FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO

Instituto de Farmacologia e Teraputica FARMACOLOGIA

Notas sobre o enigma da aco farmacolgica dos anestsicos gerais

O mecanismo de aco dos anestsicos gerais um enigma. A descoberta de frmacos que eliminam a dor durante a cirurgia fez-se sem planos e sem conhecimentos profundos. Resultou de argcia prtica, experincia temerria e sorte. Passou-se nos Estados Unidos da Amrica na segunda metade do sculo XIX. O gs protxido de azoto (N2O ou xido nitroso) e o vapor do ter (ter dietlico) eram conhecidos e usados pelos efeitos inebriantes em exibies de feira e em festas colectivas. O protxido de azoto era conhecido por gs hilariante e o ter era usado nas ether frolics. Crawford Williamson Long, mdico de Jefferson, Gergia, em 1842 ter sido o que primeiro operou doentes depois de lhes dar a inalar o vapor do ter, mas s divulgou e escreveu os seus relatos depois de dois dentistas da Nova Inglaterra, Horace Wells e William T.G. Morton, terem demonstrado em pblico o uso de protxido de azoto e de ter (1846). O terceiro anestsico geral a juntar-se foi tambm um vapor, o clorofrmio, cujo emprego foi descoberto pelo obstetra escocs James Simpson em 1847 e que foi gloriosamente consagrado em pblico pela rainha Vitria que teve dois partos sob o seu efeito. A ligao do efeito anestsico a vrias substncias que eram solventes orgnicos foi consolidada numa sntese conceptual poderosa de Meyer e Overton que estabeleceram uma relao linear entre a potncia de uma srie de anestsicos gerais e a sua solubilidade no azeite: quanto mais solvel no azeite em relao gua tanto mais potente. Esta anlise genialmente simples resiste h mais de um sculo depois de descrita por Hans Horst Meyer e Charles Ernest Overton na transio do sculo XIX para o XX. Parece, assim, que a aco farmacolgica dos anestsicos gerais no deveria ser procurada numa ligao a um receptor distinto mas propriedade fsica destes compostos se dissolverem nos lipdeos das membranas celulares dos neurnios e alterarem as suas propriedades fsicas. Enquanto que o desenvolvimento da farmacologia foi reunindo provas cada vez mais robustas de que quase todos os frmacos so ligandos selectivos de molculas especficas com funes importantes que so modificadas pela ligao ao frmaco, a natureza da aco farmacolgica mantm-se, no essencial, no estado de conhecimento criado pela regra de Meyer e Overton. No h, para qualquer dos anestsicos aplicados no estado gasoso, qualquer receptor identificado por qualquer dos mtodos conhecidos: no h antagonistas selectivos, no h preparaes ou molculas que sejam locais de ligao selectiva e saturveis dos anestsicos gerais, no h receptores isolados, identificados ou clonados. Isto significa que no h receptores para os anestsicos gerais? No h provas negativas. Significa que os efeitos dos anestsicos gerais so inespecficos e difusos sobre todo o funcionamento da membrana neuronial? Significa que os efeitos dos anestsicos gerais se fazem sobre todos os neurotransmissores e sobre todos os tipos de neurnios? Os assuntos esto por esclarecer mas importa lembrar que os anestsicos gerais tm curvas de dose-efeito bem definidas, tm potncias diferentes e que a sensibilidade de diferentes neurnios e de diferentes correntes inicas no a mesma. Embora os anestsicos possam bloquear por completo toda a actividade do sistema nervoso central, essa depresso pode ser selectiva

e controlada de tal forma que se consegue deprimir o sistema nervoso o necessrio para que haja anestesia sem que seja necessrio deprimir muitos processos de manuteno vital. O desenvolvimento de novos anestsicos gerais depois do protxido de azoto, do ter e do clorofrmio foi dirigida pela experimentao emprica, pela tentativa e erro e pelo ganho de experincia mdica. Pode sintetizar-se a evoluo da farmacologia dos anestsicos gerais para a situao mdica actual em cinco grandes desenvolvimentos: 1., a confirmao do protxido de azoto como um dos frmacos mais teis e mais usados para a anestesia cirrgica; 2., o abandono completo do ter e do clorofrmio; 3., a ascenso e declnio do halotano, entretanto substitudo pelos seus anlogos de srie mais recente, o desflurano e o sevoflurano, e que, actualmente, acompanham o protxido de azoto como os principais anestsicos administrados por via inalatria; 4., a descoberta da anestesia por via intravenosa com o tiopental; 5., a descoberta de anestsicos intravenosos no barbitricos de que o propofol o mais importante. A intensidade do efeito dos anestsicos gerais depende da concentrao no sistema nervoso central. inaceitvel fazer-se deliberadamente uma curva completa e detalhada de dose-efeito dos anestsicos gerais em pessoas porque tal seria intoleravelmente cruel para se definir a parte baixa da curva e intoleravelmente perigoso para se definir o topo. O incio da curva a atenuao da dor provocada e o mximo a depresso completa do sistema nervoso central com perda total do controlo cardiovascular, visceral e respiratrio. O que necessrio colocar a dose no valor necessrio anestesia clnica, isto , analgesia e perda de conscincia com o mnimo de interferncia nas funes de controlo vital. Note-se que um dos grandes desenvolvimentos da prtica mdica anestsica tem sido o uso de medicaes adjuvantes (bloqueadores da placa motora, analgsicos opiceos potentes, benzodiazepinas potentes), que diminuem as doses necessrias do anestsico a administrar, e a qualidade da observao e dos cuidados intensivos e contnuos assegurados durante e aps a anestesia. A dose dos anestsicos gerais orientada pela sua potncia que se exprime pelo valor de MAC (minimum alveolar concentration) que a concentrao do gs ou vapor no ar alveolar que resulta em imobilidade ao estmulo nxico (por exemplo inciso cirrgica) em metade dos doentes. A unidade em que as MAC se exprimem a percentagem com que o anestsico contribui para a mistura gasosa nos alvolos, ou seja, pela presso parcial do gs ou vapor anestsico em percentagem de 760 mm Hg. evidente que as MAC so muito teis para comparar a potncia de uma srie de anestsicos ou para alinharem uma dose adequada para a mdia dos doentes. Mas no definem directamente as doses de que cada doente necessita, porque a dose necessria pode varia por exemplo entre 0.5 e 1.5 MAC. A principal limitao do valor de MAC que no nos d informao sobre a inclinao da curva dose-resposta. Esta em regra muito grande o que dificulta ainda mais um clculo preciso da dose individual. No entanto, os valores de MAC tm permitido quantificar com maior rigor as variveis que mais influenciam a dose adequada. Em regra as MAC no dependem do sexo ou do peso mas diminuem nos doentes idosos e com hipotermia. Uma das variveis s quais os valores de MAC so claramente sensveis a associao dos adjuvantes que, se forem bons, reduzem as MAC dos gases ou vapores anestsicos. O protxido de azoto pouco potente. A sua MAC de 110%, o que significa que mesmo que estivesse sozinho no ar inalado (o que , evidentemente, medicamente vedado porque seria necessrio retirar todo o oxignio e matar-se-ia o doente no por efeitos txicos do protxido de azoto mas por anxia) nem sequer 50% dos doentes ficariam sem reaco motora dor! No entanto, o protxido de azoto muito til porque em concentraes mais baixas compatveis com boas condies respiratrias permite baixar as necessidades de outro anestsico mais potente. A soma das duas MAC, cada uma

delas inferior a 1, dar um valor total de MAC de 1 ou mais, suficiente para causar anestesia na maioria dos doentes. Alm da potncia h outras propriedades muito importantes para a qualidade do anestsico: a rapidez de incio e fim do efeito, a suavidade da induo e do recobro, e o risco baixo de acidentes anestsicos que podem resultar de complicaes agudas dosedependentes como a depresso ou instabilidade cardiovascular ou ainda de reaces adversas ou txicas raras e imprevisveis mas graves. A rapidez de efeito depende da rapidez da absoro atravs da barreira alveolocapilar e da distribuio ao sistema nervoso. A travessia feita por difuso e, por isso, o nmero de molculas que completam a travessia por unidade de tempo tanto maior quanto mais alta for a percentagem de anestsico no ar alveolar. claro que a mistura gasosa que inalada enriquecida com o anestsico numa percentagem que pequena se o anestsico for potente e numa percentagem grande se o anestsico for pouco potente. Por isso, quando o anestsico potente, o nmero de molculas presentes na mistura pequeno e, por isso, o trnsito de molculas pouco intenso: os anestsicos potentes tm um incio lento de efeito. Pelo contrrio, se o anestsico pouco potente, o anestesista tem de enriquecer a mistura gasosa de inalao com muitas molculas do anestsico. Por isso, o trnsito molecular muito intenso e rapidamente se instala o efeito: os anestsicos pouco potentes tm um incio rpido de efeito. Claro que se poderia acelerar o incio do efeito do anestsico potente aumentando a sua concentrao na mistura inalada, mas seria errado submeter o doente a uma concentrao em excesso, desnecessariamente alta e seguramente mais txica. Os mecanismos dos efeitos sobre a funo cardiovascular so complexos e diferentes de anestsico para anestsico: dependem da alterao do controlo central vasomotor mas tambm de alteraes directas sobre o corao e os vasos e sobre as glndulas endcrinas como, por exemplo, a medula suprarrenal, com maior ou menor estimulao de libertao de catecolaminas. O que se sabe de cada anestsico fruto da observao e experincia acumuladas. Alguns efeitos txicos dependem da formao de metabolitos. O clorofrmio foi abandonado depois de mais de 100 anos de uso mdico quando as alternativas para escolha de um anestsico passaram a ser mais e melhores. O clorofrmio provoca, para alm de bradicardia e paragem cardaca por aco provavelmente directa, necrose heptica e renal provavelmente por ser metabolizado em compostos txicos.

Resumo curto do perfil farmacolgico dos principais anestsicos gerais por inalao Protxido de azoto pouco potente, insuficiente como frmaco principal mas muito til como adjuvante. A rapidez de incio e fim de efeito so notveis. No biotransformado e est, por isso, desprovido do risco de originar metabolitos txicos. eliminado quase inteiramente pelos pulmes na forma intacta. Os efeitos adversos e as precaues para os evitar so fundamentalmente de natureza fsica e indirectos: a hipxia na fase do recobro porque o protxido difunde to depressa para o ar alveolar que reduz a percentagem de oxignio e a entrada em coleces de ar, como as de um pneumotrax, de uma ansa intestinal obstruda ou de um ouvido mdio obstrudo, com aumento do seu volume porque a troca com o azoto lenta (o protxido de azoto entra depressa e o azoto sai devagar). Halotano, desflurano e sevoflurano O halotano foi o primeiro dos modernos anestsicos gerais para inalao. Introduzido na

dcada de 1950 ganhou um uso vastssimo. potente. No irritante. A induo e o recobro so lentos. Forma uma quantidade aprecivel de metabolitos por biotransformao heptica catalizada por enzimas CYP450. Os metabolitos podem ser os responsveis pelos casos raros de necrose heptica, s vezes fulminante. Tem efeitos, dependentes da dose, depressores do trabalho cardaco e hipotensores. O uso do halotano diminuiu substancialmente no final do sculo XX nos pases com dinheiro suficiente para o substituir pelos anlogos de srie posteriores, o sevoflurano e o desflurano, melhores e mais caros. O seu uso em crianas tem-se mantido mais tempo porque a induo embora lenta bem tolerada e as complicaes cardiovasculares e txicas parecem ser menores nessas idades. O halotano barato e por isso o recurso a que podem chegar as economias de pobreza da maioria humana. O desflurano mais rpido a comear e a acabar os seus efeitos do que o halotano, menos potente como depressor do miocrdio e no degradado metabolicamente. A sua potncia, embora menor do que a do halotano, suficientemente boa. O halotano muito melhor tolerado pelas vias areas. O desflurano pode ser irritante no doente acordado, provocando tosse, salivao e espasmos das vias areas. O sevoflurano tambm rpido no incio e fim do efeito e ao contrrio do desflurano no irritante das vias areas. A preocupao maior tem sido a da sua metabolizao. O sevoflurano degradado metabolicamente no fgado em vrios metabolitos, incluindo fluoreto inorgnico. No se conhece o potencial txico mas a experincia no chega ainda para afastar receios de eventuais efeitos raros. Alguns problemas tcnicos Os mais bvios so a exploso e o incndio. O ter pertence histria dos grandes medicamentos mas foi abandonado em parte porque inflamvel e explosivo e causou, com isso, vrios acidentes. O protxido de azoto, o halotano e os seus derivados no so inflamveis nem explosivos. Outros problemas tcnicos so menos aparatosos como a formao de produtos de decomposio, que podem ou no ser txicos, com os adsorventes de CO2 nos sistemas, como acontece com o sevoflurano. H que ter tambm a preocupao em definir a segurana ambiental da exposio crnica dos mdicos e enfermeiros a quantidades pequenas de poluentes gasosos. Sabe-se pouco sobre este assunto. Anestsicos gerais por via intravenosa O tiopental comeou a ser usado em 1934 e tornou-se no primeiro anestsico geral por via intravenosa realmente merecedor dessa designao. Continua a ser empregue muitssimas vezes na induo anestsica. A sua farmacologia est descrita no captulo dos barbitricos. O propofol, usado desde 1977, acompanha agora o tiopental na posio dos anestsicos gerais por via intravenosa que mais vezes se empregam. Tal como o tiopental, o propofol tem um incio de aco muito rpido e muito confortvel para o doente e uma durao de aco tambm curta. Os princpios farmacocinticos so os mesmos, isto , grande lipossolubilidade, rpida distribuio para o sistema nervoso central e redistribuio secundria para compartimentos adiposos. No entanto, a biotransformao do propofol mais rpida do que a do tiopental e, por isso, em administraes repetidas o risco de acumulao baixo. O propofol muito usado nos procedimentos de diagnstico ou cirrgicos curtos que dispensam internamento. O etomidato, sintetizado em 1964 e usado desde 1972, produz tambm uma induo anestsica rpida e muito til em doentes em situao hemodinmica precria, por doena cardaca, por exemplo. No pode ser usado por perodos longos de muitas horas ou dias, por exemplo nos cuidados intensivos, porque inibe a sntese de cortisol e de

aldosterona e causa falncia da suprarrenal potencialmente letal. Este problema no se pe para o uso limitado no tempo na induo anestsica e na manuteno em procedimentos curtos. A cetamina (ou quetamina, para conservar o som mais prximo do ingls ketamine) usase desde 1965. um derivado da fenciclidina (phencyclidine, phenyl cyclohexyl piperidine, PCP) conhecida como droga de rua p de anjo. A fenciclidina comeou a ser usada como anestsico geral em 1958, mas cedo se verificou que causa alucinaes com uma frequncia inaceitvel para uso mdico. este potencial alucinognico que a torna substncia de abuso. A fenciclidina que hoje se encontra espalhada toda de produo clandestina. A vivncia interior de separao entre pensamento e corpo (dissociao) para algumas pessoas causa de pnico mas para outras pode ser muito atractiva, e facilitar o uso compulsivo. A cetamina tem tambm este potencial e controlada por lei para evitar o seu desvio da prtica mdica para o trfico ilegal de substncias psicoactivas. um bom anestsico mas conserva em parte a capacidade alucinognica da fenciclidina como se comprova pelo relato da ocorrncia, por vezes tardia de algumas horas depois da anestesia, de alucinaes, pesadelos e vivncias de dissociao por vezes muito intensas e que podem ser assustadoras para o doente. Presume-se que as crianas pequenas estejam livres deste tipo de reaces (estaro mesmo?). A experincia da cetamina em Pediatria vasta e considerada boa. Para dois destes anestsicos gerais por via intravenosa identificaram-se dois locais de fixao selectiva: o canal de cloreto associado ao receptor GABAA que representa um local de fixao selectivo do tiopental e o receptor do glutamato de tipo NMDA para o qual a cetamina tem grande afinidade. O tiopental promove uma abertura prolongada do canal do cloreto. Ao contrrio das benzodiazepinas, o tiopental no requer a presena de GABA endgeno. A abertura prolongada do canal do cloreto provoca hiperpolarizao e diminuio da actividade neuronial. A cetamina uma antagonista no competitivo do glutamato para os efeitos mediados pelo receptor de tipo NMDA. Este receptor um canal inico permevel ao sdio e ao clcio. A cetamina bloqueia o canal dependente do NMDA sobretudo quando ele est na forma aberta. A cetamina impede assim o efeito do glutamato sobre o receptor NMDA sem que, no entanto, se ligue ao local preciso de fixao do agonista. Para o propofol e para o etomidato no se identificaram locais selectivos que eventualmente pudessem contribuir para explicar o seu efeito anestsico geral. A evoluo dos nossos conhecimentos no sentido da eventual identificao de receptores selectivos para os anestsicos gerais volta no entanto a ser perturbada pela observao do efeito anestsico do xnon. Este gs dos elementos quimicamente mais inertes na Natureza. E, no entanto, um anestsico geral muito bom. No fosse o preo muito elevado e seria provavelmente muito utilizado. Volta-se ao ponto de partida no enigma da aco farmacolgica dos anestsicos gerais.

DM 2005.06.09