CMH Y RESPUESTA INMUNE La capacidad de un animal para montar una respuesta inmune (valorada mediante la produccin de anticuerpos) depende

de su haplotipo CMH y, ms concretamente, de la pesentacin antignica controlada por los genes de clase II. Hay dos posibles explicaciones para la diferencia de respuesta entre distinto haplotipos. De acuerdo con el modelo de seleccin de determinantes las distintas molculas de clase II difieren en su capacidad para fijar antgenos procesados. El modelo alternativo de agujeros en el repertorio defiende que aquellas clulas T con receptores que reconocen antgeno extraos muy parecidos a autoantgenos se eliminan durante la seleccin tmica. Como en la respuesta T a un antgeno intervienen TCR, pptido antignico y molculas Clase II, ambos modelos pueden ser correctos. RESTRICCION CMH Una vez establecida la relacin entre CMH y respuesta inmune se comprob que las clulas T CD4+ y CD8+ solo pueden reconocer a un antgeno cuando se le presenta con una molcula propia del CMH, una cualidad conocida como restriccin CMH. Experiencias posteriores mostraron que la restriccin se ejerce por las molculas Clase II frente a las clulas T CD4+ y por las molculas Clase II frente a las clulas T CD8+. Los descubridores de estas restricciones (Doherty y Zinkernagel) recibieron el Premio Nbel en 1996 por su contribucin al conocimiento del papel del CMH en la inmunidad mediada por clulas. PAPEL DE LAS CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS (CPAs) Ya en 1959 los inmunlogos tuvieron que enfrentarse con la dura realidad: los datos experimentales indicaban que clulas T y clulas B reconocan a los antgenos mediante mecanismos diferentes. El dogma en aquellos tiempos (que persisti hasta los 80) era que las clulas del sistema inmune reconocan a la protena entera y en su conformacin nativa. El procesamiento es imprescindible para el reconocimiento por las clulas T El dogma el reconocimiento antignico por las clulas b y T es bsicamente similar se viene abajo con los trabajos de K. Ziegler y E.R. Unanue, que comprobaron que la activacin de las clulas Th (CD4+) por antgenos proteicos bacterianos no se produce si se trata a las CPAs con p-formaldehdo antes de la exposicin al antgeno. Pero si se fijaban con p-formaldehido entre 1 y 3 horas despus de aadir el antgeno ya lo haban procesado y presentado sobre la membrana en una forma capaz de activar a las clulas T. Otros trabajos indican que no hacen falta protenas nativas, y que la activacin puede conseguirse con pptidos procedentes de las protenas nativas, finalmente se concluye que el procesamiento es un proceso metablico que degrada las protenas a pptidos que entonces se pueden presentar sobre la membrana celular junto con molculas CMH La mayora de las clulas pueden presentar antgenos con clase I, pero la presentacin con clase II est restringida a las CPAs Como todas las clulas que expresan molculas CMH pueden presentar pptidos a las clulas T por lo que, en un sentido estricto, todas son clulas presentadoras. Sin embargo, se denominan CPAs a las que expresan de forma constitutiva molculas clase

II (que presentan pptidos y activan a las clulas T CD4+), mientras que las que los presentan con clase I a las T CD8+ (Tc) se denominan clulas diana o clulas blanco. Hay una serie de clulas que pueden actuar como CPAs; el carcter que las distingue es su capacidad de expresar molculas clase II y producir seales coestimuladoras. Clulas dendrticas (DCs), macrfagos (MCFs) y clulas B (LB) actan como presentadoras, aunque difieren entre ellas en los mecanismos de ingestin de antgenos, en la expresin constitutiva de las molculas clase II y en la actividad coestimuladora. Las DCs son las ms efectivas como CPAs. Expresan constitutivamente niveles altos de clase II y tienen accin coestimuladora, por lo que pueden activar a los linfocitos Th vrgenes. Los MCFs tienen que activarse fagocitando antigenos antes de expresar las molculas clase II y las molculas coestimuladoras de membrana. Los LB expresan constitutivamente molculas clase II, pero deben activarse para expresar las molculas coestimuladoras.

Hay otras clulas, clasificadas como CPAs no profesionales en las que se puede inducir la expresin de clase II o de seales coestimuladoras. La mayora solo presentan antgenos por periodos cortos, durante una respuesta inflamatoria mantenida.
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS
PROFESIONALES NO PROFESIONALES

DCs MCFs LB

Fibroblastos (piel) Clulas gliales (SNC) Clulas del pncreas

Clulas epiteliales (timo) Clulas epiteliales (tiroides) Clulas endoteliales (vasos)

Como las clulas nucleadas expresan molculas clase I (que presentan antgenos endgenos) suelen ser dianas apropiadas para las clulas Tc (citotxicas). La mayora son clulas infectadas por virus u otros patgenos intracelulares, pero tambin pueden serlo clulas cancerosas, de viejos y procedentes de trasplantes. EVIDENCIAS DE QUE HAY DOS VIAS DE PROCESAMIENTO El sistema inmune usa vas diferentes para eliminar a los antgenos intra y extracelulares Como norma general, los antgenos endgenos (producidos por la clula) se procesan por la va citoslica y se presentan sobre la membrana con molculas clase II. En cambio, los exgenos (capturados del exterior por endocitosis) se procesan por la va endoctica (tambin conocida como va vesicular) y se presentan sobre la membrana con molculas clase II. Esto se pudo comprobar experimentalmente mediante el uso alternativo de inhibidores de la sntesis proteica (inhiben la presentacin con clase I) y de cloroquina (sustancia anti-paldica que inhibe la presentacin con clase II). Estos y otros datos llevan a la conclusin de que los pptidos presentados por ambas clases de molculas CMH discurren por compartimentos celulares distintos y separados. ANTIGENOS ENDOGENOS: LA VIA CITOSOLICA Los niveles de protenas estn estrechamente regulados en las clulas eucariotas y la velocidad de degradacin se expresa como vida media (Vm); algunas protenas normales (p.e. ciclinas, etc.,) y las anormales (desnaturalizadas, mal plegadas, etc.,) se

degradan con rapidez. Los pptidos mal sintetizados (o derivados defectuosos de ribosomas [DRiPs]) son el ncleo principal de los productos que se degradan con rapidez. La Vm de las protenas celulares es de unos dos das, pero muchas se degradan en 10 minutos y la consecuencia de esta renovacin constante (tanto de protenas normales como defectuosas) es una avalancha de productos de degradacin en las clulas. La mayora se degradan hasta el nivel de aminocidos, peo otros persisten en el citosol como pptidos a los que el sistema inmune chequea para determinar si se deben presentar sobre la membrana, asociados a molculas clase I, o no. Los pptidos destinados a la presentacin se generan en complejos de proteasas llamados PROTEASOMAS. Las protenas intracelulares se degradan a pequeos pptidos mediante un sistema citoslico, llamado proteasoma, presente en todas las clulas, formado por 14 subunidades (algunas con actividad proteasa y otras no) agrupadas en forma de cilindro de anillos simtricos, con un tamao 20S; en cada extremo hay unos canales por donde entran las protenas. Muchas de las protenas destinadas a la proteolisis tienen acoplada a un extremo otra pequea protena llamada ubiquitina. Estos conjugados U-P pueden degradarse en otro tipo de proteasoma, formado por la unidad 20S ms otra unidad reguladora 19S. La estructura resultante (26S) rompe los enlaces peptdicos en forma ATP-dependiente. Adems del proteasoma estndar, presente en todas las clulas, hay otro del mismo tamao, pero con algunas subunidades diferentes, inducido por IFN- y TNF- en las clulas con actividad inmune y denominado inmunoproteasoma. Su presencia en las clulas infectadas por virus indica un papel en el procesamiento de las protenas virales para su presentacin junto con molculas clase I. El inmunoproteasoma degrada ms rpido que el proteasoma normal y es posible que este mayor nivel de degradacin tenga otras consecuencias que el marcado de las clulas infectadas por virus. Es posible que la autoinmunidad sea consecuencia del aumento del nivel de procesamiento de protenas propias, en clulas con niveles altos de inmunoproteasomas. Los pptidos pasan desde el citosol al retculo endoplsmico rugoso (RER) Hay una lnea celular (RMA-S) que solo expresa sobre la membrana el 5% de la tasa normal de molculas Clase I, a pesar de sintetizar cantidades normales de la cadena .Towsend y col. Comprobaron que alimentando a estas clulas con pptidos se restauraba el nivel de expresin sobre la membrana, e interpretaron que los pptidos son necesarios para estabilizar la unin entre cadenas y 2-microglobulina. La restauracin del nmero de molculas clase I sobre la membrana indica que esta lnea celular debe tener un defecto en el transporte de pptidos. Experiencias posteriores indican que el defecto est en las protenas que transportan los pptidos desde el citosol hasta el RER, donde se sintetizan las molculas clase I. Ciando estas clulas se transfectan con los genes que codifican las protenas transportadoras expresan cantidades normales de molculas clase I sobre la membrana. La protena transportadora, denominada TAP (Transporters Associated with antigen Processing) , es un heterodmero formado por dos protenas (TAP-1 y TAP-2), cuyo fragmento transmembrana atraviesa esta repetidamente: Adems de sus mltiples segmentos transmembrana, las protenas TAP tienen un dominio que se proyecta en el lumen del RER y un dominio fijador que se proyecta en el citosol.. TAP 1 y 2 pertenecen a la familia de protenas casette fijadoras de ATP que se encuentran en la membrana de

muchas clulas m incluidas bacterias. Estas protenas median el transporte de aminocidos, azcares, iones y pptidos. Los pptidos generados en el citosol por el proteasoma se transportan por las protenas TAP al RER, en un proceso que requiere la hidrlisis de ATP. TAP fija preferentemente pptidos de 8-16 aminocidos, que se acercan al tamao ideal para la fijacin a las molculas clase I. Pregunta Cmo se consigue este tamao? Respuesta: gracias a las amino-peptidasas presentes en el RER, que recortan los pptidos trasportados. Adems, las molculas TAP muestran preferencia por los pptidos con aminocidos carboxi-terminales hidrfobos o bsicos; Es decir, TAP est optimizada para transportar los pptidos que pueden interaccionar con las molculas clase I. Los genes de TAP 1-2 estn en el locus clase II del CMH (adyacentes a los que codifican para subunidades del proteasoma) y tienen distintos alelos distribuidos en la poblacin. La deficiencia en TAp puede llevar a sndromes patolgicos con aspectos de inmunodeficiencia y autoinmunidad. Los pptidos se asocian a las molculas clase I ayudados por chaperones. Como otras protenas, la cadena y la 2-microglobulina se sintetizan en los polisomas del RER. La asociacin de estos componentes en un complejo estable (que puede salir del RER) necesita que el pptido se una al surco de fijacin. Esta unin puede tener varios pasos e incluye la participacin de chaperones moleculares que facilitan el plegamiento de los polipptidos. El primer chapern que interviene se denomina calnexina (protena residente en la membrana del RER) que se asocia a la cadena y promueve su plegamiento y se separa tras la unin de 2-microglobulina a la cadena . Ahora la molcula clase I se asocia con los chaperones calreticulina y tapasina. La tapasina arrastra al transportador TAP a las proximidades de la molcula recin formada facilitando la unin al pptido antignico. Hay una protena adicional con funcin enzimtica, ERp57 que se une al complejo anterior, lo estabiliza y permite la liberacin del complejo trimolecular (cadena , 2-microglobulina-pptido).que pasa a la superficie celular va complejo de Golgi En el RER las endopeptidasas actan sobre los pptidos que no se han asociado y los degradan ANTIGENOS EXOGENOS: LA VIA ENDOCITICA DCs y MCFs pueden fagocitar y endocitar, mientras que el resto de las CPAs no fagocitan y solo internalizan los antgenos por endocitosis (tanto mediada por receptor como por pinocitosis). LA clulas B internalizan a los antgenos muy eficientemente por endocitosis mediada por receptor, usando el BCR para capturar especficamente a los antgenos. Los pptidos se generan en las vesculas endocticas Una vez internalizado el antgeno se degrada a pptidos en los compartimentos de la va endoctica de procesamiento. El Ag tarda 1-3 horas en atravesar el compartimento y aparecer sobre la membrana en forma de complejo pptido-Clase II. Parece que hay tres compartimentos que intervienen en la va endoctica: Endosomas tempranos, con un pH 6,0-6,5 Endosomas tardos (tambin llamados endolisosomas) con un pH 5,0-6,0

 Lisosomas, con un pH de 4,5-5,0 Los antgenos se mueven de los endosomas tempranos a los tardos y, finalmente, a los lisosomas; durante el trayecto encuentran en cada compartimento enzimas hidrolticas y menor pH. Los lisosomas, p. e., tienen ms de 40 hidrolasas cido-dependientes. En estos compartimentos los antgenos se degradan a oligo-pptidos de 13-18 aminocidos que se unen a las molculas de clase II y as quedan protegidos de una degradacin hidroltica posterior. Como las enzimas solo son activas a pH acido puede inhibirse el procesamiento mediante sustancias que eleven el ph de los compartimentos (p.e., con el antimalrico cloroquina) as como por inhibidores de proteasas. El mecanismo mediante el que los antgenos atraviesan el compartimento endoctico no est plenamente demostrado; puede que los endosomas tempranos de la periferia se muevan hacia el interior para volverse endosomas tardos y, finalmente, lisosomas otra posibilidad es que los antgenos pasen de una zona del compartimento a la siguiente vehiculados en pequeas vesculas de transporte. En un momento dado, los compartimentos endocticos (o parte de ellos) vuelven a la superficie, donde se fusionan con la membrana plasmtica. Este es el modo en el que se reciclan los receptores de superficie. La cadena invariante dirige el transporte de la molcula clase II a las vesculas endocticas Como las CPAs expresan clase I y clase II tiene que haber algn mecanismo que impida a las molculas clase II unirse a los pptidos que se unen a las molculas clase I. Cuando las cadenas de la molcula clase II se sintetizan y caen al RER se asocian con una protena llamada cadena invariante (CD74) que interacciona con el surco de fijacin e impide que los pptidos de la va endgena se unan mientras permanece en el retculo. La cadena invariante tambin interviene en el plegamiento de las cadenas de la molcula clase II, en su salida del RER y en la eleccin de la ruta que lleva a la va endoctica desde el complejo de Golgi. Las experiencias han demostrado el papel de la cadena invariante en la direccin del movimiento de las molculas clase II. Esta cadena contiene seales de salida en su tallo citoplsmico que dirigen el transporte del complejo desde la red trans-Golgi hasta el compartimento endoctico. Los pptidos desplazan a los resto de la cadena invariante y se unen a la molcula Clase II Los complejos cadena invariante-Clase II se mueven desde los endosomas tempranos, a travs de los tardos, hasta los lisosomas. Como la actividad proteoltica aumenta en cada compartimento sucesivo, la cadena invariante se degrada de modo progresivo hasta que solo queda un fragmento de la cadena, llamado CLIP (Class II associated Invariant chan Peptide) bloqueando el surco de fijacin. Hace falta el concurso de una molculas clase II no clsica (HLA-DM) para catalizar el intercambio de CLIP por pptidos antignicos. DM es una molcula monomrfica que no se encuentra sobre la membrana celular, sino que se encuentra preferentemente en el compartimento endosomal. DM se expresa solo en aquellas clulas que expresan las molculas clsicas clase II. La accin de HLA-DM se altera en presencia de HLA-DO, ya que esta molcula se une a HLA-DM y disminuye su eficiencia en la catlisis del intercambio CLIP-pptido. DO difiere de DM en que solo se expresa por las clulas B y en el timo y es posible que

intervenga tambin en la seleccin de los pptidos que se unen a las molculas clase II en las clulas B. Como en el caso de las molculas clase I, se requiere la unin el pptido para mantener la estructura y estabilidad de la molcula clase II. Tras la unin, el complejo clase IIpptido se transporta a la membrana celular, donde el pH neutro permite al complejo asumir una forma compacta estable. El que un pptido antignnico se asocie con clase I o clase II viene dictado por el mode de penetrar en la clula y por el sitio de procesamiento. PRESENTACION CRUZADA DE ANTIGENOS EXOGENOS Hay ciertos casos en los que las CPAs pueden presentar antgenos exgenos a las clulas Tc (citotxicas) en el contexto de molculas de clase I. El primero en comunicar tal hecho fue Michael Bevan y, ms recientemente, se ha descrito con un cierto detalle por Meter Cresswell. El fenmeno de la presentacin cruzada requiere que el antgeno internalizado, que debera manipularse normalmente por la va exgena y presentarse en el contexto de molculas de clase II, se cruce con la va endgena y se una a molculas clase I. Estos pptidos se presentan ahora como si fuesen endgenos. Entre los mecanismos propuestos para explicar la presentacin cruzada est el cambio desde el compartimento endosomal al compartimento donde se realiza la unin de los pptidos a las molculas clase I. Tambin es posible que los pptidos exgenos tengan acceso al retculo endoplsmico para entrar en la secuencia de procesamiento. No se sabe si las CPAs capaces de presentacin cruzada la usan como un mecanismo alternativo a la presentacin normal de antgenos endgenos o si este mecanismo es la va exclusiva de presentacin en el contexto de las molculas Clase I en estas clulas. Los ejemplos ms claros de presentacin cruzada estn en las DCs, sin que est claro si otras CPAs son capaces de ello. La presentacin cruzada por las DCs supone una gran ventaja para el hospedador, pues permite a las DCs capturar virus, procesar los antgenos virales y generar linfocitos T citotxicos que pueden atacar a los virus y a las clulas infectadas por virus antes de que se disemine la infeccin viral. Aunque las DCs carecen de los receptores celulares especficos que explotan los virus para su penetracin en las clulas, pueden captar muchos tipos de virus diferentes para su procesamiento y presentacin. La mayor incgnita que persiste respecto a la presentacin cruzada es como y donde coinciden dos vas de presentacin, que estn relativamente bien definidas, para permitir que un antgeno exgeno se presente como un antgeno endgeno. PRESENTACION DE ANTIGENOS NO PEPTIDICOS Adems del procesamiento y presentacin de antgenos peptdicos CMH restringida el sistema inmunitario tambin puede reconocer y responder a antgenos no proteicos. A mediados de la dcada de los 1980s comienzan los informes de proliferacin de clulas T en presencia de antgenos no proteicos derivados de agentes infecciosos. Informes ms recientes indican que las clulas T con receptor reaccionan con glucolpidos derivados de bacterias tales como Mycobacterium tuberculosis y que la presentacin de

estos antgenos corre a cargo de molculas de la familia CD1, asimilables a molculas clase I no clsicas. Las protenas CD1 se asocian con 2-microgobulina y, en humanos, la familia est representada por cinco genes (CD1A-E), que se localizan fuera del CMH, en el cromosoma 1. En funcin de sus homologas se clasifican en dos grupos: grupo 1 (CD1.A, B, C, E) y grupo 2 (CD1.D). Todos los mamferos estudiados hasta la fecha tienen genes CD1, aunque su nmero vara. Por ejemplo, en los roedores solo existen genes del grupo 2. El surco de unin al antgeno de las molculas CD1 es ms profundo y voluminosos que el de las molculas clase I clsicas. La distribucin de las molculas CD1 individuales vara entre las distintas clulas y su expresin se puede inducir por la exposicin a ciertas citocinas, tales como GM-CSF e IL-3. En cuanto al patrn migratorio intracelular difiere entre las molculas de la familia: CD1a se encuentra, sobre todo, en endosomas tempranos o en la superficie celular CD1b y CD1d se encuentran en endosomas tardos CD1c se encuentra presente en todo el sistema endoctico Ciertas molculas CD1 se reconocen por las clulas T en ausencia de antgenos extraos y, en esas reacciones, puede demostrarse la auto-restriccin. El examen de los antgenos presentados por las molculas CD1 revela que son lpidos (ac. miclico) que forman parte de la pared celular de Mycobacterium tuberculosis. Estudios posteriores de presentacin de lpidos indican que estas molculas tambin pueden presentar unglucolpido (lipoarabinomanano) de M. leprae. Los datos concernientes a la presentacin por CD1 de antgenos indican la existencia de una tercera va para el procesamiento; una va con distintos pasos intracelulares en la que no intervienen las molculas que facilitan el procesamiento con Clase I. Por ejemplo, las molculas CD1 son capaces de procesar antgenos en clulas TAPdeficientes. Datos ms recientes tambin indican que hay diferencias en el trfico de las molculas de la familia CD1, con CD1a en la superficie o en los compartimentos endocticos de reciclaje y CD1b, y CD1c en los compartimentos lisosomales. El como la va CD1 interacciona o se cruza con las mejor conocidas vas Clase I y Clase II est en discusin. En cuanto a los tipos de clulas T que reaccionan con CD1 encontramos primero a los que tienen: TCR y carecen de CD4 y CD8 o TCR con cadenas especficos de CD1 NKT (clulas T asesinas naturales) reconocen molculas CD1 que presentan antgenos autlogos, as como esfingolpidos bacterianos, lo que sugiere un papel en las respuestas inmunes de tipo innato frente aciertas bacterias. Las clulas T El receptor T es un hetero-dmero con una estructura de dominios (V y C) muy similar a la del receptor B y tambin estabilizado mediante un puente disulfuro. Las regiones transmembrana de ambas cadenas son poco corrientes, pues contienen residuos de aminocidos (aa.) con carga positiva, lo que les permite interaccionar con las cadenas del complejo receptor encargadas de la transduccin de las seales.

La mayor parte de las clulas T humanas expresan receptores codificados por los genes alfa y beta, que reconocen antgenos peptdicos previamente procesados y presentados en condiciones especiales por clulas especializadas, llamadas Clulas Presentadoras de Antgenos (CPAs). Pero datos iniciales indicaban que ciertas clulas T reaccionaban con antgenos no peptdicos, lo que no empez a aclarase hasta que se comprob que las molculas CD1 (distintas de las del complejo de histocompatibilidad encargadas de presentar los antgenos peptdicos) podan presentar antgenos hidrocarbonados y lipdicos a la subpoblacin T gamma-delta. Ms recientemente, se ha visto que ciertas clulas T reconocen antgenos que ni se procesan ni se presentan en el contexto del CMH. Trabajos estructurales ms recientes indican que el receptor puede fijar directamente molculas proteicas (sin restriccin CMH), lo que sugiere que este receptor se parece mucho, desde el punto de vista funcional, a los PRRs de la inmunidad innata. Mientras que el receptor reconoce a los antgenos que se le presentan en el contexto de molculas CMH, los datos acumulados indican que las clulas T no precisan ni procesamiento ni presentacin en el contexto CMH para reconocer a los antgenos. La funcin precisa de estas clulas todava no se conoce y hay que aprender cual es su papel en la inmunidad frente a patgenos y, posiblemente, en la autoinmunidad. El reconocimiento de antgenos comunes a grupos de microorganismos y su capacidad para ligar a molculas CMH no clsicas sugiere una respuesta rpida, que es ms caracterstica de la inmunidad innata que de la adaptativa. El nmero de clulas T circulantes es pequeo, comparado con el de clulas T , y sus segmentos gnicos V tienen una diversidad limitada. Muchas de estas clulas carecen de CD4 y CD8 y la mayora expresan la misma pareja en su receptor. En los humanos, el receptor predominante que se expresa en las clulas circulantes reconoce un antgeno que es un fosfolpido microbiano (3-formil-1-butil pirofosfato), propio de mycobacterium tuberculosis y otras bacterias y parsitos. Esta especificidad para antgenos de patgenos frecuentes apoya la hiptesis de que las actan como una rama de la inmunidad innata, presentando una respuesta rpida a ciertos antgenos sin necesidad de una fase de procesamiento. Es interesante notar que la especificidad de las clulas circulantes de ratones, y otras especies estudiadas, no es paralela a la humana, lo que indica que esta respuesta debe dirigirse hacia los patgenos comunes de las distintas especies animales. En ciertos tipos de infeccin el nmero de clulas circulantes o en ciertos rganos aumenta de forma dramtica. Infecciones con una serie de bacterias, incluyendo mycobacterias y Haemophilus influenzae, as como por parsitos, como los de la malaria o la leishmaniosis, lleva al aumento del nmero de clulas T . Estas clulas pueden matar a clulas infectadas u organismos por los mismos mecanismos que usan los linfocitos T citotxicos y las clulas NK. Datos adicionales sobre las clulas T las implican en procesos autoinmunes crnicos, incluyendo lupus, miositis y esclerosis mltiple. Adems, los datos indican que las T pueden secretar un espectro de citocinas y quimiocinas que sugieren lo que puede ser un papel regulador en el reclutamiento de clulas T al sitio de la invasin por los patgenos. Estas clulas reclutadas deben presentar, presumiblemente, un amplio espectro de receptores entre los que se activarn y expandirn selectivamente los de mayor afinidad por el patgeno. Mecanismo y funciones de las T son un campo activo de investigacin actual, especialmente en lo que concierne a los antgenos que reconocen y a si pueden reconocer antgenos en el contexto de las molculas CMH no clsicas. Estudios ms

recientes tambin sugieren que las T pueden servir como clulas presentadoras de antgenos (CPAs), lo que expandira enormemente su potencial funcional.