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COMPLICACIONES EN PACIENTES CON CIRROSIS: ASCITIS, SINDROME HEPATORRENAL Y PERITONITIS BACTERIANA ESPONTNEA
Dr Diego Fernando Viasus* Dr William Otero** Dr Martn Gmez*** Dr Luis F Pineda# *Residente III de Medicina Interna, Universidad Nacional del Colombia **Docente y Coordinador de Gastroenterologa, Universidad Nacional de Colombia ***Gastroenterlogo, Profesor Especial de Gastroenterologa, Universidad Nacional de Colombia #Internista Gastroenterologo, Epidemilogo, Centro de Enfermedades Digestivas y Hospital El Tunal Bogot. Introduccin El presente artculo es una revisin narrativa sobre la fisiopatologa y las pautas para el diagnstico y manejo de ascitis, sndrome hepatorrenal y peritonitis bacteriana espontnea en pacientes con cirrosis. Otras complicaciones como hiponatremia dilucional, encefalopata heptica y hemorragia de vas digestivas altas por varices no son tratadas. La ascitis es la complicacin ms comn de los pacientes con cirrosis, seguida por encefalopata heptica y hemor ragias por varices (1,2). Se asocia con disminucin en la calidad de vida, incremento en el riesgo de infecciones, falla renal y pobre sobrevida a largo plazo (1). Aproximadamente el 50% de pacientes con cirrosis compensada desarrollarn ascitis durante 10 aos de observacin, en el curso tardo de la enfermedad, cuando hay hipertensin portal severa e insuficiencia heptica y se asocia con pobre sobrevida, con una mortalidad del 50% a los 2 aos (1-3). El pronstico de pacientes con hiponatremia dilucional, ascitis refractaria y sndrome hepatorrenal es extremadamente pobre, por lo cual, el transplante heptico est indicado antes del desarrollo de estas complicaciones. El desarrollo de ascitis es una clara indicacin para transplante heptico (2). Otros parmetros de valor pronstico en pacientes con cirrosis y ascitis son presin arterial media, niveles de renina y norepinefrina sricos, excrecin de sodio urinario, bilirrubinas sricas, ndice de Child -Pugh y tiempo de protrombina (3). Los pacientes cirrticos desarrollan una forma nica de falla renal denominada sndrome hepatorrenal (SHR), en ausencia de evidencia clnica, de laboratorio y anatmica de otras causas conocidas de falla renal (3,4). En pacientes con ascitis, tiene una incidencia anual de

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aproximadamente 8%. Su presencia se asocia con mortalidad de 50% a los 5 meses y 80% a las 2 semanas para SHR tipo 2 y SHR tipo 1, respectivamente (3,4). La peritonitis bacteriana espontnea (PBE) es una complicacin frecuente y severa en pacientes con ascitis, con una mortalidad hospitalaria que varia del 30% al 50% (5,6). Su prevalencia en los pacientes que ingresan al hospital es de 10 -30% y el 25% de los pacientes hospitalizados la desarrollan durante su hospitalizacin. (6). En un estudio observacional realizado en el Hospital de la Samaritana de Bogot Colombia, se encontr que en 87.5% de los casos de cirrosis la etiologa era alcohlica, 6.2% autoinmunes y 4.2% por hepatitis B o C. Al ingreso de la hospitalizacin el 51.7% de estos pacientes presentaban encefalopata heptica, PBE en 17.6%, SHR tipo 1 en 5.1% (mortalidad del 100% en el estudio), SHR tipo 2 en 13.7% e insuficiencia renal aguda de origen prerrenal en 13.8% (7). Fisiopatologa del desarrollo de ascitis y sndrome hepatorrenal Por ms de 40 aos se ha establecido que el desarrollo de ascitis en pacientes con cirrosis ocurre en asociacin con varias caractersticas, las ms importantes son hipertensin portal, disfuncin circulatoria que conduce a estimulacin de sistemas vasoactivos endgenos: sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), sistema nervioso simptico y hormona antidiurtica, as como alteracin en la funcin renal con retencin de agua y sodio (3). Numerosas hiptesis se han implicado en la fisiopatologa del desarrollo de ascitis y SHR. Inicialmente, la hipertensin portal (HTP) e hipoalbuminemia fueron considerados como eventos primarios. Con la disfuncin circulatoria y la alteracin en la funcin renal como fenmenos secundarios. La HTP e hipoalbuminemia conducen a la ruptura del equilibrio de Starling en la circulacin esplacnica, llevando a la formacin de ascitis. De acuerdo con esta hiptesis, el volumen plasmtico y el gasto cardiaco estn disminuidos y la resistencia vascular perifrica aumentada. Se desarrolla un estado de azoemia prerrenal, la cual a su vez estimulara la retencin renal de sodio y agua mediante la activacin de mecanismos neurohormonales. La teora del sobreflujo (Overflow theory) se propuso cuando los estudios evidenciaron que en los pacientes cirrticos, el volumen plasmtico y el gasto cardiaco se encuentran aumentados y la resistencia vascular perifrica disminuida. De acuerdo con esta teora, el evento inicial es la retencin de sodio, la cual conlleva a incremento del volumen plas mtico y del gasto cardiaco que junto al incremento de la hipertensin portal, generaran la

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formacin de ascitis (8-10). El mecanismo que explica la retencin de sodio seria un reflejo hepatorrenal o disminucin de la sntesis heptica de sustancias natriureticas no conocidas, por esto esta teora no ofrece una explicacin lgica de la disfuncin renal (3,4,8).

La teora ms aceptada que explique la disfuncin circulatoria y la formacin de ascitis en pacientes con cirrosis, se conoce como la teora de la vasodilatacin arterial perifrica y constituye la base racional para el tratamiento moderno de la ascitis y SHR. Tiene en cuenta las siguientes caractersticas: (1) la formacin de ascitis de desarrolla en el contexto de HTP y ruptura del equilibrio de Starling en la circulacin esplacnica. (2) Existe una relacin cronolgica entre la retencin de sodio, alteracin en la funcin circulatoria y formacin de ascitis. (3) La disfuncin circulatoria en cirrosis es debida a vasodilatacin arterial en la circulacin esplacnica secundaria a HTP. La evidencia sugiere que esta es debida a un incremento en la produccin de vasodilatadores (oxido ntrico, glucagn, prostaglandinas, sustancia P y endotoxinas). Las resistencias vasculares en rin, cerebro, msculos y piel son normales y en fases avanzadas se encuentran aumentadas (4). El bloqueo del efecto vascular de angiotensina II, norepinefrina y hormona antidiurtica es asociada con una respuesta hipotensora marcada, indicando que la disfuncin circulatoria seria ms severa si estos sistemas no estuvieran estimulados para mantener la presin arterial (5). El grado de alteracin en la funcin renal (retencin de sodio, alteracin en la excrecin de agua libre, disminucin el la perfusin y tasa de filtracin glom erular) se relacionan con el grado de actividad de los sistemas neurohormales. (6) La permeabilidad capilar esplacnica se incrementa con el aumento de la presin portal y la vasodilatacin arterial perifrica (3,4,9). Esta hiptesis, considera que el evento primario de la retencin de sodio y agua es la vasodilatacin esplacnica secundaria a HTP. En fases iniciales, cuando la ascitis no esta presente, la funcin circulatoria es mantenida por el desarrollo de un estado hiperdinmico. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa y la vasodilatacin arterial esplacnica aumenta, este mecanismo compensatorio se hace insuficiente. Se desarrolla hipotensin, activacin del sistema simptico, SRAA y niveles elevados de hormona antidiurtica, retencin de sodio y agua. Esta teora es la base del nuevo concepto en la fisiopatologa de la formacin de ascitis (Figura 1) .

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Figura 1. Desarrollo de ascitis. SNS: Sistema nervioso Simptico. SRAA: Sistema Renina Angiotensina Aldosterona. ADHA: Hormona Antidiurtica

HIPERTENSION PORTAL

VASODILATACIN ARTERIOLAR ESPLACNICA

INCREMENTO DE PRESIN CAPILAR Y COEFICIENTE DE FILTRACION

VOLUMEN INTRAVASCULAR DISMINUIDO

RETENCIN DE SODIO, AGUA Y VASOCONSTRICCION RENAL

ACTIVACION DEL SNS, SRAA Y ADH

FORMACION DE ASCITIS

A nivel renal, hay una disminucin en la capacidad renal para excretar sodio y agua libre y la perfusin renal y la tasa de filtracin glomerular se encuentran disminuidas (4,5). El curso de estas alteraciones usualmente es progresivo. La principal consecuencia es la retencin de sodio y formacin de ascitis, que ocurre cuando la excrecin de sodio es menor que el sodio ingerido en la dieta. La disminucin en la depuracin de agua libre conduce a la hiponatremia dilucional (definida como concentracin de sodio srico menor de 130 mEq/L). Finalmente, la principal consecuencia de la disminucin de la perfusin renal y la TFG es el desarrollo del SHR (4).

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El curso clnico de la ascitis y SHR puede ser dividido en fases, de acuerdo a las alteraciones fisiopatolgicas antes descritas:

ESTADIO 1: Alteracin en el metabolismo renal de sodio en cirrosis compensada. Es a l primera alteracin en la funcin renal, puede ser detectada antes del desarrollo de ascitis. La perfusin renal, filtracin glomerular y excrecin del sodio de la dieta se encuentran normales, pero existen anormalidades en metabolismo del sodio representadas por respuesta natriuretica disminuida frente a administracin aguda de cloruro de sodio, respuesta natriuretica disminuida con cambios de posicin e incremento del volumen plasmtico.

ESTADIO 2: Retencin renal de sodio sin activacin de los sistemas neurohormonales. Como resultado de la progresin de la enfermedad, en cierto momento los pacientes no pueden excretar el sodio de la dieta, llevando a la formacin de ascitis. La perfusin renal, TFG, capacidad renal para excretar agua libre y niveles sricos de renina y ADH son normales. Se ha sugerido que la disfuncin circulatoria en esta fase no es suficiente para esti mular la activacin del SRAA, pero activa algn mecanismo renal o extrarrenal de retencin de sodio an no conocido.

ESTADIO 3: Estimulacin de sistemas vasoconstrictores con perfusin renal y TFG preservada. Cuando la retencin de sodio se hace intensa (excrecin de sodio renal <10mEq/da), invariablemente el SRAA se encuentra activado y se han elevado los niveles de norepinefrina aumentando la reabsorcin de sodio en la nefrona. La disfuncin circulatoria es mayor, la presin arterial depende de la activ idad del SRAA, del sistema simptico y la ADH, por tal motivo drogas que interfieran con este mecanismo pueden desencadenar hipotensin e insuficiencia renal aguda. Los efectos de los vasoconstrictores a nivel renal son antagonizados por vasodilatadores re nales, particularmente las prostaglandinas. La habilidad para excretar agua pura se encuentra disminuida.

ESTADIO 4: Desarrollo de SHR tipo 2. El SHR es una falla renal secundaria a hipoperfusin. Ha sido clasificada de acuerdo a la intensidad y forma de presentacin, se diagnostica con

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creatinina mayor de 1.5 mg/dl o TFG < 40 ml/min (Ver criterios diagnsticos ms adelante). El SHR tipo 2 se considera cuando existe una funcin renal disminuida que permanece estable, con creatinina entre 1.5-2.5 mg/dl en ausencia de una causa de falla renal. Ocurre en fases avanzadas de la cirrosis, cuando existe una vasoconstriccin arterial generalizada en respuesta a la vasodilatacin esplacnica intensa con niveles elevados de renina, aldosterona, norepinefrina y ADH, hipotensin arterial y aumento de la frecuencia cardiaca. Estos mecanismos disminuyen la TFG, aumentan la reabsorcin de sodio en la nefrona proximal y sobrepasan los mecanismos protectores de vasodilatacin renal. La mayora de pacientes no responden a diu rticos y presentan ascitis refractaria e hiponatremia por reduccin en excrecin de agua libre a nivel renal (Figura 2).

ESTADIO 5: Desarrollo de SHR tipo 1. El SHR tipo 1 se caracteriza por una falla renal rpida definida como un doblamiento de la crea tinina srica inicial a un nivel mayor de 2.5 mg/dl o disminucin del 50% a ms de la TFG en un lapso de tiempo menor de 2 semanas. Ocurre en un estado de disfuncin circulatoria severa, como es indicado por aumento importante en niveles de renina y norepinefrina. En adicin a la vasodilatacin en la circulacin esplacnica, ocurre una disminucin del gasto cardiaco, cuya causa no esta totalmente establecida, que influye en la disminucin del volumen circulante efectivo. La naturaleza progresiva del SHR tipo 1 tambin se debe a alteraciones en mecanismos vasodilatadores compensadores a nivel intrarrenal, disminucin de la sntesis de prostaglandinas y oxido ntrico e incremento en produccin de sustancias vasoconstrictoras como angiotensina II, adenosina, endotelina -1 y tromboxano A2 que producen mayor isquemia renal (3,4,6,9,10), Figura 3.

Figura 2. Mecanismo propuesto para el desarrollo de SHR tipo 2. SNS: Sistema Nervioso Simptico. SRAA: Sistema renina Angiotensina Aldosterona. ADH: hormona antidiur tica.

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ENFERMEDAD HEPTICA AVANZADA E HIPERTENSION PORTAL SEVERA

VASODILATACIN ARTERIAL ESPLACNICA SEVERA

VASOCONSTRICCIN GENERALIZADA

MARCADA ACTIVACIN DEL SNS, SRAA Y ADH

Incremento de vasodilatadores intrarrenales

VASOCONSTRICCIN RENAL MODERADA Y ESTABLE

SHR TIPO 2

Figura 3. Mecanismo propuesto para el desarrollo de SHR tipo 1. PBE: Peritonitis Espontnea bacteriana. HVDAV: Hemorragias de Vas Digestivas Altas por Varices

DISFUNCN CARDIOVASCULAR SEVERA E HIPOPERFUSIN RENAL

FACTOR PRECIPITANTE DE DISFUNCION AGUDA CARDIOVASCULAR (PBE, HVDAV)

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ISQUEMIA RENAL

DISMINUCIN DE VASODILATADORES INTRARRENALES

AUMENTO DE VASOCONSTRICTORES

INTRARRENALES

SHR TIPO 1

Diagnstico y manejo de a scitis En el 85% de los casos de ascitis la etiologa de la ascitis es la cirrosis (1,10,11). El tratamiento de la ascitis depende de su causa, haciendo necesarios realizar un diagnstico etiolgico con base a la historia clnica, examen fsico y anlisis del lquido peritoneal. La paracentesis es el mtodo ms rpido y costo-efectivo para diagnosticar la causa de ascitis, permite diferenciar el lquido secundario a HTP de otra causa y ayuda a confirmar o descartar infeccin en el momento de diagnstico u hospitalizacin (3,4,9,11). Las complicaciones por paracentesis se reportan en el 1% de los casos, no hay datos del punto de corte en las pruebas de coagulacin que contraindiquen su realizacin y no esta indicada la utilizacin de derivados sanguneos para corregir la coagulopata (11), aunque mayora de veces no se realiza en pacientes con INR mayor de 1.6 o conteo de plaquetas por debajo de 50000 por mm (1). Para el estudio de liquido peritoneal se debe hacer con conteo celular y diferencial, albmina y cuando se sospecha infeccin (fiebre, dolor abdominal o encefalopata de causa no clara) se deben realizar cultivos en frascos de hemocultivos inmediatamente despus de tomar la muestra (en la cama del enfermo), de esta manera se aumentan los resultados p ositivos de 50% al 80%). La medicin de deshidrogenasa lactica y glucosa en algunos casos ayuda a diferenciar entre PBE y peritonitis bacteriana secundaria, siendo la primera elevada y la ultima disminuida, respectivamente, en casos de peritonitis bacteriana secundaria (11). La medicin de antgeno carcinoembrionario y fosfatasa alcalina nos ayuda a detectar perforacin intestinal.
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Un resultado de gradiente de albumina suero-liquido ascitico (GASA) mayor de 1.1 gr/dl indica HTP en el 97% de los casos. Gradiente menor de 1.1 se debe a causas diferentes a la HTP. La citologa tiene una sensibilidad de 97% en el diagnostico de carcinomatosis cuando se toman 3 muestras. En el estudio de tuberculosis peritoneal, la realizacin de tincin para BAAR tiene una sensibilidad de 0% y el cultivo de 50%. La laparoscopia con biopsia es el mtodo ms eficaz para el diagnstico de tuberculosis peritoneal. (11-13) Los pacientes con GASA mayor de 1.1 responden a la utilizacin de diurticos y restriccin hidrosalina para el manejo de la ascitis (el sndrome nefrtico tiene GASA menor de 1.1 y es el nico dentro de este grupo de patologas que tambin responde a estas medidas teraputicas) (12). Los diurticos ms frecuentemente usados en el tratamiento de la ascitis son la furosemida (inhibe cotransportador Na 2Cl K en la regin delgada ascendente del asa de Henle y por tanto la reabsorcin del 30%-50% de sodio filtrado) y la espironolactona (inhibe el receptor citosolico y por tanto el efecto de la aldosterona en el tbulo distal donde se reabsorbe el 5% del sodio filtrado) (3,9,11). En pacientes cirrticos la espironolactona es ms efectiva que la furosemida debido al marcado hiperaldosteronismo (hasta en el 50% de los pacientes). Dos mecanismos explican la resistencia a la furosemida en estos pacientes, un incremento en la reabsorcin de sodio en la nefrona proximal y que la mayora del sodio no reabsorbido por accin de la furosemida es reabsorbido en la nefrona distal por efecto de la aldosterona (3). La administracin simultnea de estos medicamentos aumenta el efecto natriurtico y reduce la incidencia de hiperkalemia o hipokalemia y los estudios indican que es efectiva en ms del 90% de los pacientes para disminuir volumen de ascitis (11). El tratamiento se debe realizar combinado manteniendo una relacin espironolactona:furosemida de 100:40 hasta una dosis mxima de 400 mg/da y 160 mg/da, respectivamente. En pacientes con ascitis leve se puede utilizar solo la espironolactona (2,9 -11) La medicin del sodio urinario es un parmetro til para el seguimiento de pacientes que no disminuyen de peso con el tratamiento. Se considera que la medicin en una muestra al azar solo es til cuando los valores son de 0 mEq/L o mayor de 100 mEq/L dado que valores intermedios muestran mucha variabilidad durante el da, volvindose en este caso la medicin en orina 24 horas o la relacin Na+/K + mayor de 1 en una muestra de orina de mayor utilidad. El
+ - +

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objetivo de la restriccin de sodio en la dieta y la utilizacin de diurticos, es lograr una natriuresis mayor de 78 mEq/L, que equivale al sodio en la dieta (aproximadamente 88 mEq/L con restriccin de 2 gr de cloruro de sodio) menos el sodio eliminado de origen no urinario (aproximadamente 10 mEq/L). Solo un 10% -15% de los pacientes alcanzan estas metas sin necesidad de diurticos. Si el paciente presenta una natriuresis adecuada y no baja de peso, se debe a una ingesta de sodio mayor a la indicada. Si en paciente presenta una natriuresis menor de 78 mEq/L se pueden aumentar la dosis de los diurticos. No hay lmite de prdida de peso en pacientes con edemas perifricos (11), siempre se ha considerado que no sea mayor de 0.5-1 kg/da para evitar aparicin de eventos adversos (1). El medicamento amiloride en dosis de 10-40 mg/da puede reemplazar la espironolactona en pacientes que desarrollan ginecomastia dolorosa, aunque es ms costosa y menos activa, segn estudios donde se han comparado estos dos medicamentos (11). La utilizacin de diurticos puede ocasionar en el 20% de los pacientes deterioro de la funcin renal que generalmente es reversible con la suspensin del medicamento (11,12). La hiponatremia ocurre en el 20% de los pacientes y la encefalopata heptica en el 25% con dosis altas de diurticos. Tambin se presenta hipokalemia, hiperkalemia, calambres musculares y ginecomastia.

En pacientes con ascitis a tensin, el Club Internacional de la Ascitis (IAC) y la Sociedad Americana para el Estudio de Enfermedades Hepticas (AASLD) consideran la realizacin de una paracentesis nica inicial (disminuye la estancia hospitalaria y la aparicin de eventos adversos por diurticos, sin diferencias en mortalidad a largo plazo) (1) seguida de la restriccin de sodio en la dieta y la utilizacin de diurticos como tratamiento de eleccin en estos pacientes. A la vez se recomienda que cuando se realicen paracentesis mayores a 5 L, se debe hacer infusin de albumina de 8 -10 gr por litro de liquido asctico removido; esta conducta disminuye aparicin de complicaciones como hiponatremia e insuficiencia renal (1,3,11). Si no se hace expansin del volumen plasmtico con albmina, la paracentesis induce disfuncin circulatoria que afecta adversamente a los pacientes (niveles elevados de renina en algunos estudios se han asociado con aumento de la mortalidad), as como incidencia mayor

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incidencia de hiponatremia, con aumento de la resistencia vascular intraheptica y disfuncin renal (3).

Diagnstico y manejo de ascitis refractaria Se define a los pacientes con ascitis refractaria como aquellos en quienes no hay respuesta a la restriccin de sodio y altas dosis de diurticos (400 mg/da de espironolactona y 160 mg/da de furosemida, sin prdida de peso y sodio urinario < 78 mEq/L a pesar de dosis mximas de diurticos), recurrencia rpida de ascitis luego de paracentesis o no tolerancia a los diurticos por desarrollo de eventos adversos (encefalopata, sodio srico menor de 120 mEq/L, potasio srico mayor de 6.0 mEq/L o creatinina mayor de 2.0 mg/dl) (11,14). Aproximadamente el 10% de pacientes con ascitis son refractarios a la terapia mdica y la mayora tienen SHR tipo 2. La mortalidad al ao de estos pacientes es 50-80%. La no adherencia a la restriccin de sodio en la dieta o la utilizacin de anti-inflamatorios no esteroideos se deben descartar antes de hacer este diagnstico. Las opciones de manejo que tienen estos pacientes son: paracentesis teraputicas seriadas, transplante heptico, shunt portosistmicos intrahepticos transyugulares (TIPS) y shunt peritoneovenoso. Estudios aleatorizados controlados se han realizado comparando TIPS versus paracentesis teraputicas seriadas, evidenciando claramente que los TIPS controlan en forma significativamente mejor la ascitis a largo plazo pero se asocian con episodios de encefalopata severa ms frecuentemente, sin encontrar diferencias significativas en nmero de episodios de encefalopata o sobrevida (15). Un anlisis de los estudios aleatorizados disponibles no encuentra diferencia significativa en mortalidad en ambos grupos (OR 1.00 IC 95% 0.10-10.6 a los 30 das y OR 1.17 IC 95% 0.52-2.66 a los 24 meses), los TIPS significativamente reducen reacumulacin de ascitis hasta los 12 meses de seguimiento (OR 0.14 IC95% 0.06-0.28) y presentan ms episodios de encefalopata heptica (OR 2.11 IC 95% 1.22-3.66). No hubo deferencias en sangrado gastrointestinal, falla renal aguda, infeccin o coagulacin intravascular diseminada (16). Cuando la indicacin para TIPS es ascitis refractaria, la mortalidad al ao es 24-54%, la severidad de la enfermedad heptica es la variable ms importante que influye sobre ella (15). Los nuevos stent cubiertos (por ejemplo,

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con politetrafluoretileno) para evitar hiperplasia intimal, han logrado aumentar los tiempos de latencia y disminuir los ndices de disfuncin del stent (17). Las paracentesis seriadas son efectivas y seguras en controlar ascitis y la frecuencia con que se realizan indica la adherencia del paciente a la disminucin del contenido de sodio en la dieta (8 L de liquido asctico contienen 1040 mEq de sodio, que en un paciente con ingesta de sodio de 88 mEq/da sin natriuresis, requerira nueva paracentesis en 14 das aproximadamente). Se debe utilizar albumina cuando se remuevan ms de 5 L de liquido asctico. Los shunt peritoneo venosos logran un mejor control de ascitis, no tienen impacto sobre el curso de la enfermedad y se asocian con procedimientos quirrgicos frecuentes, edema

pulmonar, trombosis de la vena cava, fibrosis peritoneal (puede conducir a imposibilidad para transplante heptico) y obstruccin intestinal (3), lo cual a conducido a abandonar este procedimiento al no ofrecer ventajas sobre las paracentesis seriadas (11). Un estudio reciente evidencia la superioridad de los TIPS sobre el shunt peritoneovenoso para el manejo de ascitis refractaria (18). Considerando los resultados de estos estudios, la AASLD y la IAC han propuesto las paracentesis seriadas como primera lnea de tratamiento para ascitis refractaria y todos los pacientes deberan ser remitidos a transplante heptico. Los TIPS estaran indicados en los pacientes que cumplen criterios de inclusin de los estudios publicados (18 -21) (paracentesis ms de tres por mes, no episodios previos de encefalopata heptica o disfuncin cardiaca, fraccin de eyeccin mayor 50%, menores de 70 aos e ndice Child-Pugh menor de 12), aunque para establecer la sobrevida de los pacientes a los TIPS, varios modelos pronsticos se han desarrollado basados en niveles sricos de bilirrubinas, creatinina y ALT, INR, encefalopata pre-TIPS y urgencia de realizacin del TIPS que han evidenciado certeza en predecir sobrevida (15,22). El shunt peritoneovenoso se realizara en pacientes no candidatos a paracentesis, TIPS o transplante heptico (11).

Diagnstico y manejo de sndrome hepatorrenal

Se define el SHR como la insuficiencia renal que ocurre en pacientes con enfermedad heptica e HTP, en ausencia de otras causas conocidas de enfermedad renal. Tiene una naturaleza funcional, que se ha evidenciado dado que a pesar del dao severo de la funcin renal, las

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anormalidades patolgicas son mnimas e inconsistentes, la integridad tubular se mantiene (conserva capacidad para reabsorber sodio) y los riones de pacientes cirrticos con SHR recuperan su funcin normal cuando son transplantados a pacientes sin enfermedad heptica (6,8,23). El IAC propus criterios diagnsticos para SHR en 1996 (Tabla 1) (1 4). El SHR se ha clasificado en 2 tipos de acuerdo a forma de presentacin de la falla renal. El SHR tipo 1 es caracterizado por una falla renal rapidamente progresiva, que definida como la duplicacin en los valores de creatinina srica a un nivel mayor de 2.5 mg/dl o reduccin en un 50% en depuracin de creatinina a un nivel menor de 20 ml/min en menos de 2 semanas. Es la complicacin con peor pronstico de sobrevida en los pacientes con cirrosis. Aunque puede aparecer espontneamente, frecuentemente ocurre en relacin cercana a un factor precipitante como infeccin bacteriana, hemorragia gastrointestinal, procedimiento quirrgico mayor o hepatitis aguda en un paciente cirrtico. El SHR tipo 1 se desarrolla en el 30% de pacientes con PBE a pesar de la resolucin rpida de la infeccin con antibiticos no nefrotxicos. El SHR tipo 2 es caracterizado por un estado moderado y estable de deterioro de la funcin renal (creat inina srica entre 1.5 2.5 mg/dl) y su principal consecuencia es la ascitis refractaria. Pacientes con SHR tipo 2 estn predispuestos a desarrollar SHR tipo 1 con infecciones u otros eventos precipitantes (4,23). Los criterios diagnsticos son materia de controversia. El escoger la creatinina y su depuracin y establecer un punto de corte con base en ellos, como indicador de deterioro de la funcin renal es inadecuado, dado estos son mtodos inexactos en pacientes con cirrosis. Los pacientes con cirrosis tienen mltiples condiciones de base que contribuyen a tener niveles bajos de creatinina, incluso en presencia de alteracin en funcin renal moderada a severa, y generan sobreestimacin de la TFG. Estas condiciones incluyen disminucin en la sntesis heptica de creatinina, incremento de la secrecin tubular de la misma y disminucin de la masa muscular, en adicin, la hiperbilirrubinemia interfiere con los mtodos de medicin de creatinina srica. La depuracin de creatinina por orina 24 h tambin es un mtodo inexacto, puede sobreestimar la TFG de un 30 890% en pacientes con cirrosis (24).

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TABLA 1. Criterios diagnsticos del Sndrome Hepatorrenal segn el Club Internacional de la Ascitis* Criterios mayores: 1. Presencia de enfermedad heptica aguda o crnica con hipertensin portal y falla heptica 2. Ausencia de shock, proceso infeccioso en curso o utilizacin de frmacos nefrotxicos; ausencia de prdida de fluidos por va gastrointestinal (vmito o diarrea) o renal (prdida de peso may or de 0.5 kg/da por varios das en pacientes con ascitis sin edemas perifricos o 1 kg/da en pacientes con edemas perifricos) 3. Disminucin de la tasa de filtracin glomerular manifestada por creatinina srica mayor de 1.5 mg/dl o una depuracin de crea tinina menor de 40 ml/min 4. No mejora de la funcin renal (disminucin de creatinina srica a valores menores de 1.5 mg/dl o incremento en depuracin de creatinina mayor de 40 ml/min) despus de suspensin de diurticos y la expansin de volumen plasmtico con 1.5 L con soluciones isotnicas. 5. Proteinuria menor de 500 mg/da y ausencia de uropata obstructiva o enfermedad renal parenquimatosa por ecografa. Criterios adicionales: 1. Volumen urinario menor de 500 ml/da 2. Sodio urinario menor de 10 mEq/L 3. Osmolaridad urinaria mayor que plasmtica 4. Glbulos rojos en orina menor de 500 por campo de alto poder 5. Concentracin srica de sodio menor de 130 mEq/L *Para realizar el diagnstico de SHR todos los criterios mayores deben estar presentes y los criterios adicionales no son necesarios para el diagnstico, pero proveen evidencia de soporte.

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Dado que los tratamientos para SHR no son totalmente efectivos, la prevencin y erradicacin de factores precipitantes son vitales. Muchos tratamientos se han propues to,

desafortunadamente resultan en efectos benficos transitorios de la funcin renal y no estn asociados con una mejora en la sobrevida (25). El transplante heptico es el tratamiento de eleccin para el SHR, las anormalidades hemodinmicas y neurohormonales asociadas a SHR desaparecen el primer mes luego de la operacin, y los pacientes recobran su habilidad para excretar sodio y agua libre. Los pacientes con SHR que son transplantados presentan ms complicaciones, mayor estancia hospitalaria y mayor mortalidad. La sobrevida a largo plazo es de 60% a los 3 aos, que es algo reducida comparado con pacientes que son transplantados sin SHR (varia de 70-80%) (4). Desafortunadamente la pobre sobrevida de pacientes con SHR, la escasa disponibilidad de rganos y las limitaciones administrativo- legales (el transplante heptico no esta en el plan obligatorio de salud en Colombia) hace la aplicabilidad del transplante heptico muy improbable en estos pacientes (8). En este sentido, la bsqueda de mtodos teraputicos para mejorar la funcin renal y/o heptica o como terapia puente hasta que aparezca el transplante heptico puede ser beneficioso. Durante las ltimas dcadas, mltiples drogas vasoactivas (dopamina, fenoldopan, prostaglandinas, misoprostol, fentolamina, daxoziben, metaraminol) se han utilizado en SHR sin mejora en la funcin renal (4,26). Estudios con antagonistas de endotelina-1 y Nacetilcisteina reportan beneficio con su utilizacin (26,27). Existen estudios que apoyan el uso de expansin de v olumen con albmina y vasoconstrictores en pacientes con SHR tipo 1. La mayora de estas investigaciones utilizan anlogos de la vasopresina (terlipresina y ornipresina, esta ltima con mayores efectos isqumicos como arritmias, isquemia miocrdica y necrosis cutnea). Las catecolaminas tambin han sido efectivas en el tratamientote SHR, se ha

utilizado midodrine (agonista a-adrenergico oral) combinado con octretido y albumina con mejora de funcin renal en todos los casos y noradrenalina (0.5-3 mg/h) con mejora en la funcin renal en el 83% de los pacientes. La mejora de la funcin renal se manifest por una disminucin de la creatinina srica y aumento de TFG y volmenes urinarios, como tambin reduccin de los niveles de renina plasmtica, aldosterona y norepinefrina (3,4,8,26). Los resultados de estos estudios (reportes de casos) indican que de un total de 165 pacientes, en 104 (63%) hubo reversin del SHR y 73 (44%) sobrevivieron por un periodo mayor a un mes. El

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tratamiento con vasoconstrictores pued e incrementar la posibilidad de sobrevida lo suficiente para permitir transplante heptico y adems, la mejora de funcin renal antes del transplante podra reducir la morbimortalidad luego del procedimiento (1). Los shunt portocava quirrgicos y peritoneovenosos no son recomendados para el tratamiento de SHR porque inducen alta morbimortalidad. En estudios no controlados, los TIPS se han asociado con mejora en funcin renal y sobrevida del 81% de los pacientes al mes y 44% a los 6 meses, pero se requieren ms estudios para evaluar su utilidad y comparndolos con tratamientos farmacolgicos (3,4,26). La hemodilisis intermitente se ha asociado con mortalidad del 86.5 -92% en pacientes con SHR y alta incidencia de efectos adversos (hipotensin, coagulopata y sangrado gastrointestinal). Algunos consideran su utilizacin solo como puente a transplante heptico y en correccin de alteracin electroltica, cido-bsica o sobrecarga de volumen (acidosis metablica, hiperkalemia, uremia y edema pulmonar). Existe controversia acerca de cuando iniciar terapia de reemplazo renal y la mejor modalidad a utilizar. La terapia de reemplazo renal continua es recomendada en pacientes con falla renal y heptica dado que confiere mayor estabilidad hemodinmica y cerebrovascular. La naturaleza continua del procedimiento junto con la falta de cambios bruscos en la presin arterial media y la presin intracraneana, permite una mejor remocin de toxinas uremicas as como de mediadores inflamatorios (23). Se estn evaluando nuevas estrategias como hemofiltracin de alto volumen, sistema recirculante absorbente molecular (MARS), hgados bioartificiales, transplante de hepatocitos, pero se necesitaran futuras pruebas clnicas en SHR (8). Las infecciones bacterianas y el sangrado gastrointestinal son factores precipitantes de SHR, se desconoce el efecto de la prevencin de estos factores (utilizacin de norfloxacina y bloqueadores) en la ocurrencia de SHR (26). En un estudio de pacientes con PBE, la utilizacin de cefotaxime ms albmina versus solo cefotaxime, se asocio con menor mortalidad y desarrollo de SHR (10% grupo experimental comparado con 33% del grupo control p=0.002 para SHR) (28). Otro estudio aleatorizado comparado con placebo sobre los efectos de la pentoxifilina en pacientes con hepatitis alcohlica severa, evidenci menor desarrollo de SHR y de mortalidad asociada a SHR en pacientes que tomaban este medicamento durante 4

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semanas (8.2% versus 34.6% p = 0.0015 RR 0.32 IC 95% 0.13-0.79 y 50% versus 91.7% p = 0.009 RR 0.29 IC 95% 0.13-0.65, respectivamente) (29).

Fisiopatologa de la peritonitis bacteriana espontnea (Figura 4). Los organismos que causan PBE al parecer provienen del lumen intestinal. La ruta exacta por la cual llegan a cavidad peritoneal no esta clara, existe poca evidencia que sugiera su paso directo del intestino a liquido asctico, a travs de la pared intestinal. La causa ms probable de infeccin es la bacteremia. Los organismos del intestino atraviesan la pared intestinal y a travs de los linfticos o circulacin portal ingresan a la circulacin sistmica (30-32). El predominio de aerobios intestinales en PBE (rara vez las bacterias anaerobias producen PBE) se da por mayor traslocacin de estos organismos y por altas concentraciones de oxigeno en el liquido asctico. La traslocacin ocurre por alteraciones locales del sistema inmune (disminucin en la produccin de IgA), sobrecrecimiento bacteriano (estudios indican su asociacin con PBE y su inhibicin con antibiticos con menor incidencia de PBE) probablemente por disminucin en el transito intestinal y factores de virulencia bacterianos, y alteracin en la barrera intestinal (3032). Los pacientes con cirrosis son especialmente susceptibles a realizar bacteremia.

Anormalidades en la respuesta inmunolgica sistmica incluyen deficiencia adquirida en complemento y otras protenas relacionadas con la opsonizacin y alteracin en la funcin de los neutrfilos y del sistema monocito-macrfago (31,32). Sin embargo el principal factor predisponen te es el shunt intraheptico, perdiendo la depuracin a nivel heptico de bacterias intestinales. La incidencia de bacteremia adquirida durante hospitalizacin tambin se puede incrementar por los procedimientos invasivos, sin embargo no existe evidencia sobre esto. La hemorragia gastrointestinal predispone a PBE, el mecanismo por el cual esto ocurre no est comprendido. La opsonizacin se correlaciona directamente con la concentracin de protenas en el lquido asctico. Las clulas fagocticas no son efectivas en fagocitar bacterias en ausencia de opsoninas especficas y no especificas como complemento, fibronectina e inmunoglobulinas. Una baja concentracin de protenas como indicador de baja actividad de opsonizacin y de

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niveles de c3, es factor predisponente para PBE (30,32). Tambin se ha descrito alteracin en la funcin de los polimorfonucleares en el lquido asctico. En el 95% de los casos, la infeccin es monobacteriana. Anlisis multivariados han encontrado factores en pacientes con cirrosis que predisponen al desarrollo de PBE (30,31)

Diagnstico y manejo de la peritonitis bacteriana espontnea El diagnstico de PBE se realiza cuando hay un cultivo bacteriano positivo o negativo de liquido asctico y conteo de polimorfonucleares (PMN) mayor de 250 clulas/mm3 (este hallazgo aislado tiene sensibilidad 85% y especificad 93%) sin un foco evidente intraabdominal de infeccin que sea tratable quirurgicamente (11,32). A todos los pacientes hospitalizados con ascitis se les debe realizar una paracen tesis diagnstica en busca de infeccin y descartar peritonitis secundaria que puede resultar de perforacin gastrointestinal o abscesos loculados. Los signos y sntomas no ayudan a separar pacientes que requieren tratamiento quirrgico o solo antibioticoterapia como en PBE. Las caractersticas del liquido ascitico en perforacin son PMN mayores de 250 clulas/mm , mltiples organismos en gram o cultivo y al menos uno de los siguientes criterios: (1) protenas totales mayores de 1.0 gr/dl, (2) lactato deshi drogenasa mayor al limite superior en suero y (3) glucosa menor de 50 mg/dl, estos parmetros tienen una sensibilidad 100% y especificidad 45%. Un antgeno carcinoembrionario en lquido ascitico mayor 5 ng/ml o fosfatasa alcalina mayor a 240 U/L tienen sensibilidad 92% y especificidad de 88% en detectar perforacin. Estos parmetros no son tiles para detectar peritonitis secundaria no asociada a perforacin gastrointestinal, en este caso el deterioro en evolucin clnica del paciente y una segunda paracentesis 48 horas luego de iniciar antibioticoterapia que evidencie aumento de PMN nos sugieren el diagnostico. Los pacientes con peritonitis secundaria deben recibir adems cubrimiento para grmenes anaerobios y ser llevados a laparotoma (11).
3

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Figura 4. Posible mecanismo de desarrollo de peritonitis bacteriana espontnea. PMN: Polimorfonucleares

Disminucin en funcin del sistema endotelial, PMN, opsonizacin

Hemorragia de vas digestivas

retculo-

BACTEREMIA

Traslocacin bacteriana

Procedimientos invasivos

BACTERIASCITIS

Disminuida

Actividad de opsonizacin y PMN en lquido asctico

Adecuada

PERITONITIS BACTERIANA ESPONTNEA

RESOLUCIN

Los pacientes con un conteo de PMN mayor a 250 clulas/mm

con un cuadro clnico

compatible con infeccin del liquido peritoneal (fiebre sin otro foco evidente, dolor abdominal o encefalopata de causa no explicada) deben recibir terapia antibitica emprica. Los pacientes que cumplen estos criterios pero tiene cultivos negativos tiene el diagnstico de neutroascitis cultivo negativo, estos pacientes tienen signos, sntomas y mortalidad igual que la de pacientes con PBE. Se logra mayor sensibilidad en el cultivo cuando se realiza en frascos de

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hemocultivos e inmediatamente despus de tomar la muestra. En algunos pacientes la infeccin es detectada antes del desarrollo de la respuesta de neutrfilos, bacteriascitis monomicrobiana no neutrofilica, la mayora de estos pacientes resuelven la colonizacin sin antibiticos y sin respuesta neutrofilica. De estos pacientes, aquellos evolucionan a PBE tienen signos y sntomas de infeccin en el momento de la realizacin de paracentesis que document la bacteriascitis. Es as, que pacientes con cirrosis y ascitis que tienen signos y sntomas claros de infeccin deben recibir tratamiento emprico hasta el resultado del cultivo sin importar el recuento de PMN en el lquido ascitico (11). En una revisin para evaluar la efectividad y seguridad de los diversos antibiticos utilizados en PBE, no encontraron evidencia suficiente para la escogencia de terapia antibitica de primera lnea en el manejo de PBE (33,34). Se recomienda que la terapia antibitica debe cubrir gram negativos entricos y cocos gram positivos (los grmenes mas frecuentemente implicados son E. coli, Klebsiella pneumoniae y S. pneumoniae) y como primera lnea de tratamiento las cefalosporinas de tercera generacin (particularmente cefotaxime 2 gr intravenosos cada 8 horas o segn funcion renal). Aztreonam y amoxacilina ms cido clavulamico tambin se han utilizado. Las quinolonas orales se recomiendan en pacientes con condicin clnica estable (sin vmito, shock, encefalopata heptica grado II o mayor o creatinina mayor de 3 mg/dl) y que no estn tomando quinolonas para profilaxis (11,32). Un tercio de pacientes con PBE desarrollan dao renal y este es el predictor ms sensible de mortalidad intrahospitalaria, ocurre en pacientes con marcada elevacin de citocinas en plasma y liquido ascitico, se asocia con activacin importante del SRAA y sistema nervioso simptico y con disminucin en la funcin cardiaca y acentuacin de la vasodilatacin arterial (10). Un estudio aleatorizado controlado de pacientes con PBE asignados a recibir cefotaxime versus cefotaxime ms albmina (1.5 gr/kg de peso durante 6 horas en el momento del diagnstico y 1gr/kg de peso al dia 3), evidenci diferencia significativa en mortalidad entre los 2 grupos, 10% versus 29% respectivamente. Esta es la mortalidad hospitalaria ms baja reportada en estudios de PBE. Otras variables asociadas con mortalidad en este estudio fueron nivel srico de nitrogeno ureico y bilirrubinas y tiempo de protrombina, y se observo mayor beneficio en pacientes con creatinina mayor de 1 mg/dl y bibirrubinas totales mayores de 4 mg/dl (28).

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La identificacin de factores de riesgo para el desarrollo de PBE (concentracin de protenas en liquido ascitico menor de 1.0 gr/dl, hemorragia gastrointestinal por varices y episodio previo de PBE) ha conducido a la utilizacin de antibiticos profilcticos. Una revisin para evaluar los efectos de la profilaxis antibitica en la prevencin de infecciones bacterianas en pacientes con sangrado gastrointestinal encontr efecto benfico en disminucin de la mortalidad (RR 0.73 IC 95% 0.55-0.95) y la incidencia de infeccin bacteriana como PBE, infeccin de vas urinarias, neumona y bacteremia (RR 0.40 IC 95% 0.32 -0.51) (35). La mayora de estudios utilizan quinolonas (norfloxacina oral u ofloxacina intravenosa) con una duracin de 5 a 10 dias. Pacientes con episodio previo de PBE tienen un riesgo de 40 -70% de presentar nuevo episodio dentro de un ao. El uso diario de norfloxacina o trimetoprim sulfametoxazol (que es superior a su utilizacin solo durante hospitalizaciones) reduce la recurrencia de PBE. Su utilizacin en pacientes con concentracin de protenas bajas en lquido ascitico tambin disminuye los episodios de PBE (11,36). Otros parmetros como bilirrubinas sricas mayores de 2.5 mg/dl y trombocitopenia (menor de 98000/mm ) se consideran factores de riesgo independientes para desarrollar PBE, pero no se han realizado estudios de profilaxis en estos pacientes (6).
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CONCLUSIONES El desarrollo de ascitis es de pobre pronstico en pacientes con cirrosis y todos estos pacientes deberan ser evaluados para realizacin de transplante heptico. Las terapias actuales para manejar la ascitis no se asocian con beneficio en la sobrevida y el desarrollo de complicaciones como ascitis refractaria, PBE y SHR se asocian a una mortalidad mayor. Futuros avances en el manejo de la cirrosis y sus complicaciones incluirn el desarrollo de medicamentos ms efectivos, refinamiento en manejo de TIPS y mayor disponibilidad para transplante heptico, en bsqueda de un mejor pronstico para estos pacientes. Referencias. 1. Gins P, Crdenas A, Arroyo V, Rods J. Management of Cirrhosis and Ascites. N Engl J Med 2004;350:1646-54. 2. http://www.unos.org/ . Accesado Octubre 10, 2004

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