veces se empastan, es decir, se llenan de material caseoso o necrtico, apareciendo como ndulos slidos que pueden ser el origen de algunos tuberculomas. Por fin, el cierre completo de las comunicaciones bronquiales de estas cavidades, puede determinar la

reabsorcin de su contenido y su desaparicin o, ms frecuentemente, su transformacin en una cicatriz estrellada.

CLNICA Dado su carcter de enfermedad sistmica, los signos y sntomas del enfermo pueden ser de predominio sistmico, predominar la sintomatologa pulmonar, los signos y sntomas de otro rgano afectado, o ser una combinacin de todos ellos. Ciertamente, la enfermedad temprana puede ser asintomtica, y detectarse debido a una historia de exposicin, por la presencia de una reaccin a la prueba de la tuberculina positiva y una imagen radiolgica patolgica. Pero cuando la poblacin bacilar es significativa se va a producir una reaccin sistmica, con sntomas inespecficos como fiebre (primordialmente vespertina), escalofros, astenia, prdida de apetito, disminucin de peso y sudacin nocturna que, caractersticamente, afecta ms a la parte superior del cuerpo. La instauracin de los sntomas es gradual. Por ello a veces son bien tolerados por el enfermo y pueden pasar en principio inadvertidos, o son atribuidos a otra causa, como el exceso de trabajo. Otras veces se presenta como fiebre de origen desconocido, en cuyo diagnstico diferencial siempre ha de ser incluida, y slo se llega a esclarecer tras extensos y repetidos estudios. Menos frecuente, pero posible, es la presentacin como un sndrome pseudogripal, con fiebre aguda y escalofros, y el enfermo no consulta hasta que los sntomas no se resuelven como sera de esperar. El eritema nodoso puede aparecer con este inicio agudo. MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR La tuberculosis pulmonar suele presentarse habitualmente con tos productiva de larga evolucin, (generalmente el enfermo consulta cuando lleva ms de tres semanas tosiendo). ste es el principal sntoma respiratorio. El esputo suele ser escaso y no purulento. Adems, puede existir dolor torcico, y en ocasiones hemoptisis. sta ltima, aunque suele reducirse a esputo hemoptoico o hemoptisis leve, es indicativa de enfermedad avanzada. La hemoptisis grave, como consecuencia de la erosin de una arteria pulmonar por una cavidad (aneurisma de Rasmussen), y que era descrita en los libros clsicos como una complicacin terminal en la era pre-antibitica, es hoy muy rara. Otra causa de hemoptisis es la sobreinfeccin por aspergilus (aspergiloma) de una caverna tuberculosa crnica, en cuyo caso el sangrado se produce sin que haya actividad del proceso tuberculoso. La pleuritis tuberculosa suele presentarse generalmente de forma unilateral, y puede asociarse a dolor pleurtico agudo o recurrente. Generalmente, los sntomas

sistmicos no son muy floridos, aunque se puede presentar como una enfermedad febril aguda. En otras ocasiones es asintomtica. En zonas de alta incidencia se presenta, sobre todo, en adolescentes y adultos jvenes sin signos de afectacin pulmonar. El pronstico a corto plazo es excelente, con una remisin completa en el 90 por ciento de los casos en unos meses. Pero sin tratamiento recidivara en el 65 por ciento de los casos en 5 aos. En zona de ms baja incidencia, un nmero alto de casos se presenta en enfermos mayores con afectacin parenquimatosa concomitante. El derrame suele ser un exudado. El recuento de clulas suele estar entre 500 y 2.500, de predominio linfoctico, aunque hasta en un 15 por ciento puede predominar los polimorfonucleares. En punciones repetidas se observa un desplazamiento hacia las linfocitos. El ph suele ser de 7,3 o menos. La elevacin de los niveles de adenosin deaminasa (ADA) en el lquido pleural tiene su utilidad diagnstica. Cifras mayores de 40 UI tienen una sensibilidad y una especificidad muy altas. La baciloscopia raramente es positiva, y el cultivo ser positivo en un 25 por ciento de los casos. La biopsia pleural puede demostrar granulomas en un 75 por ciento de las muestras. Con el tratamiento tuberculosttico raramente es necesario recurrir a toracocentesis repetidas para su curacin. MANIFESTACIONES CLNICAS DE TUBERCULOSIS EXTRA PULMONAR Tuberculosis del sistema nervioso central.

La alteracin del comportamiento, la cefalea y las convulsiones son, a menudo, los sntomas de la meningitis tuberculosa. Pero el espectro clnico es muy amplio, y vara desde cefaleas crnicas o alteraciones sutiles del comportamiento, hasta una meningitis aguda que puede progresar rpidamente al coma. La fiebre puede estar ausente. En las tres cuartas partes de los casos habr evidencia de tuberculosis extramenngea. La afectacin menngea es ms importante a nivel de la base del cerebro, por lo que pueden verse afectados los pares craneales. Igualmente, puede haber vasculitis de las arterias focales que pueden dar lugar a aneurismas e infartos hemorrgicos locales. La afectacin de los vasos perforantes de los ganglios basales y de la protuberancia dar lugar a alteracin de los movimientos e infartos lacunares. Cuando se comprometen las ramas de la arteria cerebral media puede existir una hemiparesia o hemiplejia. La meningitis es frecuente en los nios pequeos como una complicacin temprana de una primoinfeccin, pero puede verse en cualquier grupo de edad. El LCR se caracteriza por un contenido bajo de glucosa, protenas elevadas, aumento del nmero de clulas (de predominio mononuclear) y el no crecimiento de los patgenos habituales productores de meningitis. No siempre va ha existir una prueba del Mantoux positiva. Linfadenitis tuberculosa Es la forma ms frecuente de tuberculosis extrapulmonar. Puede afectar a cualquier ganglio linftico del organismo. La afectacin de ganglios perifricos en enfermos inmunocompetentes va a ser generalmente unilateral y principalmente en la regin cervical, sobre todo, los ganglios del borde superior del msculo esternocleidomastoideo. Suele manifestarse como una masa indolora eritematosa de consistencia firme. Los nios, a menudo, presentan una infeccin primaria concomitante, pero en adultos generalmente no existen indicios de tuberculosis extraganglionar ni sntomas sistmicos. A veces puede ocurrir un drenaje espontneo. La existencia de linfadenopatas en otros lugares del organismo fuera de la regin cervical suele asociarse a formas ms graves de tuberculosis, con sntomas sistmicos. En adultos, la linfadenitis granulomatosa es casi siempre producida por M. tuberculosis; en nios, especialmente en menores de 5 aos, las micobacterias no tuberculosas son ms frecuentes. El PPD suele ser positivo. El material para las tinciones y cultivos se puede obtener a travs de puncin-aspiracin con aguja fina, aunque la biopsia tiene un mayor rendimiento.

Las linfadenopatas hiliares o mediastnicas, o ambas, se presentan ms frecuentemente poco despus de la infeccin primaria en los nios, pero tambin, aunque ms raramente, se pueden observar en algunos adultos. Por el contrario en enfermos VIH con tuberculosis son hallazgos frecuentes. Suele afectar a varios ganglios linfticos que se fusionen para formar masas mediastnicas voluminosas que en la tomografa axial computarizada se vern con centros hipodensos y realce perifrico tras la inyeccin del contraste. Laringitis tuberculosa

La ronquera, el dolor de garganta o ambos, son los signos que suelen llevar el enfermo a consultar. En la era preantibitica sola ser una forma secundaria a una tuberculosis pulmonar extensa por la siembra de la mucosa durante la expectoracin, y se presentaba con lceras dolorosas en epiglotis, faringe, amgdalas y boca, y frecuentemente afectando al odo medio. Hoy en da ms de la mitad de los casos se deben a siembra hematgena. Esta forma de tuberculosis es muy contagiosa. Responde bien a la quimioterapia y tiene un pronstico favorable. Tuberculosis genitourinaria.

Como hemos mencionado, el rin es uno de los rganos ms frecuentemente afectado por la tuberculosis. El 25 por ciento de los casos de tuberculosis miliar van a presentar urocultivos positivos. Igualmente, en un 5-10 por ciento de pacientes con tuberculosis pulmonar que por lo dems no presentan sintomatologa urinaria e incluso tienen pielografa normal, los urocultivos son positivos. Esta cifra es an ms alta en los enfermos VIH. La presencia de focos corticales asintomticos es frecuente en todos los casos de tuberculosis. Afecta sobre todo a adultos de mediana edad. El hallazgo tpico es la piuria estril, pero en ocasiones se presentan infecciones urinarias recurrentes con el crecimiento de bacterias tpicas en los urocultivos llevando a la confusin en el diagnstico durante mucho tiempo. La pielografa intravenosa suele ser anormal, con hallazgos inespecficos en un principio. Posteriormente, se suele observar necrosis papilar, estenosis ureterales, hidronefrosis, cavitacin del parnquima y, en ocasiones, autonefrectoma. El rendimiento diagnstico del cultivo de tres muestras de orina (primera miccin de la maana, de tres das diferentes) se sita entre el 80 y el 90 por ciento. La tuberculosis genital en los hombres se asocia en un 80 por ciento de los casos con afectacin tambin renal, de forma que sera secundaria a sta. Puede haber afectacin de la prstata, las vesculas seminales, el epiddimo y los testculos. Puede manifestarse como una lesin ocupante del escroto que a veces es dolorosa, o como un tracto fistuloso de drenaje. En ocasiones, el hallazgo de calcificaciones en el epiddino o en la prstata da la pista para pensar en ella. Suele tener una buena respuesta al tratamiento. En el sexo femenino va a estar afectado el endometrio en un 50 por ciento de los casos, los ovarios en un 30 por ciento, y el cuello uterino en un 5-15 por ciento. Puede manifestarse como infertilidad. Otras veces la existencia de una enfermedad inflamatoria plvica que no responde a los antibiticos da pie a la sospecha diagnstica. Tuberculosis osteoarticular.

Entre un 25 y un 50 por ciento de los casos de tuberculosis esqueltica van a afectar a la columna vertebral. Es la denominada espondilitis tuberculosa o enfermedad de Pott. El sntoma ms comn es el dolor local que aumenta en intensidad a lo largo de semanas o meses, a veces acompaado de rigidez muscular. Los sntomas constitucionales estn presentes en menos del 40 por ciento de los casos. En zonas de gran prevalencia se presenta, sobre todo, en nios y adultos jvenes, pero en pases industrializados afecta con ms frecuencia a enfermos de edad avanzada. La lesin inicial afecta al ngulo anterosuperior o inferior del cuerpo vertebral. Radiolgicamente, suele observarse la afectacin de dos cuerpos vertebrales vecinos, con acuamiento anterior y con destruccin del disco intervertebral. Esto provoca una cifosis, generalmente sin escoliosis. Aproximadamente, la mitad de los enfermos presenta algn grado de debilidad o parlisis en las extremidades inferiores, incluso despus de iniciado el tratamiento. Esto se puede deber ms a fenmenos de aracnoiditis y vasculitis que a una invasin de la mdula por una masa inflamatoria Afecta, principalmente, a la columna dorsal inferior, siguiendo en frecuencia la zona lumbar. Se desarrollan abscesos fros paraespinales en un 50 por ciento de los casos, a veces slo visibles con TAC o RMN, que en ocasiones por presin pueden disecar los planos tisulares y manifestarse como lesiones ocupantes en el espacio supraclavicular por arriba, o en la regin de la cresta ilaca o la ingle. Salvo estas complicaciones, o que sean grandes, se resuelven con la quimioterapia sin necesidad de ser drenados. La ciruga puede ser necesaria en caso de inestabilidad de la columna o afectacin neurolgica. La tuberculosis osteoarticular perifrica afecta sobre todo a las grandes articulaciones que soportan peso, principalmente, cadera y rodilla, pero puede afectar literalmente a cualquier hueso del organismo. Se suele manifestar inicialmente como dolor semanas o meses antes de que aparezca la inflamacin y las alteraciones radiolgicas. En ausencia de manifestaciones extraarticulares, el

diagnstico va a requerir la biopsia. En estados iniciales responde bien a la quimioterapia y la inmovilizacin. Tuberculosis gastrointestinal.

Puede afectar a cualquier parte del tracto digestivo desde la boca al ano. Suele aparecer como consecuencia de la deglucin de secreciones respiratorias. Sin embargo, slo en el 25 por ciento de los casos hoy en da se encuentran indicios radiolgicos de tuberculosis pulmonar activa o pasada, de forma que el diagnstico se lleva a cabo como consecuencia de una laparotoma exploradora. El rea ms frecuentemente afectada es la ileocecal, y se manifiesta con diarrea, anorexia, obstruccin y a veces hemorragia. A menudo hay una masa ocupante palpable. En su diagnstico, a veces, se confundir con el carcinoma y con la enfermedad inflamatoria intestinal. La tuberculosis es la causa ms frecuente de hepatitis granulomatosa. sta raramente se presenta aislada, y suele verse en el seno de una tuberculosis diseminada. Peritonitis tuberculosa Es consecuencia de la diseminacin desde un foco tuberculoso vecino, como un ganglio mesentrico, tuberculosis gastrointestinal, un foco genitourinaro, o de la diseminacin de una tuberculosis miliar. La presentacin suele ser insidiosa y a veces se confunde con la cirrosis heptica en los enfermos alcohlicos. Puede haber ascitis, fiebre, dolor abdominal y prdida de peso. A veces se palpa una masa abdominal. Menos frecuentemente se presenta de forma aguda simulando una peritonitis aguda bacteriana. El lquido suele ser un exudado que, por lo general, contiene entre 500 y 2.000 clulas de predominio linfoctico. La tincin raramente es positiva, y los cultivos slo son positivos en el 25 por ciento de los casos (el rendimiento aumenta remitiendo al laboratorio gran cantidad de lquido). La determinacin de la actividad de la adenosina desaminasa en el lquido asctico presenta una sensibilidad del 86 por

ciento y una especificidad del 100 por ciento. Para el diagnstico puede ser necesario acudir a la biopsia quirrgica. Pericarditis tuberculosa Es una afectacin poco comn, pero dada su gravedad, es necesario un diagnstico y tratamiento precoz. La mayora de los pacientes tienen afectacin pulmonar extensa, y suele haber pleuritis concomitante. El origen puede estar en un foco contiguo de infeccin como los ganglios linfticos mediastnicos o hiliares. La instauracin de la clnica puede ser brusca, semejante a la de una pericarditis aguda, o solapada como una insuficiencia cardaca congestiva. La ecografa muestra la presencia de derrame y puede mostrar loculaciones mltiples sugestivas de tuberculosis. En caso de compromiso hemodinmico puede estar indicada la pericardiocentesis. Si el cuadro no mejora en 2-3 semanas es posible crear una ventana pericrdica subxifoidea. Aparte del tratamiento quimioterpico, la utilizacin de corticoides a altas dosis puede estar indicada, asocindose a una reduccin de la mortalidad. Tuberculosis miliar.

Existe confusin sobre el trmino miliar asociado a la tuberculosis. Inicialmente, se utiliz para describir las lesiones patolgicas, que se asemejan a las semillas de mijo. En la actualidad se utiliza para designar todas las formas de tuberculosis hamatgena diseminadas independientemente del cuadro anatomopatolgico. A pesar de este grado considerable de superposicin en los trminos, la tuberculosis miliar puede dividirse en tres grupos: Tuberculosis miliar aguda: asociado con una reaccin tisular tpica a M. tuberculosis y de instauracin rpida.

 Tuberculosis miliar crptica: una enfermedad ms prolongada, con hallazgos clnicos ms solapados y con respuesta histolgica atenuada. Tuberculosis no reactiva: se caracteriza histolgicamente por la presencia de una gran cantidad de microorganismos en los tejidos, una respuesta tisular poco organizada y un cuadro clnico sptico. La tuberculosis miliar aguda en la poca preantibitica era con frecuencia una consecuencia temprana de la primoinfeccin en los nios, o menos frecuentemente en los adultos jvenes. Se presenta como una enfermedad aguda o subaguda severa, con fiebre alta intermitente, sudoracin nocturna y en ocasiones temblores. Sin embargo, en las ltimas series publicadas se observa con mayor frecuencia en enfermos mayores con enfermedades subyacentes que enmascaran y dificultan el tratamiento. En dos terceras partes habr manifestaciones tales como derrame pleural, peritonitis o meningitis. La deteccin de un infiltrado miliar en la radiografa de trax es el hallazgo de mayor utilidad diagnstica y la razn que muchas veces hace sospechar la tuberculosis miliar. Sin embargo, sta puede conducir a un desenlace fatal antes de que aparezca ninguna anomala en la radiografa, sobre todo en pacientes de edad avanzada. Se puede detectar una hiponatremia con caractersticas de secrecin inadecuada de ADH, asociada frecuentemente a meningitis. Es frecuente observar aumento de las cifras sricas de fosfatasa alcalina y transaminasas. La tuberculosis miliar fulminante puede asociarse con un sndrome de distrs respiratorio del adulto y una coagulacin intravascular diseminada Un PPD negativo no descarta el diagnstico pues la anergia a la tuberculina es un hecho frecuente en este cuadro (la hipersensibilidad se puede recuperar una vez estabilizado el paciente). Los cultivos de esputo, orina o LCR sern positivos en distintas combinaciones en la mayora de los casos. La tincin de esputo ser positiva ms o menos en un tercio de los casos. A veces, es posible hacer el diagnstico inmediato si existen muestras tisulares accesibles, como puede ser la aspiracin de un ganglio o la biopsia de mdula sea o heptica. Pero el mtodo ptimo para conseguir una muestra tisular es la biopsia transbroquial, que debe realizarse cuando exista la sospecha de tuberculosis miliar. Los focos crnicos de tuberculosis se asocian a siembras intermitentes no progresivas del torrente circulatorio. Cuando por alteraciones inmunitarias, por ejemplo, asociadas a la edad, este fenmeno se convierte en continuo es lo que se ha dado en llamar la tuberculosis generalizada tarda o tuberculosis hematgena crnica. Los focos ms frecuentemente originarios de esta situacin son renales, genitourinarios, esquelticos o ganglios linfticos mediastnicos o abdominales. El cuadro consiste en una fiebre de origen desconocido sin otra particularidad distintiva. La radiografa de trax suele ser normal y el PPD negativo. Puede verse asociada a

alteraciones hamatolgicas significativas como leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia refractaria, reacciones leucemoides y policitemia. Otro trmino utilizado en la literatura es la tuberculosis miliar crptica, generalmente aplicado a pacientes de edad avanzada con tuberculosis miliar en quienes el diagnstico es incierto debido a la ausencia de anormalidades en la radiografa de trax, a la negatividad del PPD, y a menudo a la presencia de enfermedades subyacentes a la que errneamente se les atribuye los sntomas del enfermo. El cuadro clnico de la tuberculosis no reactiva es el de una sepsis fulminante, asociada a esplenomegalia y a menudo un aspecto "apolillado" difuso en la radiografa de trax. Suele asociarse tambin a alteraciones hamatolgicas importantes. Afecta invariablemente a hgado, bazo, y a veces mdula seo, pulmones y riones. Tuberculosis ocular.

La tuberculosis puede afectar a cualquier parte del ojo. Las manifestaciones ms frecuentes son la uvetis y coriorretinitis. La queratitis flictenular es muy sugestiva de tuberculosis y puede servir de diagntico diferencial con la sarcoidosis, de las que clnicamente es difcil de diferenciar.